Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета

Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению C-фенилглицитола, обладающему ингибирующей активностью по отношению к натрийзависимому сопереносчику 1 глюкозы (SGLT1) и натрийзависимому сопереносчику 2 глюкозы (SGLT2).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Когда человек болен сахарным диабетом, уровень глюкозы в крови натощак составляет 126 мг/дл или более. Даже если содержание глюкозы в крови натощак попадает в пределы нормы, есть люди, которые после приема пищи демонстрируют уровень глюкозы в крови, такой как 140-200 мг/дл. У такого человека диагностируют нарушенную толерантность к глюкозе (в дальнейшем обозначаемую как “IGT”). Полагали, что риск сердечно-сосудистого расстройства можно снизить, замедляя возникновения сахарного диабета из IGT-состояния. В подтверждение этого было получено некоторое количество дополнительных данных. Например, в результате изучения Da Qing IGT и сахарного диабета, проведенного в Китае в 1997 г, сообщали, что прогрессирующее развитие IGT до сахарного диабета II типа существенно подавляют диетой и физической нагрузкой (см., Pan XR, et al., Diabets Care, vol 20, p. 534, 1997). Медикаментозное лечение является эффективным в случае, когда вводят ингибитор α-глюкозидазы, акарбозу, которая ингибирует гидролиз олигосахарида, с замедлением абсорбции глюкозы из тонкой кишки и подавляет развитие IGT до сахарного диабета II типа и, кроме того, значительно подавляет возникновение артериальной гипертензии. Это сообщение приведено в документе J.-L. Chiasson, et al., Lancent, vol. 359, p. 2072, 2002.

Из сказанного выше следует, что существенным для подавления возникновения сахарного диабета является контроль IGT путем диетотерапии, физической нагрузки и путем медикаментозного лечения.

Тем не менее, когда больной страдает сахарным диабетом, постоянный контроль уровня глюкозы в крови становится необходимым. Сахарный диабет лечат, в основном, диетическим питанием и физической нагрузкой; однако, когда с помощью такой терапии не достигают адекватного эффекта, необходимо применять медикаментозное лечение.

Натрийзависимый сопереносчик 1 глюкозы (SGLT1) с высокой частотой экспрессируется на эпителии тонкой кишки млекопитающего. Известно, что SGLT1 функционирует зависимо от натрия и играет роль в активном транспорте глюкозы или галактозы в тонкой кишке. Поэтому, если можно угнетать потребление глюкозы из пищи, то IGT можно предотвращать или лечить. Основываясь на этой концепции, сообщали о производном пиразола, ингибирующем активность SGLT1 (см., WO2002/098893, 2004/014932, 2004/018491, 2004/019958, 2005/121161 и 2004/050122).

Более того, натрийзависимый сопереносчик 2 глюкозы (SGLT2) с высокой частотой экспрессируется в почке. Глюкоза, будучи отфильтрована почечным клубочком, повторно абсорбируется с помощью SGLT2 (см., E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol. 280, p. F10, 2001). Когда ингибитор SGLT2 вводят больной диабетом крысе, экскреция глюкозы в мочу облегчается, стимулируя гипогликемическое действие. Исходя из этого, специфический ингибитор SGLT2 рассматривали как молекулу-мишень, служащую терапевтическим средством для лечения сахарного диабета (см., G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., vol. 688, p. 557, 1982). В этих обстоятельствах исследования были направлены на ингибитор SGLT2, и были предложены различные типы производных O-арилгликозида (см., публикацию EP патентной заявки № 0850948A1 и публикацию международной заявки WO2001/068660).

Соответственно, если возможно одновременное ингибирование активности SGLT1 и SGLT2, то может быть предложен новый тип терапевтического средства для лечения сахарного диабета, который обладает не только высоким угнетающим воздействием на уровень глюкозы после приема пищи, относимый за счет ингибирования SGLT1, но также и нарастающим гипогликемическим действием, относимым за счет ингибирования SGLT2.

До настоящего времени сообщали о производном C-фенилгликозида, обладающим селективной ингибирующей активностью по отношению к SGLT2 (см., публикацию международной заявки WO 2001/027128), однако не сообщали о производном C-фенилгликозида, сильно ингибирующим как SGLT1, так и SGLT2.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение соединения C-фенилглицитола, которое предположительно рассматривают как новый тип фармацевтического агента для лечения сахарного диабета, способный к ингибированию активности и SGLT1, и SGLT2, обладающий не только подавляющим воздействием на абсорбцию глюкозы из пищеварительного тракта, но также и влиянием на экскрецию глюкозы с мочой.

Для достижения указанной выше цели авторы настоящего изобретения провели ряд интенсивных исследований. В результате, они обнаружили, что соединение C-фенилглицитола, которое образуется введением определенной боковой цепи в концевой участок агликона, обладает отличным ингибирующим действием на активность SGLT1 и активность SGLT2. На основе этой находки было выполнено настоящее изобретение.

Соединение C-фенилглицитола по настоящему изобретению (в дальнейшем обозначаемое как “соединение по изобретению”) будет рассмотрено ниже.

На основании настоящего изобретения оказалось возможным предложить новое соединение C-фенилглицитола, способное ингибировать как активность SGLT1, так и активность SGLT 2.

Первый вариант осуществления настоящего изобретения (вариант осуществления изобретения 1) относится к соединению C-фенилглицитола нижеследующей формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату:

где R¹ и R² одинаковы или различны, и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или атом галогена,

R³ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой или атомом галогена,

Y является C_1-6 алкиленовой группой, -O-(CH₂)n- (n является целым числом, принимающим значения от 1 до 4) или C_2-6 алкениленовой группой, при условии, что когда Z является -NHC(=NH)NH₂ или -NHCON(R^B)R^C, n не равно 1,

Z является -CONHR^A, -NHC(=NH)NH₂ или -NHCON(R^B)R^C,

или

где R^A является

C_1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы,

R^B является

(1) атомом водорода,

(2) C_1-6 алкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы A,

(3) C_3-12 циклоалкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы,

(4) (3-12) - членной гетероциклоалкильной группой или (5-13)-членной гетероарильной группой, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых содержит от одного до трех, циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S, SO₂, CO и NR¹⁰ (R¹⁰ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, фенил-C_1-6 алкильной группой или C_2-6 алкоксикарбонильной группой), и может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы, или

(5) C_6-13 арильной группой, которая может быть частично насыщенной и может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C_1-6 алкильной группы, фенил-C_1-6 алкильной группой и C_1-6 алкилсульфонильной группой, каждая из которых может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами),

где группа A состоит из

атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), карбоксильной группой, C_2-6 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, аминогруппой, C_1-6алкиламиногруппой, диC_1-6алкиламиногруппой, C_2-6ациламиногруппой, C_1-6алкилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами);

феноксигруппы,

фенильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы B (Группа B состоит из гидроксильной группы, атома галогена, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкилтиогруппой, тиенильной группой, фенилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 гидроксиалкильной(ыми) группой(ами), и пиперидиногруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 гидроксиалкильной(ыми) группой(ами)),

C_3-12 циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы,

(3-12)-членной гетероциклоалкильной группы или (5-13)-членной гетероарильной группы, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S, SO₂, CO и NR¹⁰ (R¹⁰ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, фенил-C_1-6 алкильной группой или C_2-6 алкоксикарбонильной группой), и может быть замещена (1-3) заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы, и

-CONR^B1R^B2, где R^B1 и R^B2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-6)-членную гетероциклоалкильную группу, которая может содержать в качестве другого циклообразующего атома, атом кислорода, атом азота или атом серы и может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C_2-6 алкоксикарбонильной группой и фенил C_1-6 алкильной группой,

R^C является

атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, диC_1-6 алкиламиногруппы, C_2-6 алкоксикарбонильной группы и C_1-6 алкоксигруппы, или C_3-12 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), и

R^B и R^C вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (3-12)-членную гетероциклоалкильную группу или (5-13)-членную гетероарильную группу, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых может содержать 1 или 2 циклообразующих атома, выбираемых из O, N, NR¹¹, S, SO₂ и CO, и которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, C_2-6 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, C_2-6 ацил(C_1-6 алкил)аминогруппы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группы, пирролидинильной группы, морфолиногруппы, пирролидин-1-ил-карбонильной группы, C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, пирролидин-1-ильной группы, фенильной группы C_2-6 алкоксикарбонильной группы, и фенильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы и атома галогена,

где R¹¹ является атомом водорода, C_2-6 ацильной группой, фенильной группой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), пиридильной группой, фурилкарбонильной группой, оксоланилкарбонильной группой, C_2-6 алкоксикарбонильной группой или C_1-6 алкильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, фенильной группы, диC_1-6 алкиламиногруппы, морфолиногруппы и пирролидин-1-илкарбонильной группы, и

R^D является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями из группы, состоящей из гидроксильной группы, C_3-12 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), пиридильной группой, C_2-6 алкоксикарбонильной группой, имидазолильной группой и 1-бензилимидазолильной группой, и R^DA является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагают нижеследующие другие варианты осуществления изобретения 2-19:

2. Соединение C-фенилглицитола, которое является соединением C-фенилглюцита, представленным формулой (II), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой солью, или его гидратом,

где R¹, R², R³, Y и Z определены в формуле (I).

3. Cоединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат по формуле (II), где R¹ является атомом водорода, гидроксильной группой, C_1-4 алкильной группой или C_1-4 алкоксигруппой, и R² является C_1-4 алкильной группой или атомом галогена.

4. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, где R³ является атомом водорода.

5. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат по варианту осуществления изобретения 3 или 4; где Y является C_1-6 алкиленовой группой или -O-(CH₂)n- (n представляет собой целое число от 2 до 4), и Z является -NHCON(R^B)R^C , где R^B и R^C определены для формулы (I).

6. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат по варианту осуществления изобретения 3 или 4, где

Y является C_1-6 алкиленовой группой или -O-(CH₂)n- (n представляет собой целое число от 2 до 4), и Z является -NHCON(R^B)R^C,

где R^B является

(1) C_1-6 алкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы A,

(2) C_3-12 циклоалкильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы,

(3) (3-12)-членной гетероциклоалкильной группой или (5-13)-членной гетероарильной группой, которая может быть частично насыщенной; каждая из которых содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S и NR¹⁰ (R¹⁰ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, фенил-C_1-6 алкильной группой или C_2-6 алкоксикарбонильной группой) и может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы, или

(4) C_6-13 арильной группой, которая может быть частично насыщенной и может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из гидроксильной группы, и C_1-6 алкильной группы, фенил-C_1-6 алкильной группы C_1-6 алкилсульфонильной группы, каждая из которых может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами),

в которых

группа A состоит из:

атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C_2-6 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, диC_1-6 алкиламиногруппой, C_1-6алкилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами),

феноксигруппы, тиенильной группы, бензотиенильной группы, фурильной группы,

фенильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкилтиогруппой, фенилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), или C_1-6 гидроксиалкильной(ыми) группой(ами) и пиперидиногруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 гидроксиалкильной(ыми) группой(ами),

C_3-12 циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы,

(3-12)-членной гетероциклоалкильной группы, которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S и NR¹⁰ (R¹⁰ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, фенил-C_1-6алкильной группой или C_2-6 алкоксикарбонильной группой); и которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы; и

4-C_1-6 алкилпиперидин-1-илкарбонильной группы,

R^C является атомом водорода, и

R^B и R^C вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую группу, которая может быть замещена пирролидинильной группой или C_1-6 алкильной группой, которая замещена диC_1-6алкиламиногруппой или пирролидин-1-ильной группой или группой тиоморфолина или группой декагидроизохинолина.

7. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат по любому из вариантов осуществления изобретения 2-4,

где Y является C_1-6 алкиленовой группой,

Z является -CONHR^A,

где R^A является C_1-6 алкильной группой, замещенный 1 - 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и карбамоильной группы.

8. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат по любому из вариантов осуществления изобретения 2-4, где

Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z является -NHC(=NH)NH₂.

9. Соединение C-фенилглицитола или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат по любому из вариантов осуществления изобретения 2-4, где

Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z является

R^D является C_1-6 алкильной группой, которая замещена C_3-12 циклоалкильной группой или фенильной группой; и R^DA является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой.

10. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 1, которое является соединением C-фенилгалацитола, представленным формулой (III), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой солью, или его гидратом,

где Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z является -CONHR^A,

где R^A является C_1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы карбамоильной группы.

11. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 1, которое является соединением C-фенилглюцита, представленным формулой (IV), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой солью или его гидратом

где Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z является -CONHR^A1, -NHC(=NH)NH₂ или -NHCOR^B1,

где R^A1 является C_1-6 алкильной группой, замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы, и

R^B1 является

C_1-6 алкиламиногруппой, которая может быть замещена 1-3 гидроксильными группами, или 4-C_1-6 алкилпиперазин-1-илкарбонильной группой, или 4-C_1-6 алкилпиперазин-1-ильной группой.

12. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых

Y является C_1-6 алкиленовой группой,

Z является -CONHR^A1 или -NHC(=NH)NH₂, или

где R^A1 является C_1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы.

13. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых

Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z является -CONHR^A1

где R^A1 является C_1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы.

14. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых

Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z является -NHC(=NH)NH₂.

15. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых

Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z является -NHCOR^B1 (где R^B1 является C_1-6 алкиламиногруппой, замещенной 1-3 гидроксильными группами или 4-C_1-6 алкилпиперазин-1-илкарбонильной группой, или 4-C_1-6 алкилпиперазин-1-ильной группой).

16. Соединение C-фенилглицитола по варианту осуществления изобретения 11 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, в которых

Y является C_1-6 алкиленовой группой, и

Z представлен формулой

17. Фармацевтический препарат, который в качестве активного ингредиента содержит соединение C-фенилглицитола по любому из вариантов осуществления изобретения 1-16 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

18. Фармацевтический препарат по варианту осуществления изобретения 17, который является ингибитором активности натрийзависимого сопереносчика глюкозы 1 (SGLT1) и ингибитором активности натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2 (SGLT2).

19. Фармацевтический препарат по варианту осуществления изобретения 17, который является профилактическим или терапевтическим средством для лечения или предотвращения сахарного диабета.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины, используемые в настоящем изобретении, будут определены нижеследующим образом.

Термин “C_1-6 алкильная группа” обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры ее могут включать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, трет-пентильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу.

Термин “C_1-6 алкоксигруппа” обозначает линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Из них, C_1-4 алкоксигруппа является предпочтительной. Примеры C_1-4 алкоксигруппы могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

Термин “атом галогена” обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Термин “C_1-6 алкиленовая группа” обозначает двухвалентную группу, получаемую удалением атома водорода от атома углерода C_1-6 алкильной группы. Примеры линейной алкиленовой группы могут включать метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

Термин “C_2-6 алкениленовая группа” обозначает двухвалентную группу, образованную удалением атома водорода от атома углерода C_2-6 алкенильной группы. Примеры линейного алкенилена могут включать виниленовую (этениленовую группу), пропениленовую группу, бутениленовую группу, пентениленовую группу и гексениленовую группу.

Термин “C_1-6 алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы” обозначает линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, в которой от 1 до 3 атомов водорода C_1-6 алкильной группы замещены, по крайней мере, одним членом группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы. Примеры ее могут включать гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ильную группу, 1,3-дигидрокси-2-гидроксиметилпропан-2-ильную группу, карбамоилметильную группу и 2-карбамоилэтильную группу.

Термин “C_3-12 циклоалкильная группа” обозначает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 12 атомов углерода, и включает моноциклические-, бициклические- и спироуглеводороды. Примеры моноциклического углеводорода могут включать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу. Примеры бициклического углеводорода могут включать адамантильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу и бицикло[2.2.2]гептильную группу. Примеры спироуглеводородов могут включать спиро[3.4]октильную группу и спиро[4.5]деканильную группу.

Термин “(3-12)-членная гетероциклоалкильная группа, которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемым из группы, состоящей из O, N, NR¹⁰, S, SO₂ и CO” обозначает определенную выше C_3-12 циклоалкильную группу, в которой от 1 до 3 метиленовых групп или метиновых групп замещены атомом(ами), выбираемым(и) из группы, состоящей из O, N, NR¹⁰, S, SO₂ и CO. Примеры ее могут включать оксанильную группу, 2-оксооксанильную группу, 1,3-диоксанильную группу, пирролидинильную группу, пиперидиногруппу, 2-пиперидильную группу, 4-пиперидильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, хинуклидинильную группу, декагидроизохинолинильную группу, декагидрохинолинильную группу,

Термин “(5-13)-членная гетероарильная группа, которая может быть частично насыщенной; и которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, NR¹⁰, S, SO₂ и CO”, обозначает (5-13)-членный ненасыщенный моноциклический, дициклический или трициклический гетероцикл; и может включать фурильную группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, бензотиенильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу, 2,3-дигидро-1H-бензо[de]изохинолинильную группу, 2,3-дигидро-1H-индолильную группу, 2,3-дигидро-1H-изоиндолильную группу и 2,3,4,9-тетрагидро-1H-b-карболинильную группу.

Термин “C_6-13 арильная группу, которая может быть частично насыщенной” обозначает ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический углеводородный цикл, имеющий от 6 до 13 атомов углерода. Примеры ее могут включать фенильную группу, нафтильную группу, флуоренильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, инданильную группу.

Термин “(5-6)-членная гетероциклоалкильная группа, которую образуют R^B1 и R^B2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и которая может содержать атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве еще одного циклообразующего атома” может включать пиперидиногруппу, пиперазинoгруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу.

Термин “фенил C_1-6 алкильная группа” обозначает линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая замещена фенильной группой. Примеры ее могут включать бензильную группу фенилэтильную группу.

Термин “C_2-6 алкоксикарбонильная группа” определяет структуру, состоящую из линейной или разветвленной C_1-5 алкоксигруппы и карбонильной группы, предпочтительной является C_2-5 алкоксикарбонильная группа. Примеры ее могут включать метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

Термин “C_1-6 алкилтиогруппа” определяет структуру, состоящую из линейной или разветвленной C_1-6 алкильной группы и одной тиогруппы (-S-). Предпочтительной является C_1-4 алкилтиогруппа. Примеры C_1-6 алкилтиогруппы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу и пропилтиогруппу.

Термин “C_1-6 алкиламиногруппа” определяет структуру, состоящую из линейной или разветвленной C_1-6 алкильной группы и аминогруппы. Примеры ее могут включать метиламиногруппу и этиламиногруппу.

Термин “диC_1-6алкиламиногруппа” определяет структуру, состоящую из двух линейных или разветвленных C_1-6 алкильных групп и аминогруппы. Примеры ее могут включать диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу.

Термин “C_2-6ацильная группа” обозначает линейную или разветвленную алифатическую ацильную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают ацетильную группу, пропионильную группу, пивалоильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу и валерильную группу.

Термин “C_2-6 ациламиногруппа” определяет структуру, состоящую из C_2-6 ацильной группы и аминогруппы; и предпочтительной является ацетиламиногруппа.

Термин “C_2-6ацил(C_1-6алкил)аминогруппа” определяет структуру, состоящую из C_2-6 ацильной группы, C_1-6 алкильной группы и аминогруппы.

Термин “диC_1-6 алкиламинокарбонильная группа” определяет структуру, состоящую из диC_1-6 алкиламиногруппы и карбонильной группы.

Термин “C_1-6 гидроксиалкильная группа” обозначает C_1-6 алкильную группу, которая замещена, по крайней мере, одной гидроксильной группой. Примеры включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипентильную группу и 2-гидрокси-2-метилбутильную группу.

Термин “(3-12)-членная гетероциклоалкильная группа или (5-13)-членная гетероарильная группа, которую могут образовывать R^B и R^C вместе с атом азота, к которому они присоединены; и каждая из которых может содержать 1 или 2 циклообразующих атома, выбираемых из O, N, NR¹¹, S, SO₂ и CO” обозначает (3-12)-членную гетероциклоалкильную группу или (5-13)-членную гетероарильную группу, определенную выше.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” обозначает соль щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, алкиламмония, или соль минеральной кислоты или органической кислоты. Примеры ее могут включать натриевую соль, калиевую соль, соль кальция, аммонийную соль, алюминиевую соль, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептонат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлорид, гидробромат, фосфат, сульфат, гидроиодат, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль полиакрилата и соль карбоксивинилового полимера.

Термин “гидрат” обозначает фармацевтически приемлемый гидрат соединения по изобретению или его соль. Соединение по изобретению или его соль, подвергаясь воздействию воздуха или перекристаллизации, поглощает влагу, в результате, оно необязательно содержит гигроскопическую воду или обращается в гидрат. Такой гидрат может быть включен в «гидрат» по настоящему изобретению.

Некоторые соединения по изобретению и их промежуточные соединения, которые имеют хиральный центр, могут присутствовать в форме диастереомера или энантиомера. Более того, некоторые соединения по изобретению и промежуточные соединения могут присутствовать в виде кето-енольного таутомера. Более того, некоторые соединения по изобретению и их промежуточные соединения могут присутствовать в виде геометрического изомера (E, Z форма). Поэтому, все изомеры и их смеси, указанные выше, включены в соединение по изобретению и его промежуточное соединение.

В частности, в соединении, представляемом формулой (I), стерическая конфигурация гидроксильной группы в 4-положении глюкозной части представляет собой или R-форму, или S-форму, что обозначают волнистой линией.

Предпочтительные примеры соединения по изобретению будут приведены ниже.

В формуле (I), предпочтительными положениями, замещаемыми R¹ и R², являются положения, показанные в формуле (II).

R¹ предпочтительно является атомом водорода, гидроксильной группой, C_1-4 алкильной группой и C_1-4 алкоксигруппой, более предпочтительны гидроксильная группа и C_1-4 алкоксигруппа, и еще предпочтительнее гидроксильная группа и метоксигруппа.

R², предпочтительно, является гидроксильной группой, C_1-6 алкильной группой, атомом галогена, более предпочтительно C_1-4 алкильной группой и атомом галогена; еще предпочтительнее метильной группой и атомом хлора.

В формуле (I) или (II), R³ предпочтительно является атомом водорода, C_1-4 алкильной группой и атомом галогена, более предпочтительно атомом водорода, метильной группой и атом фтора и, наиболее предпочтительно, атомом водорода. Когда R³ не является атомом водорода, предпочтительно замещение в орто-положении бензильной части формулы (I) или (II).

В формуле (I) или (II), Y, предпочтительно, может быть C_1-4 алкиленовой группой, -O-(CH₂)₂- или C_2-4 алкениленовой группой, более предпочтительно C_1-3 алкиленовой группой, или -O-(CH₂)₂-, и еще предпочтительнее C_1-3 алкиленовой группой. Когда Z является -NHCON(R^B)R^C, Y, наиболее предпочтительно, является -(CH₂)₂-.

В формуле (I) или (II), где Z является -NHCON(R^B)R^C, R^B и R^C предпочтительно представляют собой нижеследующие (i)-(v) варианты осуществления изобретения.

(i) R^C является атомом водорода, и R^B является C_1-6 алкильной группой, которая может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы A.

Группа A здесь представляет собой

атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C_2-6 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, диC_1-6 алкиламиногруппой, C_2-6 ациламиногруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), феноксигруппой, фурильной группой, тиенильной группой, бензотиенильной группой, 2,3-дигидробензофуранильной группой, фенильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы B (группа B состоит из гидроксильной группы, атома галогена, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами), C_1-6 алкилтиогруппой, фенилтиогруппой которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 гидроксиалкильной(ыми) группой(ами), пиперидиногруппой, которая может быть замещена гидроксильной(ыми) группой(ами) или C_1-6 гидроксиалкильной(ыми) группой(ами)),

C_3-12 циклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы,

(3-12)-членную гетероциклоалкильную группу, которая содержит от одного до трех циклообразующих атомов, выбираемых из группы, состоящей из O, N, S и NR¹⁰ (R¹⁰ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, фенил-C_1-6 алкильной группой или C_2-6 алкоксикарбонильной группой), и может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы; и

4-C_1-6 алкилпиперидин-1-илкарбонильную группу.

Более предпочтительные примеры группы A включают гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, C_3-6 циклоалкильную группу (циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу), которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидроксильной группы и C_1-6 гидроксиалкильной группы, метоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, диметиламиногруппы, ацетиламиногруппы, метилтиогруппы, фенильной группы, 4-гидроксифенильной группы, 4-метилтиофенильной группы, 3-метоксифенильной группы, 3,4-диметоксифенильной группы, феноксигруппы, 2-(гидроксиметилфенилтио)фенильной группы, тиенильной группы, фурильной группы, бензотиенильной группы, 2,3-дигидробензофуранильной группы, 4-метилпиперазин-1-илкарбонильной группы, 1-пирролидинильной группы, 1,3-диоксан-2-ильной группы, 2-оксанильной группы и пиперидиногруппы.

(ii) R^C является атомом водорода и R^B является C_3-12 циклоалкиль