Замедленное высвобождение противоинфекционных агентов

Замедленное высвобождение противоинфекционных агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка является заявкой в частичное продолжение патентной заявки Соединенных Штатов № 11/023971, поданной 28 декабря 2004 г., которая представляет собой заявку - частичное продолжение патентной заявки Соединенных Штатов № 10/696389, зарегистрированной 29 октября 2003 г., которая заявляет преимущество патентной заявки Соединенных Штатов № 60/421923, поданной 29 октября 2002 г.

Введение

Некоторые технологии замедленного высвобождения, подходящие для введения ингаляцией, используют липосомы и липидные комплексы для обеспечения пролонгированного терапевтического эффекта лекарственного средства в легких и системно посредством замедленного высвобождения и способности нацеливать лекарственное средство и повышать поглощения лекарственного средства в патологических очагах. Настоящее изобретение включает в себя липосомальный противоинфекционный агент и способы лечения легочных инфекций с использованием липосомального или представляющего собой липидные комплексы противоинфекционного агента.

Как сообщается в Goodman and Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, восьмое издание, «Поскольку частота нефротоксичности и ототоксичности связана с концентрацией, до которой накапливается аминогликозид, критически важным является уменьшение поддерживающей дозы указанных лекарственных средств у пациентов с нарушенной функцией почек». Поскольку аминогликозиды могут вызывать дисфункцию вестибулярного аппарата или слуха и нефротоксичность, независимо от нарушенных функций пациента, важным является, главным образом, уменьшение поддерживающих доз. Настоящее изобретение обеспечивает резкое уменьшение токсичности, что позволяет использовать более высокие дозы, чем обычно.

У пациентов, страдающих муковисцидозом (CF), наблюдается секреция густой слизи и/или мокроты в легких, частые, как следствие, инфекции, и биопленки, образующиеся в результате бактериальной колонизации. Все указанные жидкости и материалы создают барьеры для эффективного воздействия противоинфекционных агентов на инфекции. Настоящее изобретение преодолевает указанные барьеры и даже позволяет уменьшать дозирование (по количеству или по частоте), что уменьшает лекарственную нагрузку на пациентов. В случае, главным образом, легочных инфекций, схема дозирования по настоящему изобретению обеспечивает средство уменьшения лекарственной нагрузки.

В случае липосомальной системы доставки лекарственного средства зачастую необходимо как можно больше понизить соотношение липид-лекарственное средство (L/D) для минимизации липидной нагрузки, чтобы избежать сатурационных эффектов в организме. В случае ингаляционной доставки в легкие это может быть особенно актуальным из-за постоянного применения, введение липосом может опережать клиренс, что ограничивает введение и, таким образом, эффективность лекарственного продукта. Более низкое соотношение L/D позволит вводить больше лекарственного средства, прежде чем будет достигнут порог дозирование/клиренс.

Сущность изобретения

Посредством способов инфузии, описанных в настоящем документе, были созданы липосомы, практически не содержащие анионных липидов среднего размера (<1 мкм), которые удерживают противоинфекционные агенты в массовом соотношении липид-противоинфекционный агент обычно приблизительно от 4:1 до 0,5:1. Были измерены удерживаемые липосомами объемы, и на основе указанных чисел можно рассчитать, какое теоретическое удержание будет иметь место, если противоинфекционный агент ведет себя как идеальное растворенное вещество (т.е. не взаимодействует с мембраной липосом, но идеально удерживается вместе с водой). На основе данного сравнения наблюдаются величины удержания, которые в 3-5 раз превышают ожидаемые, что указывает на наличие особого взаимодействия, которое обеспечивает удержание, превышающее ожидаемое, и более низкие, чем ожидаемые, соотношения липид-противоинфекционный агент. Раствор, в котором содержится липосомальная форма, будет иметь приблизительно ту же концентрацию противоинфекционного агента, которая имеет место внутри липосом. Однако, по расчетам, внутренняя концентрация противоинфекционного агента приблизительно в 3 раза выше.

Частично, настоящее изобретение относится к липосомальной противоинфекционной преп. форме, включающей липидную преп. форму и противоинфекционный агент, в которой липидная композиция практически не содержит анионных липидов, и в которой массовое соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно от 4:1 до 1:1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно от 3:1 до 1:1, приблизительно от 2:1 до 1:1 или приблизительно 1:1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к липидной композиции, включающей в себя противоинфекционный агент, в которой соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно 1:1 или менее, приблизительно 0,75:1 или менее, или приблизительно 0,5:1 или менее.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная противоинфекционная композиция включает в себя липосому, имеющую средний диаметр приблизительно от 0,2 мкм до 1,0 мкм. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения средний диаметр составляет приблизительно от 0,2 мкм до 0,5 мкм. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения средний диаметр составляет приблизительно от 0,2 мкм до 0,3 мкм.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент может представлять собой любой противоинфекционный агент, хорошо известный специалистам. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент может представлять собой аминогликозид, включая, без ограничения, амикацин, тобрамицин или гентамицин, или их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя нейтральный липид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция не содержит анионных липидов. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения липид представляет собой фосфолипид, включая, без ограничения, фосфатидилхолин, такой как дипальмитоилфосфатидилхолин или диолеилфосфатидилхолин; или липид может представлять собой стероид, такой как стерол, включая, без ограничения, холестерин; или липид может представлять собой их комбинацию.

Частично, настоящее изобретение относится к способу изготовления липидной противоинфекционной композиции, описанной выше, включающему в себя инфузию в водный или спиртовой раствор, или в смесь противоинфекционного агента липидно-спиртового раствора, или смеси при температуре ниже температуры фазового перехода по меньшей мере одного из липидных компонентов нейтрального липида, в котором инфузия производится сверху. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения спирт представляет собой этанол.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация липидно-спиртового раствора или смеси составляет приблизительно от 10 до 30 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация противоинфекционного водного или спиртового раствора или смеси составляет приблизительно от 20 до 70 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация нейтрального липидно-спиртового раствора или смеси составляет приблизительно от 10 до 30 мг/мл, а концентрация противоинфекционного водного или спиртового раствора, или смеси составляет приблизительно от 20 до 70 мг/мл. Однако специалисту будет понятно, что концентрации могут варьировать или могут быть каким-либо другим образом оптимизированы, в зависимости от используемого липида и/или противоинфекционного агента.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее липидной композиции, в которой противоинфекционный агент выбран из следующих агентов: аминогликозида, тетрациклина, сульфонамида, п-аминобензойной кислоты, диаминопиримидина, хинолона, β-лактама, β-лактама и ингибитора β-лактамазы, хлорапфеникола, макролида, линомицина, клиндамицина, спектиномицина, полимиксина В, колистина, ванкомицина, бацитрацина, изониазида, рифампина, этамбутола, этионамида, аминосалициловой кислоты, циклосерина, капреомицина, сульфона, клофазимина, талидомида, полиенового противогрибкового агента, флуцитозина, имидазола, триазола, гризеофульвина, терконазола, бутоконазола циклопиракса, циклопирокса оламина, галопрогина, толнафтата, нафтифина, тербинафина или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее липидной композиции, в которой противоинфекционный агент представляет собой аминогликозид. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения аминогликозид выбран из следующих агентов: амикацина, гентамицина или тобрамицина. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой амикацин. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой гентамицин. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой тобрамицин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее липидной композиции, в которой липидная композиция представляет собой липосому.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее липидной композиции, в которой липидная композиция включает в себя фосфолипид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя стероид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя стерол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя холестерин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя фосфолипид и стероид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя фосфолипид и стерол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее композиции, в которой липидная композиция включает в себя DPPC, диолеилфосфатидилхолин (DOPC) и холестерин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее композиции, в которой липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин в молярном соотношении приблизительно 20:1, 10:1, 5:1, 2:1 или 1:1.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее композиции, в которой липидная композиция включает в себя DPPC, DOPC и холестерин в молярном соотношении приблизительно 5-20:1-20:0,5-1.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее композиции, в которой липидная композиция представляет собой липосому, а противоинфекционный агент представляет собой амикацин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее композиции, в которой липидная композиция представляет собой липосому, противоинфекционный агент представляет собой амикацин и липидная композиция включает в себя фосфолипид и стерол.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутой ранее композиции, в которой липидная композиция представляет собой липосому, противоинфекционный агент представляет собой амикацин и липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу изготовления липидной композиции, включающей в себя противоинфекционный агент, включающему в себя: смешивание потока липидного раствора или смеси с потоком противоинфекционного раствора или смеси, в котором два потока смешиваются на одной линии. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения два потока входят в Y-коннектор до смешивания на одной линии.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором поток липидного раствора или смеси и поток противоинфекционного раствора или смеси смешивают при общей скорости потока приблизительно от 700 до 900 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения поток липидного раствора или смеси и поток противоинфекционного раствора или смеси смешивают при общей скорости потока приблизительно 800 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения поток липидного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно от 200 до 400 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения поток липидного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно 300 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения поток противоинфекционного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно от 400 до 600 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения поток противоинфекционного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно 500 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения поток липидного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно 300 мл/мин, а поток противоинфекционного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно 500 мл/мин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором температура объединенных потоков составляет приблизительно 30-40°С. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура липидного раствора или смеси составляет приблизительно 30°С, и температура противоинфекционного раствора или смеси составляет приблизительно 30°С. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура липидного раствора или смеси составляет приблизительно 50°С, а температура противоинфекционного раствора или смеси является комнатной.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором способ изготовления липидной композиции, включающей в себя противоинфекционный агент, дополнительно включает в себя стадию разбавления объединенных потоков водой по меньшей мере приблизительно через 20 секунд после смешивания.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором концентрация противоинфекционного раствора или смеси составляет приблизительно от 30 до 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация противоинфекционного раствора или смеси составляет приблизительно от 40 до 50 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором поток липидного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно 300 мл/мин, а поток противоинфекционного раствора или смеси добавляют при скорости потока приблизительно 500 мл/мин; температура объединенных потоков составляет приблизительно 30-40°С; объединенные потоки разбавляют водой по меньшей мере приблизительно через 20 секунд после смешивания; и концентрация противоинфекционного раствора или смеси составляет приблизительно от 40 до 50 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором растворы или смеси являются водными или спиртовыми. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция представляет собой липосому.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором противоинфекционный агент выбран из следующих агентов: аминогликозида, тетрациклина, сульфонамида, п-аминобензойной кислоты, диаминопиримидина, хинолона, β-лактама, β-лактама и ингибитора β-лактамазы, хлорапфеникола, макролида, линомицина, клиндамицина, спектиномицина, полимиксина В, колистина, ванкомицина, бацитрацина, изониазида, рифампина, этамбутола, этионамида, аминосалициловой кислоты, циклосерина, капреомицина, сульфона, клофазимина, талидомида, полиенового противогрибкового агента, флуцитозина, имидазола, триазола, гризеофульвина, терконазола, бутоконазола циклопиракса, циклопирокса оламина, галопрогина, толнафтата, нафтифина, тербинафина или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления противоинфекционный агент представляет собой аминогликозид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой аминогликозид, выбранный из следующих агентов: амикацина, гентамицина или тобрамицина. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой амикацин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой гентамицин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой тобрамицин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится упомянутому ранее способу, в котором липид включает в себя фосфолипид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липид включает в себя стероид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липид включает в себя стерол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липид включает в себя DPPC. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липид включает в себя холестерин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липид включает в себя фосфолипид и стерол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липид включает в себя DPPC и холестерин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция представляет собой липосому, а противоинфекционный агент представляет собой амикацин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция представляет собой липосому, противоинфекционный агент представляет собой амикацин и липид включает в себя фосфолипид и стерол.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция представляет собой липосому, противоинфекционный агент представляет собой амикацин и липид включает в себя DPPC и холестерин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция имеет соотношение липида и противоинфекционного агента приблизительно 1:1 или менее.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция имеет соотношение липида и противоинфекционного агента приблизительно 0,75:1 или менее.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция имеет соотношение липида и противоинфекционного агента приблизительно 0,5:1 или менее.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу, в котором липидная композиция представляет собой липосому, противоинфекционный агент представляет собой амикацин, липид включает в себя DPPC и холестерин, а соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно 1:1 или менее.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения легочных инфекций у пациента, который в этом нуждается, включающему в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества липосомальной противоинфекционной композиции, включающей в себя липидную композицию и противоинфекционный агент, в котором доза противоинфекционного агента составляет приблизительно 100 мг в день или менее. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения доза противоинфекционного агента составляет приблизительно от 30 мг до 50 мг через день. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения доза противоинфекционного агента составляет приблизительно от 30 мг до 50 мг каждый третий день.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором липосома имеет средний диаметр приблизительно от 0,2 мкм до 1,0 мкм. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения липосома имеет средний диаметр приблизительно от 0,2 мкм до 0,5 мкм или приблизительно от 0,2 мкм до 0,3 мкм.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором легочная инфекция является результатом муковисцидоза.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором массовое соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно от 4:1 до 0,5:1, приблизительно от 3:1 до 0,5:1, приблизительно от 2:1 до 0,5:1 или приблизительно от 1:1 до 0,5:1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором противоинфекционный агент выбран из следующих агентов: аминогликозида, тетрациклина, сульфонамида, п-аминобензойной кислоты, диаминопиримидина, хинолона, β-лактама, β-лактама и ингибитора β-лактамазы, хлорапфеникола, пенициллинов, цефалоспоринов, макролида, линомицина, клиндамицина, кортикостероидов, простагландина, спектиномицина, полимиксина В, колистина, ванкомицина, бацитрацина, изониазида, рифампина, этамбутола, этионамида, аминосалициловой кислоты, циклосерина, капреомицина, сульфона, клофазимина, талидомида, полиенового противогрибкового агента, флуцитозина, имидазола, триазола, гризеофульвина, терконазола, бутоконазола циклопиракса, циклопирокса оламина, галопрогина, толнафтата, нафтифина, тербинафина или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой аминогликозид. В другом варианте осуществления настоящего изобретения противоинфекционный агент представляет собой амикацин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором липидная композиция включает в себя нейтральные липиды. В другом варианте осуществления настоящего изобретения все липиды, которые составляют липидную композицию, представляют собой нейтральные липиды. В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосома не содержит анионных липидов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя фосфолипид. В другом варианте осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя стерол. В другом варианте осуществления настоящего изобретения липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором противоинфекционный агент представляет собой амикацин, а липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором противоинфекционный агент представляет собой амикацин, массовое соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно от 4:1 до 1:1 и липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин. В другом варианте осуществления настоящего изобретения массовое соотношение составляет приблизительно от 3:1 до 1:1, приблизительно от 2:1 до 1:1 или приблизительно 1:1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором противоинфекционный агент представляет собой амикацин, массовое соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно от 4:1 до 1:1, липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин, а легочная инфекция является результатом муковисцидоза. В другом варианте осуществления настоящего изобретения массовое соотношение составляет приблизительно от 3:1 до 1:1, приблизительно от 2:1 до 1:1 или приблизительно 1:1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором противоинфекционный агент представляет собой амикацин, массовое соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно от 4:1 до 0,5:1, липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин, а липосома имеет средний диаметр приблизительно от 0,1 мкм до 0,5 мкм. В другом варианте осуществления настоящего изобретения средний диаметр составляет приблизительно от 0,2 мкм до 0,4 мкм или приблизительно от 0,2 мкм до 0,3 мкм.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упомянутому ранее способу лечения, в котором противоинфекционный агент представляет собой амикацин, массовое соотношение липида и противоинфекционного агента составляет приблизительно от 4:1 до 0,5:1, липидная композиция включает в себя DPPC и холестерин, легочная инфекция является результатом муковисцидоза, а липосома имеет средний диаметр приблизительно от 0,1 мкм до 1,0 мкм. В другом варианте осуществления настоящего изобретения средний диаметр составляет приблизительно от 0,2 мкм до 0,5 мкм или приблизительно от 0,2 мкм до 0,3 мкм.

Указанные варианты осуществления настоящего изобретения, другие варианты осуществления и их признаки и характеристики будут понятны из описания, чертежей и формулы изобретения, представленных ниже.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 изображает схему поперечного сечения мокроты/биопленки у пациентов с муковисцидозом.

Фиг. 2 изображает графическую картину нацеливающего и депонирующего эффекта лекарственного средства по настоящему изобретению.

Фиг. 3 и 4 изображают графические картины бактериологии амикацина в различных формах.

Фиг. 5 изображает графическую картину замедленного высвобождения для липосомального/комплексированного амикацина и тобрамицина.

Фиг. 6 изображает данные по свободному или комлексированному ципрофлоксацину.

Фиг. 7 изображает графическую картину местонахождения лекарственного средства в легком при использовании различных схем дозирования.

Фиг. 8 изображает графически двухпоточный процесс поточной инфузии для изготовления липосомальных противоинфекционных композиций.

Фиг. 9 изображает смешиваемость амикацина сульфата с этанолом/водой. Линии представляют максимальную концентрацию амикацина (базисные), способную смешиваться с раствором этанола при комнатной температуре (КТ) и при 40°. При более высоких концентрациях амикацин образует отдельную жидкую фазу (коацерваты), которая позже выпадает в осадок в виде кристаллов. Вертикальные линии показывают концентрацию этанола в инфузионной смеси липид/амикацин (300/500 частей) и после добавления 200 частей воды.

Подробное описание

Настоящее изобретение описывает липидную композицию, включающую в себя противоинфекционный агент, в которой размер и соотношения липида и лекарственного средства меньше, чем было известно ранее. Настоящее изобретение описывает также способ изготовления указанных липидных композиций.

1. Определения

Для удобства, перед описанием настоящего изобретения приводятся некоторые термины, использованные в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Указанные описания следует читать в свете представленного описания и понимать, как это делает специалист в данной области. Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют то значение, которое является общепринятым для специалистов в данной области.

Артикли «а» и «an» используются в настоящем документе для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «an element» означает один элемент или более, чем один элемент.

Термин «биодоступный» известен специалистам и относится к форме предмета изобретения, которая позволяет ей, или части введенного количества, всасываться, инкорпорироваться или каким-либо другим образом быть физиологически доступным для субъекта или пациента, которому ее вводят.

Термины «включает» или «включающий» используются во включающем, открытом смысле, означая, что могут быть включены другие элементы.

Термины «инкапсулированный» и «инкапсулирующий» относятся к адсорбции противоинфекционных агентов на поверхности композиции на липидной основе, ассоциации противоинфекционных агентов в интерстициальной области двойных слоев или между двумя одинарными слоями, к удержанию противоинфекционных агентов в пространстве между двумя двойными слоями или удержанию противоинфекционных агентов в пространстве, окруженном внутренним наибольшим двойным слоем или одинарным слоем.

Термин «включающий», используемый в настоящем документе, означает «включающий, без ограничения». «Включающий» и «включающий, без ограничения» используются взаимозаменяемым образом.

Термины «липидная противоинфекционная композиция» или «Лип-противоинфекционный агент», или «Lip-An», обсуждаемые в настоящем документе, представляют собой любую форму противоинфекционной композиции, в которой по меньшей мере около 1% масс. противоинфекционного агента ассоциировано с липидом, или в виде части комплекса с липидом, или в виде липосомы, в которой антибиотик может быть в водной фазе или в гидрофобной двухслойной фазе, или в межфазной области головных групп липосомального двойного слоя. Предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 5% или по меньшей мере приблизительно 10%, или по меньшей мере приблизительно 20%, или по меньшей мере приблизительно 25% может быть ассоциировано. Ассоциацию можно измерить сепарацией через фильтр, на котором задерживается липид и ассоциированный с липидом противоинфекционный агент, а свободный противоинфекционный агент проходит в фильтрат. «Липосомальная противоинфекционная композиция» представляет собой липидную противоинфекционную композицию, в которой липидная композиция представляет собой форму липосомы.

Термин «млекопитающее» известен специалистам, и примеры млекопитающих включают людей, приматов, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и грызунов (например, мышей и крыс).

«Пациент», «субъект» или «хозяин», которых следует лечить описываемым способом, могут означать как человека, так и животное, не являющееся человеком.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» известен специалистам и относится к относительно нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно-аддитивным солям соединений, включая, например, соли, содержащиеся в композициям по настоящему изобретению.

Термин «инфузия растворителя» представляет собой процесс, который включает в себя растворение одного или более липидов в малом, предпочтительно минимальном, количестве совместимого с процессом растворителя, с образованием липидной суспензии или раствора (предпочтительно, раствора), а затем добавление раствора к водной среде, содержащей биологически активные агенты. Обычно совместимый с процессом растворитель представляет собой растворитель, который можно отмыть в ходе водного процесса, такого как диализ. Композицию после циклической смены охлаждение/нагревание предпочтительно изготавливают путем инфузии растворителя; предпочтительной является инфузия этанола. В качестве растворителей предпочтительными являются спирты. «Инфузия этанола», тип инфузии растворителя, представляет собой процесс, который включает в себя растворение одного или более липидов в малом, предпочтительно минимальном, количестве этанола, с образованием липидного раствора, а затем добавление раствора к водной среде, содержащей биологически активные агенты. «Малое» количество растворителя представляет собой количество, совместимое с формированием липосом или липидных комплексов в процессе инфузии. Термин «инфузия растворителя» может также включать в себя процесс поточной инфузии, когда два потока компонентов композиции сначала смешиваются на одной линии.

Термин «практически не содержит» известен специалистам и относится к незначительным количествам или менее.

Термин «терапевтический агент» известен специалистам и относится к любому химическому компоненту, который представляет собой биологически, физиологически или фармакологически активное вещество, которое действует локально или системно на субъекта. Примеры терапевтических агентов, также называемых «лекарственными средствами», описаны в хорошо известной специалистам литературе, такой как Merck Index, the Physicians Desk Reference и The Pharmacological Basis of Therapeutics, и они включают в себя, без ограничения, лекарства, витамины, минеральные добавки, вещества, используемые для лечения, профилактики, диагностики, излечения или облегчения болезни или заболевания, вещества, которые действуют на структуру или функцию организма, или пролекарства, которые становятся биологически активными или более активными, после того, как они были помещены в физиологическое окружение.

Фраза «терапевтически эффективное количество», используемая в настоящем документе, означает, что количество соединения, материала или композиции, включающей в себя липидную противоинфекционную композицию по настоящему изобретению, является эффективным для получения некоторого желательного терапевтического эффекта путем ингибирования легочных инфекций.

Термин «лечение» известен специалистам и относится к излечению, а также к облегчению по меньшей мере одного симптома любого состояния или заболевания. Термин «лечение» относится также к профилактическому лечению, которое защищает или предотвращает состояние или заболевание.

2. Противоинфекционные агенты

Противоинфекционными агентами являются агенты, которые действуют против инфекций, такие как бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные или протозойные инфекции. Противоинфекционные агенты, охватываемые настоящим изобретением, включают в себя, без ограничения, аминогликозиды (например, стрептомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, канамицин и т.п.), тетрациклины (такие как хлортетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, микоциклин и т.п.), сульфонамиды (например, сульфаниламид, сульфадиазин, сульфаметаоксазол, сульфизоксазол, сульфацетамид и т.п.), парааминобензойную кислоту, диаминопиримидины (такие как триметоприм, часто используемый в сочетании с сульфаметоксазолом, пиразинамидом и т.п.), хинолоны (такие как налидиксовая кислота, циноксацин, ципрофлоксацин и норфлоксацин и т.п.), пенициллины (такие как пенициллин G, пенициллин V, ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, карбенициллин, карбенициллина инданил, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и т.п.), пенициллин, резистентный к пенициллиназе (такой как метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин и т.п.), цефалоспорины первого поколения (такие как цефадроксил, цефалексин, цефрадин, цефалотин, цефапирин, цефазолин и т.п.), цефалоспорины второго поколения (такие как цефаклор, цефамандол, цефоницид, цефокситин, цефотетан, цефуроксим, цефуроксима аксетил, цефметазол, цефпрозил, лоракарбеф, цефоранид и т.п.), цефалоспорины третьего поколения (такие как цефепим, цефоперазон, цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен и т.п.), другие бета-лактамы (такие как имипенем, меропенем, азтреонам, клавулановая кислота, сульбак