Новые аминопиридиновые или аминопиразиновые производные с селективной ингибирующей активностью в отношении авроры а

Новые аминопиридиновые или аминопиразиновые производные с селективной ингибирующей активностью в отношении авроры а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым аминопиридиновым производным, которые применимы в фармацевтической области, и более конкретно, к аминопиридиновым производным, которые ингибируют рост опухолевых клеток на основе селективной ингибирующей активности в отношении киназы Аврора А и обладают противоопухолевым эффектом, а также к селективному ингибитору киназы Аврора А и противоопухолевому средству, содержащему такие производные.

Уровень техники

Киназа Аврора представляет собой серин/треонинкиназу, участвующую в делении клеток. В настоящее время известны три подтипа киназы Аврора: А, В и С, которые высокогомологичны друг другу. Аврора А участвует в созревании и распределении центросомы или в формировании тела веретена. С другой стороны, считается, что Аврора В участвует в агрегации и конъюгации хромосомы, сверочной (контрольной) точке веретена и делении цитоплазмы [Nat. Rev. Mol. Cell Biol., No.4, pp.842-854]. Также считается, что Аврора С действует аналогичным образом в результате взаимодействия с Авророй В [J. Biol. Chem., Epub ahead (2004)]. На основании того факта, что ранее в большинстве раковых клеток была подтверждена высокая экспрессия киназы Аврора А; что высокая экспрессия киназы Аврора А в нормальных клетках приводит к трансформации линий нормальных клеток грызунов и т.п., считается, что Аврора A, являющаяся одним из онкогенов, должна быть подходящей мишенью для противоопухолевого средства [EMBO J., № 17, стр. 3052-3065 (1998)].

Согласно другому сообщению раковые клетки, где Аврора A экспрессируется в высокой степени, обладают резистентностью к паклитакселу [Cancer Cell, Vol. 3, pp. 51-62 (2003)]. В то же время в отношении ингибитора киназы Аврора считается, что разработка лекарственных средств, селективных к определенному ее подтипу, является трудной задачей, если учесть высокую гомологию среди подтипов, структурный анализ белка и т.п.; и хотя известны сообщения о лекарственных средствах, таких как ZM447439, которые одновременно ингибируют как Аврору A, так и Аврору B [J. Cell Biol., № 161, стр. 267-280 (2003); J. Cell Biol., № 161, стр. 281-294, (2003); Nat. Med., № 10, стр. 262-267, (2004)], сообщений по поводу лекарственных средств, селективных в отношении Авроры A, неизвестно. Таким образом, в указанных сообщениях противоопухолевый эффект описан лишь для того случая, когда вводится только одно лекарственное средство, которое одновременно ингибирует как Аврору A, так и Аврору B. Кроме того, сообщалось также, что в лекарственном средстве, которое одновременно ингибирует как Аврору A, так и Аврору B, ингибирующее действие в отношении киназы Аврора ослабляет активность паклитаксела [J. Cell Biol., № 161, стр. 281-294, (2003)].

В настоящее время были поданы патентные заявки, относящиеся к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы Аврора (WO 02/057259, патент США № 6664247 и т.д.), и патентные заявки, относящиеся к аминопиридиновым производным, были поданы также (патент США № 6586424 и т.д). При данных обстоятельствах авторы настоящего изобретения подали патентную заявку, относящуюся к аминопиридиновому производному, обладающему превосходной селективной ингибирующей активностью в отношении Авроры A (WO 2006/046734).

Описание изобретения

Проблемы, которые должно решить настоящее изобретение, состоят в создании новых аминопиридиновых производных, которые обладают превосходной селективной ингибирующей активностью в отношении Авроры A и ингибирующей активностью в отношении роста клеток на основании вышеизложенного, а также в достижении синергического действия путем комбинированного применения с другим противоопухолевым средством(ми). Кроме того, проблемы, которые должно решить настоящее изобретение, также состоят в создании, в случае перорального введения, новых аминопиридиновых производных, которые обладают превосходной селективной ингибирующей активностью в отношении Авроры A.

Для решения указанных выше проблем авторы настоящего изобретения синтезировали ряд новых аминопиридиновых производных и обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), на основании вышеизложенного обладает превосходной селективной ингибирующей активностью в отношении Авроры A и ингибирующей активностью в отношении роста клеток, а также достигает синергического действия путем комбинированного применения с другими противоопухолевыми средствами, тем самым осуществляя изобретение. Что касается тех типов рака, которые нельзя полностью вылечить с помощью известных противоопухолевых средств, таких как паклитаксел, поскольку из-за побочных эффектов или резистентности к лекарственному средству невозможно применять достаточное количество таких средств, ожидается, что пероральное введение соединения по изобретению или комбинированное введение соединения по изобретению с другим противоопухолевым средством даст превосходный противоопухолевый эффект (включая усиление активности, обусловленное другим противоопухолевым средством) и эффект по ослаблению побочных эффектов.

Таким образом, изобретение относится к соединению общей формулы I:

где:

R₁ представляет собой атом водорода, F, CN, COOR_a1, CONR_a2R_a2', NR_a3COR_a3', CONR_a4OR_a4', NR_a5CONR_a5'R_a5", NR_a6COOR_a6', SO₂NR_a7R_a7', NR_a8SO₂R_a8', COR_a9, SO₂R_a10, NO₂, OR_a11 или NR_a12R_a12',

где:

каждый из R_a1, R_a3, R_a4, R_a5, R_a6 и R_a8 независимо представляет собой атом водорода или низший алкил;

каждый из R_a2, R_a2', R_a5', R_a5", R_a7, R_a7', R_a12 и R_a12' независимо представляет собой атом водорода или низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из <группы-заместителя L₁>, где <группа-заместитель L₁> представляет собой атом галогена, гидрокси, нитро, циано, амино, карбамоил, аминосульфонил, имино, низшую алкиламиногруппу, ди(низший)алкиламиногруппу, низший алкилсульфонил, низшую алкилсульфониламиногруппу, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низший алканоил, низший алканоилокси, низший алкилтио и карбоксил; однако при условии, что каждые из R_a2 и R_a2'; R_a5' и R_a5"; R_a7 и R_a7'; R_a12 и R_a12' независимо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-членную или 6-членную ароматическую или алифатическую гетероциклическая группу, которая может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из <группы-заместителя L₂>, где <группа-заместитель L₂> представляет собой атом галогена, гидрокси, амино и гидроксиметил;

каждый из R_a3', R_a4', R_a6', R_a8', R_a9, R_a10 и R_a11 независимо представляет собой атом водорода или низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из <группы-заместителя L₁>; или

R₁ представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из <группы-заместителя M>, где <группа-заместитель M> представляет собой атом галогена, гидрокси, нитро, циано, амино, карбамоил, аминосульфонил, имино, низшую алкиламиногруппу, ди(низший)алкиламиногруппу, низший алкилсульфонил, низшую алкилсульфониламиногруппу, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низший алканоил, низший алканоилокси, низший алкилтио и карбоксил; или

R₁ представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из следующих групп, где Y₁ и Y₂ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода или низший алкил, который может быть замещен:

R₂ представляет собой O, S, SO, SO₂, NH, NR_b или CR_c1R_c2, где R_b представляет собой низший алкил, который может быть замещен, и R_c1 и R_c2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или низший алкил;

R₃ представляет собой фенил, который может быть замещен;

X₂ представляет собой CH, CX_2a или N, где:

X_2a представляет собой низший алкил; или

X_2a представляет собой заместитель, выбранный из <группы-заместителя A₁>, или низший алкил, который замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из <группы-заместителя A₁>, где <группа-заместитель A₁> представляет собой атом галогена; циано; гидрокси; низшую алкиламиногруппу; ди(низший)алкиламиногруппу; низший алкокси, который может быть замещен одной или несколькими гидроксигруппами; низший алкилтио; и низший алкилсульфонил; или

X_2a представляет собой COOR_x1, CONR_x2R_x3, NHCOR_x1, NHCONR_x2R_x3, NHSO₂NR_x2R_x3, NR_x4R_x5 или CH₂NR_x4R_x5, где:

R_x1 представляет собой атом водорода или низший алкил, который может быть замещен;

каждый из R_x2 и R_x3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой атом водорода, низший алкил, который может быть замещен, или циклоалкил, который может быть замещен; или, альтернативно, R_x2 и R_x3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, которая содержит, по меньшей мере, один атом, выбранный из N, O и S, и которая может быть замещена; и

R_x4 и R_x5, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, низший алкил, который может быть замещен, или циклоалкил, который может быть замещен; или

X_2a представляет собой 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, которая содержит, по меньшей мере, один атом, выбранный из N, O и S, и которая может быть замещена, в которой два атома водорода, которые присоединены к одному и тому же атому углерода алифатической гетероциклической группы, могут быть замещены оксогруппой, а соседние два атома углерода, составляющие алифатическое гетероциклическое кольцо, могут образовывать двойную связь; или низший алкил, который замещен алифатической гетероциклической группой; или

X_2a представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит, по меньшей мере, один атом, выбранный из N, O и S, и которая может быть замещена; или низший алкил, который замещен ароматической гетероциклической группой;

W представляет собой следующий остаток:

где:

W₁ представляет собой CH, N, NH, O или S;

W₂ представляет собой CH, CW_2a, N, NW_2b, O или S, где каждый W_2a и W_2b независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, низший алкил, содержащий от одного до двух атомов углерода, циклоалкил, содержащий от трех до пяти атомов углерода, или низший алкил, содержащий от одного до двух атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;

W₃ представляет собой C или N; и,

по меньшей мере, один из W₁, W₂ и W₃ представляет собой атом углерода; однако два из W₁, W₂ и W₃ одновременно не могут представлять собой O и S,

или к его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Изобретение также относится к комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного введения при лечении рака, содержащему два отдельных препарата, которые представляют собой:

* препарат, содержащий вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение, представленное описанной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир; и

* препарат, содержащий вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем одно противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых координационных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозинкиназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологического ответа и других противоопухолевых средств, а также их фармацевтически приемлемой соли(ей) или сложного эфира(ов), где

противоопухолевое алкилирующее средство представляет собой N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид или кармустин;

противоопухолевый антиметаболит представляет собой метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, окфосфат цитарабина, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин или динатрия пеметрексед;

противоопухолевый антибиотик представляет собой актиномицин D, доксорубицин, даунорубицин, неокарциностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин C, акларубицин, пирарубицин, эпирубицин, зиностатин стималамер, идарубицин, сиролимус или валрубицин;

противоопухолевое средство растительного происхождения представляет собой винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел или винорелбин;

противоопухолевое координационное соединение платины представляет собой цисплатин, карбоплатин, недаплатин или оксалиплатин;

противоопухолевое производное камптотецина представляет собой иринотекан, топотекан или камптотецин;

противоопухолевый ингибитор тирозинкиназы представляет собой гефитиниб, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб или эрлотиниб;

моноклональное антитело представляет собой цетуксимаб, ритуксимаб, бевацизумаб, алемтузумаб или трастузумаб;

интерферон представляет собой интерферон α, интерферон α-2a, интерферон α-2b, интерферон β, интерферон γ-1a или интерферон γ-n1;

модификатор биологического ответа представляет собой крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс; и

другое противоопухолевое средство представляет собой митоксантрон, L-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, алефацепт, дарбепоэтин-альфа, анастрозол, экземестан, бикалутамид, леупролелин, флутамид, фулвестрант, октанатрия пегаптаниб, денилейкин дифтитокс, алдеслейкин, тиротропин альфа, триоксид мышьяка, бортезомиб, капецитабин или гозерелин.

Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение, представленное описанной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых координационных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозинкиназы, моноклональных антител, модификаторов биологического ответа и других противоопухолевых средств (здесь определение каждого противоопухолевого средства является таким же, как в приведенном выше определении) или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Кроме того, изобретение дополнительно относится к способу лечения рака, включающему одновременное, отдельное или последовательное введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного описанной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых координационных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозинкиназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологического ответа и других противоопухолевых средств (здесь определение каждого противоопухолевого средства является таким же, как в приведенном выше определении) или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Кроме того, изобретение относится к применению селективного ингибитора Авроры A, для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения рака; и к применению селективного ингибитора Авроры A, в комбинации с противоопухолевым средством для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения рака; и также относится к способу лечения рака у млекопитающего (в частности, у человека), который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества селективного ингибитора Авроры A; и к способу лечения рака у млекопитающего (в частности, человека), который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества селективного ингибитора Авроры A в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого средства.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента селективный ингибитор Авроры A; и к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента селективный ингибитор Авроры A, вместе с противоопухолевым средством.

Далее будут объяснены символы и термины, применяемые в настоящем описании изобретения.

Термин "низший алкил" в описанной выше формуле (I) обозначает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры такой группы включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил, среди которых предпочтительным является метил.

Термин "циклоалкил" в описанной выше формуле (I) обозначает 3-8-членную алифатическую циклическую группу, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "гетероциклическая группа" в формуле (I) относится к "ароматической гетероциклической группе" или "алифатической гетероциклической группе". В данном описании термин "ароматическая гетероциклическая группа" относится к ароматической гетероциклической группе, содержащей в дополнение к атому(ам) углерода, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или т.п., и примеры такой группы включают 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, гетероциклическую группу с конденсированным циклом, образованную путем конденсации 3-8-членного цикла с моноциклической гетероциклической группой и т.п. В частности, можно упомянуть тиенильную группу, пирролильную группу, тиазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, изоксазолильную группу, изохинолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, индолильную группу, хиноксалинильную группу, хинолильную группу, бензоимидазолильную группу, бензофуранильную группу и т.п. С другой стороны, термин "алифатическая гетероциклическая группа" относится к насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группе, содержащей в добавление к атому(ам) углерода, по меньшей мере, один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей моноциклический цикл или бициклический или трициклический конденсированный цикл. Примеры такой группы включают азетидильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тетрагидрофуранильную группу, имидазолидинильную группу, тиоморфолиногруппу, тетрагидрохинолильную группу, тетрагидроизохинолильную группу и т.п.

Термин "5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа" в описанной выше формуле (I) обозначает 5- или 6-членную алифатическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы в добавление к атомам углерода, и примеры такой группы включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, тетрагидрофуранил, имидазолидинил и тиоморфолино. Кроме того, в алифатической гетероциклической группе два атома водорода, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, могут быть замещены оксогруппой, а также соседние атомы углерода, составляющие цикл алифатической гетероциклической группы, могут быть соединены двойной связью.

Термин "5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа" в описанной выше формуле (I) обозначает 5- или 6-членную ароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы в дополнение к атомам углерода, и примеры такой группы включают тиенил, пирролил, фурил, тиазолил, имидазолил и оксазолил.

Термин "атом галогена" в описанной выше формуле (I) представляет собой, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. Среди них предпочтительным является, например, атом фтора, атом хлора или атом брома.

Термин "низшая алкиламиногруппа" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой аминогруппа является N-замещенной описанным выше "низшим алкилом", и примеры такой группы включают N-метиламино, N-этиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-изобутиламино, N-трет-бутиламино, N-пентиламино и N-гексиламино.

Термин "ди(низший)алкиламиногруппа" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой аминогруппа является N,N-двузамещенной описанным выше "низшим алкилом", и примеры такой группы включают N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-дипропиламино, N,N-диизопропиламино, N,N-дибутиламино, N,N-диизобутиламино, N,N-ди-трет-бутиламино, N,N-дипентиламино, N,N-дигексиламино, N-этил-N-метиламино и N-метил-N-пропиламино.

Термин "низший алкилсульфонил" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой описанный выше "низший алкил" присоединен к сульфонилу, и примеры такой группы включают метилсульфонил, этилсульфонил и бутилсульфонил.

Термин "низшая алкилсульфониламиногруппа" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой описанный выше "низший алкилсульфонил" присоединен к аминогруппе, и примеры такой группы включают метилсульфониламино, этилсульфониламино и бутилсульфониламино.

Термин "низший алкокси" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой "низший алкил" присоединен к атому кислорода, и примеры такой группы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, неопентилокси, гексилокси и изогексилокси.

Термин "низший алкоксикарбонил" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой "низший алкокси" присоединен к карбонилу, и примеры такой группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и изогексилоксикарбонил.

Термин "низшая алкоксикарбониламиногруппа" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой "низший алкоксикарбонил" присоединен к аминогруппе, и примеры такой группы включают метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, втор-бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, пентилоксикарбониламино, неопентилоксикарбониламино, гексилоксикарбониламино и изогексилоксикарбониламино.

Термин "низший алканоил" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой описанный выше "низший алкил" присоединен к карбонилу, и примеры такой группы включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и пентаноил.

Термин "низший алканоилокси" в описанной выше формуле (I) обозначает группу, в которой описанный выше "низший алканоил" присоединен к атому кислорода, и примеры такой группы включают ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, пивалоилокси и пентаноилокси.

Термин "низший алкилтио" в описанной выше формуле (I) обозначает заместитель, где описанный выше "низший алкил" присоединен к атому серы, и примеры такой группы включают метилтио, этилтио и бутилтио.

Термин "селективный ингибитор Авроры A", применяемый в настоящем описании изобретения, представляет собой соединение или лекарственное средство, которое селективно ингибирует Аврору A по сравнению с Авророй B. "Селективный ингибитор Авроры A" предпочтительно представляет собой соединение или лекарственное средство, ингибирующие активности которого в отношении Авроры A, по меньшей мере, в десять раз больше активностей в отношении Авроры B; и более предпочтительно, соединение или лекарственное средство, ингибирующие активности которого в отношении Авроры A, по меньшей мере, в сто раз выше активностей в отношении Авроры B.

Объяснение термина "его фармацевтически приемлемая соль сложного эфира" или термин "фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель", применяемые в описании изобретения, будут даны позже.

Термин "лечение рака", применяемый в описании изобретения, означает ингибирование роста раковых клеток путем введения противоопухолевого средства пациенту с раковым заболеванием. Предпочтительно такое лечение делает возможным ретрогрессию роста ракового новообразования, то есть уменьшение поддающегося измерению размера ракового новообразования. Более предпочтительно, такое лечение полностью устраняет раковое новообразование.

Термин "рак", применяемый в описании изобретения, относится к солидному раку и злокачественному заболеванию кроветворной системы. В настоящем описании примеры солидного рака включают опухоль мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, рак желчного пузыря и желчного протока, рак печени, рак поджелудочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак яичника, хорионэпителиому, рак матки, рак шейки матки, рак почечной лоханки и мочеточника, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак яичка, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак кожи, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, опухоль Юинга и саркому мягких тканей. С другой стороны, примеры злокачественного заболевания кроветворной системы включают острый лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, истинную полицитемию, злокачественную лимфому, множественную миелому и неходжкинскую лимфому.

Термин "препарат", применяемый в описании изобретения, включает препараты для перорального введения и препараты для парентерального введения. Примеры препаратов для перорального введения включают таблетки, капсулы, порошки и гранулы, в то время как примеры парентеральных препаратов включают стерилизованные жидкие препараты, такие как растворы или суспензии, в частности, инъекции или вливания с помощью капельницы. Предпочтительно они представляют собой внутривенные инъекции или внутривенные вливания с помощью капельницы и более предпочтительно внутривенные вливания с помощью капельницы.

Термин "комбинированный препарат", применяемый в описании изобретения, относится к препаратам, содержащим два или более препаратов для одновременного, отдельного или последовательного введения при лечении, и такой препарат может представлять собой препарат или фармацевтическую композицию так называемого наборного типа. Термин "комбинированный препарат" также включает препарат, содержащий один или несколько препаратов, дополнительно объединенных с комбинированным препаратом, содержащим два отдельных препарата, применяемых при лечении рака.

Описанные выше два отдельных препарата можно дополнительно объединять в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, по меньшей мере, с одним препаратом, содержащим, по меньшей мере, одно противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых координационных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозинкиназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологического ответа и других противоопухолевых средств (здесь определение каждого противоопухолевого средства является таким же, как в приведенном выше определении), или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. В таком случае упомянутый выше, по меньшей мере, один препарат, который объединен дополнительно, можно вводить одновременно, отдельно или последовательно по отношению к двум отдельным препаратам. Например, комбинированный препарат, содержащий три препарата, может включать тот, который состоит из препарата, включающего препарат, содержащий соединение, представленное описанной выше формулой (I), препарат, содержащий 5-фторурацил, и препарат, содержащий лейковорин.

Здесь в упомянутом выше комбинированном препарате любой из двух или оба вместе отдельных препарата могут представлять собой препарат для перорального введения; а также один может представлять собой препарат для перорального введения, в то время как другой может представлять собой препарат для парентерального введения (инъекции или вливания с помощью капельницы).

Препарат согласно изобретению обычно может содержать терапевтически эффективное количество соединения по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Считается, что такая методика приготовления лекарственного средства хорошо известна и должна представлять собой технические сведения, общеизвестные для специалистов в данной области. Предпочтительно препараты для перорального введения, внутривенного вливания с помощью капельницы или инъекции можно получать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем различными способами, которые хорошо известны в данной области.

В случае применения комбинированного препарата по изобретению термин "введение", применяемый в настоящем описании изобретения, относится к парентеральному введению и/или пероральному введению и предпочтительно - к пероральному введению. Таким образом, при введении комбинированного препарата оба введения могут быть парентеральными; одно введение может быть парентеральным, в то время как другое может быть пероральным; или оба введения могут быть пероральными. Предпочтительно оба препарата в комбинированном препарате вводятся перорально. Здесь термин "парентеральное введение", например, представляет собой внутривенное введение, подкожное введение или внутримышечное введение, и предпочтительно он представляет собой внутривенное введение. Даже когда объединяются и вводятся три или более препаратов, каждый препарат можно вводить перорально.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, представленное описанной выше формулой (I), можно вводить одновременно с другим противоопухолевым средством(ами). Кроме того, сначала можно вводить соединение, представленное описанной выше формулой (I), а затем последовательно другое противоопухолевое средство; или, альтернативно, сначала можно вводить другое противоопухолевое средство, а затем последовательно соединение, представленное описанной выше формулой (I). Также сначала можно вводить соединение, представленное описанной выше формулой (I), а затем через некоторое время отдельно вводить другое противоопухолевое средство; или, альтернативно, сначала можно вводить другое противоопухолевое средство, а затем через некоторое время отдельно вводить соединение, представленное описанной выше формулой (I). Порядок и временной интервал введения соответствующим образом может быть выбран специалистом в данной области в соответствии, например, с применяемым препаратом, содержащим соединение, представленное описанной выше формулой (I), и препаратом, содержащим противоопухолевое средство, которое применяется в комбинации с ним, типом раковых клеток, подвергаемых лечению, и состоянием пациента. Например, в случае введения соединения, представленного описанной выше формулой (I), и паклитаксела или доцетаксела предпочтительно сначала вводить паклитаксел или доцетаксел, а затем через некоторое время последовательно или отдельно вводить соединение, представленное описанной выше формулой (I).

Термин "одновременно", применяемый в описании изобретения, относится к применению препаратов для лечения в значительной степени в одно и то же время, тогда как термин "отдельно" относится к отдельному применению препаратов для лечения в разное время, так что, например, одно средство применяют в первый день, а другое средство применяют на второй день лечения. Термин "последовательно" относится к применению препаратов в таком порядке, что, например, сначала применяют одно средство, а через заданный период времени применяют другое средство для лечения.

Термин "противоопухолевое алкилирующее средство", применяемый в настоящем описании изобретения, относится к алкилирующему средству, обладающему противоопухолевой активностью, и здесь термин "алкилирующее средство" обычно относится к средству, отдающему алкильную группу в реакции алкилирования, при которой атом водорода органического соединения замещается алкильной группой. Термин "противоопухолевое алкилирующее средство" можно проиллюстрировать примерами в виде N-оксида азотистого иприта, циклофосфамида, ифосфамида, мелфалана, бусульфана, митобронитола, карбоквона, тиотепы, ранимустина, нимустина, темозоломида или кармустина.

Термин "противоопухолевый антиметаболит", применяемый в описании изобретения, относится к антиметаболиту, обладающему противоопухолевой активностью, и здесь термин "антиметаболит" включает, в широком смысле, вещества, которые нарушают нормальный обмен веществ, и вещества, которые ингибируют систему переноса электронов для предотвращения образования богатых энергией промежуточных продуктов, благодаря их структурной или функциональной схожести с метаболитами, которые важны для живых организмов (такими как витамины, коферменты, аминокислоты и сахариды). Термин "противоопухолевые антиметаболиты" можно проиллюстрировать примерами в виде метотрексата, 6-меркаптопуринрибозида, меркаптопурина, 5-фторурацила, тегафура, доксифлуридина, кармофура, цитарабина, окфосфата цитарабина, эноцитабина, S-1, гемцитабина, флударабина или динатрия пеметрекседа, а предпочтительными являются 5-фторурацил, S-1, гемцитабин и т.п.

Термин "противоопухолевый антибиотик", применяемый в описании изобретения, относится к антибиотику, обладающему противоопухолевой активностью, и здесь "антибиотик" включает вещества, которые продуцируются микроорганизмами или получаются путем органического синтеза и ингибируют рост клеток и другие функции микроорганизмов и других живых организмов. Термин "противоопухолевый антибиотик" можно проиллюстрировать примерами в виде актиномицина D, доксорубицина, даунорубицина, неокарциностатина, блеомицина, пепломицина, митомицина C, акларубицина, пирарубицина, эпирубицина, зиностатин стималамера, идарубицина, сиролимуса или валрубицина.

Термин "противоопухолевое средство растительного происхождения", применяемый в описании изобретения, включает соединения, обладающие противоопухолевыми активностями, которые происходят из растений, или соединения, получаемые путем применения в отношении вышеупомянутых соединений химической модификации. Термин "противоопухолевое средство растительного происхождения" можно проиллюстрировать прим