Производные дигидропиразолопиримидинона

Производные дигидропиразолопиримидинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение применимо в области медицины. Точнее говоря, производные дигидропиразолопиримидинона по изобретению применимы в области лечения различных злокачественных опухолей в качестве ингибитора киназы, особенно в качестве ингибитора Weel-киназы.

Уровень техники

Клетки обладают контролирующим механизмом, заключающимся в том, что в случае, когда повреждена их ДНК, клетки временно останавливают клеточный цикл и устраняют повреждение ДНК (Cell Proliferation, Vol. 33, pp. 261-274). Примерно в половине случаев злокачественных опухолей человека ген-супрессор злокачественной опухоли p53 подвергся мутации или утрачен, и клетки вследствие этого потеряли их G1 контролирующую функцию. Несмотря на это, такие клетки злокачественной опухоли все еще сохраняют их оставшуюся G2 контролирующую функцию, которая рассматривается в качестве единственного фактора понижения чувствительности клеток к противоопухолевым агентам, активным в отношении ДНК, и к облучениям.

Weel-киназа представляет собой тирозиновую киназу, которая участвует в G2 контроле клеточного цикла. Weel фосфорилирует Cdc2(Cdk1) тирозин 15, который участвует в продвижении к M стадии от G2 стадии в клеточном цикле, вследствие этого инактивируя Cdc2 и временно останавливая клеточный цикл на G2 стадии (The EMBO Journal, Vol. 12, pp. 75-85). Таким образом, для клеток злокачественной опухоли, утративших p53 функцию как таковую, полагают, что G2 контролирующая функция, осуществляемая Weel, важна при устранении поврежденной ДНК, для того чтобы избежать гибели клетки. До настоящего времени сообщалось, что снижение экспрессии Weel посредством воздействия на РНК или ингибирование Weel соединениями может повысить чувствительность клеток злокачественной опухоли к адриамицину, рентгеновскому облучению и гамма-облучению (Cancer Biology & Therapy, Vol. 3, pp. 305-313; Cancer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217). Исходя из вышесказанного, полагают, что ингибитор Weel может ингибировать G2 контролирующую функцию утративших p53 клеток злокачественной опухоли, вследствие этого увеличивая чувствительность клеток к противоопухолевым агентам, активным в отношении ДНК, и к облучениям.

В качестве низкомолекулярного ингибитора Weel-киназы известны, например, соединения, описанные в заявке США 2005/0250836, WO 2003/091255, Cancer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217, или в Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 15, pp. 1931-1935. Однако соединения, описанные в этих ссылках, достаточно сильно отличаются от соединений по изобретению с точки зрения их структур.

С другой стороны, WO 2004/056786, WO 2005/021532 или WO 2006/091737 раскрывают различные соединения, такие как дигидропиразолопиридины, которые довольно похожи на соединения по изобретению с точки зрения основных конструкций их структуры. Однако эти ссылки также не раскрывают конкретно и не предлагают какое-либо ингибирующее воздействие на Weel-киназу этих соединений, а также и не раскрывают соединений по изобретению.

Сущность изобретения

Целью изобретения является получение нового агента против злокачественной опухоли, обладающего ингибирующим воздействием на киназу, в частности ингибирующим воздействием на Weel-киназу.

В качестве результата кропотливых исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I) обладают превосходным ингибирующим воздействием на киназу, в особенности превосходным ингибирующим воздействием на Weel-киназу, и выполнили настоящее изобретение:

где

A¹ выбирают из следующей формулы (aa1):

R^1c представляет собой атом водорода, низшую алкенильную группу или группу -Q³-A³(R^1d)R^1e;

A³ представляет собой атом азота или представляет собой метин или 1-винил-2-илиденовую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой;

Q³ представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, карбонильной группой, сульфинильной группой или сульфонильной группой, и/или замещены атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой или низшей алкильной группой;

R^1d и R^1e представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу, или вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, карбонильной группой, виниленовой группой или группой -N(R^1f)-, и/или замещены гидроксильной группой или низшей алкильной группой;

R^1f представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, галогенсодержащую низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или низшую алканоильную группу;

R¹ представляет собой низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу;

R² представляет собой фенильную, пиридильную или тиенильную группу, которая может содержать группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h _;

A⁴ представляет собой атом азота или метиновую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидрокси-низшей алкильной группой;

Q⁴ представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу, в которой одна или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода или карбонильной группой, и/или замещены низшей алкильной группой;

R^1g и R^1h представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, содержащую низшую алкоксигруппу низшую алкильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или низшую алкилсульфонильную группу, или вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, карбонильной группой или группой -N(R¹ⁱ)-, и/или замещены атомом галогена или низшей алкильной группой;

R¹ⁱ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или галогенсодержащую низшую алкильную группу;

R⁵ и R⁶ представляют собой независимо атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу.

Соединения (I) по изобретению обладают ингибирующим воздействием на киназу, в особенности ингибирующим воздействием на Well-киназу, и вследствие этого применимы в качестве лекарственных средств при различных злокачественных опухолях, таких как рак головного мозга, шейноцеребральный рак, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак, немелкоклеточный рак, рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак желчного пузыря/желчного протока, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак яичников, хориокарцинома, рак матки, рак шейки матки, рак почечной лоханки/мочеточника, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак яичка, фетальный рак, рак Вильмса, рак кожи, злокачественная меланома, нейробластома, остеосаркома, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, острый лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина.

В частности, соединения (I) по изобретению применимы в качестве лекарственных средств, например, при раке молочной железы, раке легкого, раке поджелудочной железы, раке толстой кишки, раке яичников, остром лейкозе, хроническом лимфолейкозе, хроническом миелоцитарном лейкозе, лимфоме Ходжкина.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, а также к способам их получения и их применения.

Значения терминов, использованных в настоящем описании, описаны ниже, и изобретение описано более подробно ниже.

"Атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

"Низшая алкильная группа" обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу.

"Галогенсодержащая низшая алкильная группа" обозначает вышеупомянутую низшую алкильную группу, в которой какое-либо замещаемое положение замещено одним, или двумя, или несколькими, предпочтительно от 1 до 3, одинаковыми или различными, вышеупомянутыми атомами галогена, включая, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу, хлорметильную группу, 2-хлорэтильную группу, 1,2-дихлорэтильную группу, бромметильную группу, иодметильную группу.

"Гидроксилсодержащая низшая алкильная группа" обозначает вышеупомянутую низшую алкильную группу, в которой какое-либо замещаемое положение замещено одной, или двумя, или несколькими, предпочтительно 1 или 2, гидроксильными группами, включая, например, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу.

"Низшая алкоксильная группа" обозначает прямую или разветвленную алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метоксильную группу, этоксильную группу, пропоксильную группу, изопропоксильную группу, бутоксильную группу, втор-бутоксильную группу, изобутоксильную группу, трет-бутоксильную группу, пентилоксильную группу, изопентилоксильную группу, гексилоксильную группу, изогексилоксильную группу.

"Низшая алканоильная группа" обозначает алканоильную группу, имеющую вышеупомянутую низшую алкильную группу, или такую, которая представляет собой алканоильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, включая, например, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу.

"Низшая алкиленовая группа" обозначает прямую или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 1 дo 6 атомов углерода, включая, например, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу.

"Низшая алкенильная группа" обозначает прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, включая, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, аллильную группу, изопропенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 1-бутенильную группу, 1-метил-2- пропенильную группу, 1-метил-1-пропенильную группу, 1-этил-1-этенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 4-пентенильную группу.

"Низшая алкинильная группа" обозначает прямую или разветвленную алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, включая, например, этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 3-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 1-бутинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу, 1-этил-2-пропинильную группу, 1-метил-2-бутинильную группу, 4-пентинильную группу.

"Содержащая низшую алкоксильную низшая алкильная группа" обозначает вышеупомянутую низшую алкинильную группу, в которой какое-либо из замещаемых положений замещено одной, или двумя, или более, предпочтительно 1 или 2, одинаковыми или различными, вышеупомянутыми низшими алкоксильными группами, включая, например, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-метокси-1-метилэтильную группу, 1,2-диметоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу.

"Низшая алкоксикарбонильная группа" обозначает алкоксикарбонильную группу, имеющую вышеупомянутую низшую алкоксильную группу, или такую, которая представляет собой алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, включая, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентилоксикарбонильную группу.

"Низшая алкилсульфонильная группа" обозначает прямую или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, пентилсульфонильную группу, изопентилсульфонильную группу, гексилсульфонильную группу, изогексилсульфонильную группу.

"Соли" соединений по изобретению обозначают обычные фармацевтически приемлемые соли. Например, в случае, когда соединения имеют карбоксильную группу, гидроксильную группу или кислотную гетероциклическую группу, такую как тетразолильная группа, они могут образовывать основно-аддитивные соли по карбоксильной группе, гидроксильной группе или кислотной гетероциклической группе; или в случае, когда соединения имеют аминогруппу или основную гетероциклическую группу, они могут образовывать кислотно-аддитивные соли по аминогруппе или основной гетероциклической группе.

Основно-аддитивные соли включают, например, соли щелочного металла, такие как соли натрия, соли калия; соли щелочноземельного металла, такие как соли кальция, соли магния; соли аммония; и соли органического амина, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли прокаина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина.

Кислотно-аддитивные соли включают, например, соли неорганической кислоты, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты; соли органической кислоты, такие как малеаты, фумараты, тартраты, цитраты, аскорбаты, трифторацетаты; и сульфонаты, такие как метансульфонаты, изетионаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

"Сложные эфиры" соединений по изобретению обозначают обычные фармацевтически приемлемые сложные эфиры по карбоксильной группе, если таковая имеется, соединений. Они включают, например, сложные эфиры с низшей алкильной группой, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа; сложные эфиры с аралкильной группой, такой как бензильная группа, фенетильная группа; сложные эфиры с низшей алкенильной группой, такой как аллильная группа, 2-бутенильная группа; сложные эфиры с содержащей низшую алкоксильную группу низшей алкильной группой, такой как метоксиметильная группа, 2-метоксиэтильная группа, 2-этоксиэтильная группа; сложные эфиры с содержащей низшую алканоилоксигруппу низшей алкильной группой, такой как ацетоксиметильная группа, пивалоилоксиметильная группа, 1-пивалоилоксиэтильная группа; сложные эфиры с содержащей низшую алкоксикарбонильную группу низшей алкильной группой, такой как метоксикарбонилметильная группа, изопропоксикарбонилметильная группа; сложные эфиры с содержащей карбоксигруппу низшей алкильной группой, такой как карбоксиметильная группа; сложные эфиры с содержащей низшую алкоксикарбонилоксигруппу низшей алкильной группой, такой как 1-(этоксикарбонилокси)этильная группа, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная группа; сложные эфиры с содержащей карбамоилоксигруппу низшей алкильной группой, такой как карбамоилоксиметильная группа; сложные эфиры с фталидильной группой; сложные эфиры с (5-замещенной-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильной группой, такой как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа.

Для того чтобы проиллюстрировать соединения по изобретению более конкретно, предпочтительные примеры с символами, использованными в формуле (I), и другие описаны ниже более подробно.

R¹ представляет собой низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу.

"Низшая алкенильная группа" для R¹ представляет собой, например, предпочтительно, аллильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, особенно предпочтительно, аллильную группу.

"Низшая алкинильная группа" для R¹ представляет собой, например, предпочтительно, 2-пропинильную группу.

В предпочтительных примерах осуществления изобретения R¹ представляют собой, например, низшую алкенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, более конкретно, аллильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу; более предпочтительно, аллильную группу.

В других предпочтительных примерах осуществления изобретения R¹ представляют собой, например, низшую алкинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, более конкретно, 2-пропинильную группу.

В особенности низшая алкенильная группа, такая как аллильная группа и др., является предпочтительной для R¹.

R¹ представляет собой, например, предпочтительно, аллильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 2-пропинильную группу, более предпочтительно, аллильную группу.

R² представляет собой фенильную, пиридильную или тиенильную группу, которая может иметь группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h.

"Фенильная, пиридильная или тиенильная группа, которая может иметь группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h" для R² обозначает вышеупомянутую незамещенную фенильную, пиридильную или тиенильную группу, или вышеупомянутую фенильную, пиридильную или тиенильную группу, замещенную группой -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h. Группа может быть одинаковой или различной, в количестве одной, или двух, или несколько, предпочтительно 1 или 2 группы -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h в каком-либо замещаемом положении в ней.

В группе -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h заместитель может быть такой, что A⁴ представляет собой атом азота или представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой; Q⁴ представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода или карбонильной группой, и/или замещены низшей алкильной группой; R^1g и R^1h представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, содержащую низшую алкоксигруппу низшую алкильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или низшую алкилсульфонильную группу, или вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, карбонильной группой или группой -N(R¹ⁱ)-, и/или замещены атомом галогена или низшей алкильной группой.

"Метиновая группа, необязательно замещенная атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой" для A⁴ обозначает незамещенную метиновую группу или метиновую группу, имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкильной группы и гидроксилсодержащей низшей алкильной группы.

Одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих низшую алкиленовую группу для Q⁴, могут быть независимо заменены атомом кислорода или карбонильной группой, и/или замещены низшей алкильной группой.

Низшая алкиленовая группа, которую R^1g и R^1h вместе образуют, представляет собой, например, предпочтительно, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу. Когда "A⁴", с которой они связаны, представляет собой атом азота, тогда они образуют совместно с атомом азота 1-азиридинильную группу, 1-азетидинильную группу, 1-пирролидинильную группу, пиперидиновую группу; когда "A⁴" представляет собой метиновую группу, они образуют совместно с метиновой группой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу. В основном, более предпочтительными являются 1-пирролидинильная группа, пиперидиновая группа, циклобутильная группа, циклогексильная группа.

Одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих вышеупомянутую низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой или сульфонильной группой, карбонильной группой или группой -N(R¹ⁱ)-, и/или замещены атомом галогена или низшей алкильной группой. Примеры замененных или замещенных групп представляют собой, предпочтительно, выбранные из следующей формулы (bb3'):

R¹ⁱ в группе -N(R¹ⁱ)- представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или галогенсодержащую низшую алкильную группу.

Низшая алкильная группа для R¹ⁱ представляет собой, например, предпочтительно, метильную группу, этильную группу.

Галогенсодержащая низшая алкильная группа для R¹ⁱ представляет собой, например, предпочтительно, фторметильную группу, дифторметильную группу.

Предпочтительные примеры осуществления изобретения для группы -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h представляют собой, например, как следующие ниже:

(i) A⁴ представляет собой атом азота, Q⁴ представляет собой одинарную связь или метиленовую группу, необязательно замещенную низшей алкильной группой, и R^1g и R^1h представляют собой независимо атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или низшую алкилсульфонильную группу;

(ii) A⁴ представляет собой атом азота или представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой, Q⁴ представляет собой карбонильную группу, и R^1g и R^1h представляют собой независимо атом водорода или низшую алкильную группу;

(iii) A⁴ представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой, Q⁴ представляет собой одинарную связь или метиленовую группу, необязательно замененную атомом кислорода, и R^1g и R^1h представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу;

(iv) A⁴ представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой, Q⁴ представляет собой одинарную связь, и R^1g и R^1h вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода или группой -N(R¹ⁱ)-; или

(v) A⁴ представляет собой атом азота, Q⁴ представляет собой одинарную связь, и R^1g и R^1h вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены карбонильной группой или группой -N(R¹ⁱ); более предпочтительный вышеуказанный (iii).

Более конкретно, группа -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h представляет собой, например, предпочтительно, аминогруппу, диметиламинометильную группу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N- метилсульфониламинометильную группу, карбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, метильную группу, 1-фтор-1-метилэтильную группу, гидроксиметильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу, 2-гидрокси-1,1- диметилпропильную группу, метоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу, 1-гидроксициклобутильную группу, 2-оксо-1-пирролидинильную группу или 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, даже более предпочтительна 1-гидрокси-1-метилэтильная группа и др.

Предпочтительные примеры осуществления изобретения для R² представляют собой, например, фенил или пиридил, более предпочтительна пиридильная группа, имеющая группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h.

Конкретнее, таким образом, фенильная, пиридильная или тиенильная группа, которая может иметь группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h для R², представляет собой, например, предпочтительно, фенильную группу, 3-диметиламинометилфенильную группу, 3-диметилкарбамоилфенильную группу, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенильную группу, 3-тиенильную группу, 2-пиридильную группу, 6-амино-2-пиридильную группу, 6-(N-метил-N-метилсульфониламинометил)-2-пиридильную группу, 6-метил-2-пиридильную группу, 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридильную группу, 6-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2-пиридильную группу, 6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-пиридильную группу, 6-(2-гидрокси-1,1-диметилпропил)-2-пиридильную группу, 6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиридильную группу, 6-(1-гидроксициклобутил)-2-пиридильную группу, 6-(2-оксо-1-пирролидинил)-2-пиридильную группу или 6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-пиридильную группу, более предпочтительна 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридильная группа и др.

Предпочтительные примеры осуществления изобретения для R¹ и R² в формуле (I) представляют собой, например, R¹ представляет собой низшую алкенильную или низшую алкинильную, более предпочтительно, низшую алкенильную группу, и R² представляет собой фенильную или пиридильную, более предпочтительно, пиридильную группу, имеющую группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h.

A¹ в формуле (I) выбирают из следующей формулы (aa1):

R^1с в группе -N(R^1c)- представляет собой атом водорода, низшую алкенильную группу или группу -Q³-A³(R^1d)R^1e.

Низшая алкенильная группа для R^1с представляет собой, например, предпочтительно, винильную группу, аллильную группу.

В группе -Q³-A³(R^1d)R^1e для R^1c A³ представляет собой атом азота или представляет собой метин или 1-винил-2-илиденовую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой; Q³ представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, карбонильной группой, сульфинильной группой или сульфонильной группой, и/или замещены атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой или низшей алкильной группой; R^1d и R^1e представляют собой независимо атом водорода атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу, или вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, карбонильной группой, виниленовой группой или группой -N(R^1f)-, и/или замещены гидроксильной группой или низшей алкильной группой.

"Метиновая или 1-винил-2-илиденовая группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой" для A³ обозначает незамещенные метиновую или 1-винил-2-илиденовую группу, или метиновую или 1-винил-2-илиденовую группу, имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкильной группы и гидроксилсодержащей низшей алкильной группы.

Заместитель представляет собой, предпочтительно, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, такую как метильная группа и этильная группа.

Низшая алкиленовая группа для Q³ представляет собой, например, предпочтительно, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу.

Одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих низшую алкиленовую группу для Q³, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, карбонильной группой, сульфинильной группой или сульфонильной группой, и/или замещены атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой или низшей алкильной группой.

Атом галогена для R^1d или R^1e представляет собой, например, предпочтительно, атом фтора, атом хлора.

Низший алкил для R^1d или R^1e представляет собой, например, предпочтительно, метильную группу, этильную группу.

Гидроксилсодержащая низшая алкильная группа для R^1d или R^1e представляет собой, например, предпочтительно, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу.

Низшая алкиленовая группа, которую R^1d и R^1e вместе образуют, представляет собой, например, предпочтительно, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу. Когда "A³", с которой они связаны, представляет собой атом азота, тогда они образуют совместно с атомом азота 1-азиридинильную группу, 1-азетидинильную группу, 1-пирролидинильную группу; когда "A³" представляет собой метиновую группу, они образуют совместно с метиновой группой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу; когда "A³" представляет собой 1-винил-2-илиденовую группу, тогда они образуют совместно с 1-винил-2-илиденовой группой 1-циклобутенильную группу, 1-циклопентенильную группу, 1-циклогексенильную группу. В основном, более предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа.

Одна, или две, или несколько метиленовых групп, образующих вышеупомянутую низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой или сульфонильной группой, карбонильной группой, виниленовой группой или группой -N(R^1f)-, и/или замещены гидроксильной группой или низшей алкильной группой.

R^1f в группе -N(R^1f)- представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, галогенсодержащую низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или низшую алканоильную группу.

Предпочтительные примеры осуществления изобретения для группы -Q³-A³(R^1d)R^1e представляют собой, например, такие как нижеследующие:

(i) A³ представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или низшей алкильной группой, Q³ представляет собой одинарную связь, и R^1d и R^1e представляют собой независимо атом водорода или низшую алкильную группу; или

(ii) A³ представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или низшей алкильной группой, Q³ представляет собой низшую алкиленовую группу, в которой одна или две метиленовых группы, образующих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, карбонильной группой или сульфонильной группой, и/или замещены гидроксильной группой, и R^1d и R^1e представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу или низшую алкильную группу; более предпочтительно вышеуказанное (i).

Более конкретно, группа -Q³-A³(R^1d)R^1e представляет собой_, например, предпочтительно, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, гидроксиметильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу, 3-фтор-2-гидроксипропильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, 2-метоксиацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, метилсульфонильную группу, 2-(метилсульфонил)этильную группу; более предпочтительно, метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, ацетильтную группу; более предпочтительно, метильную группу.

R^1с представляет собой, предпочтительно, атом водорода или группу -Q³-A³(R^1d)R^1e, более предпочтительно, группу -Q³-A³(R^1d)R^1e.

Предпочтительные примеры осуществления изобретения для A¹ представляют собой, например, 1-пиперазинильную группу, 4-метил-1-пиперазинильную группу, 4-этил-1-пиперазинильную группу, 4-изопропил-1-пиперазинильную группу, 4-трет-бутил-1-пиперазинильную группу, 4-циклопропил-1-пиперазинильную группу, 4-циклобутил-1-пиперазинильную группу, 4-циклопропилметил-1-пиперазинильную группу, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинильную группу, 4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинильную группу, 4-(2-метоксиацетил)-1-пиперазинильную группу, 4-ацетил-1-пиперазинильную группу, 4-метилсульфонил-1-пиперазинильную группу, 4-метил-3-оксо-1-пиперазинильную группу, 4-пиперидильную группу, 1-метил-4-пиперидильную группу, 1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидильную группу, 4-гидрокси-1-метил-4-пиперидильную группу, более предпочтительно, 4-метил-1-пиперазинильную группу, 4-этил-1-пиперазинильную группу, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинильную группу, 4-ацетил-1-пиперазинильную группу, 1-метил-4-пиперидильную группу.

R⁵ и R⁶ представляют собой независимо атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу.

Предпочтительные примеры осуществления изобретения для R⁵ и R⁶ представляют собой, например, такие, когда они оба представляют собой атомы водорода, или когда какой-либо из них представляет собой атом водорода и другой представляет собой низшую алкильную группу, такую как метильная группа и этильная группа, или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу, такую как гидроксиметильная группа и 2-гидроксиэтильная группа.

В соединении формулы (I) R⁵, R⁶ и A¹ может быть в каком-либо замещаемом положении соседней фенильной группой.

Группа формулы

представляет собой, предпочтительно, 4-(4-метил-1-пиперазинил)фенильную группу, 3-метил-4-(4-метил-1- пиперазинил)фенильную группу, 3-гидроксиметил-4-(4-метил-1-пиперазинил)фенильную группу, 4-(4-этил-1-пиперазинил)фенильную группу, 4-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)фенильную группу, 4-(4-ацетил-1-пиперазинил)фенильную группу, 4-(1-метил-4-пиперидил)фенильную группу.

Термин "какое-либо замещаемое положение" обозначает положения, имеющие замещаемые водород(ы) при атоме(ах) углерода, азота, кислорода и/или серы, где замещение водорода химически допустимо и результаты замещения представляют собой стабильное соединение.

В соединениях по изобретению замена метиленовой группы (групп), образующих низшую алкиленовую группу, различными радикалами, такими как кислород, сера, сульфинил, сульфонил, карбонил, винилен и замещенный или незамещенный имин, допустима в случае, когда замена химически допустима и результаты замены представляют собой стабильное соединение.

В зависимости от типа заместителя и от его солевой формы соединения по изобретению могут быть в форме стереоизомеров и таутомеров, таких как оптические изомеры, диастереомеры, геометрические изомеры; и соединения по изобретению включают все эти стереоизомеры и таутомеры и их смеси.

Изобретение включает различные кристаллы, аморфные формы, соли, гидраты и сольваты соединений по изо