2438658 - Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения кохлеарного тиннитуса

Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения кохлеарного тиннитуса

Иллюстрации

Показать все

Предложено применение производного 1-аминоалкилциклогексана нерамексана или его солей для лечения или предупреждения тиннитуса, где лечение проводят в течение от трех до двенадцати месяцев со времени проявления тиннитуса (подострого тиннитуса) (варианты), соответствующий способ лечения и фармацевтическая композиция того же назначения, содержащая нерамексан или его соли в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством, выбранным из антидепрессантов или средств против тревожности, антагонистов допамина, альфа-2-дельта-лигандов и антагонистов NK1. Показана эффективность и безопасность лечения перед стадией централизации заболевания, больные хорошо реагировали на лечение нерамексаном. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к лечению субъекта, страдающего кохлеарным тиннитусом, которое заключается во введении указанному субъекту эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тиннитус, который часто упоминается как "звон в ушах", представляет собой ощущение звуков при отсутствии внешнего источника акустических сигналов. Тиннитус был определен как "ощущение звука, которое происходит исключительно из-за активности внутри нервной системы без какой-либо соответствующей механической, вибрационной активности в улитке уха, то есть, тиннитус представляет собой фантомное слуховое ощущение" (Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162-177). Тиннитус часто сочетается с пониженной переносимостью звуков (т.е. гиперакузией).

Патофизиология субъективного тиннитуса малопонятна, а специфический патогенез тиннитуса неизвестен. Тиннитус могут вызывать многие факторы окружающей среды и факторы, индуцированные веществами. К числу наиболее часто упоминаемых факторов такого рода относятся острая акустическая травма, профессиональный шум и развлекательная музыка. В целом, представляется, что тиннитус является результатом нейронной дисфункции в проводящем пути слуха. Высшие слуховые центры ошибочно воспринимают эту дисфункцию как звук, что может привести к функциональным изменениям в слуховом отделе нервной системы. Не способствующие адаптации функциональные изменения в кортикальных структурах могут привести к нарушению баланса между возбуждающей и тормозящей нейротрансмиссией и, в результате этого, к более тяжелому тиннитусу. Во всех случаях потенциальное нарушение функции в путях проведения слуха и слуховой зоне коры головного мозга связано с активностью предлобной коры и лимбической системы.

В большинстве случаев (95%) ощущение тиннитуса имеет чисто субъективную природу, то есть, невозможно идентифицировать какой-либо источник звуковых сигналов и, следовательно, нельзя услышать звук извне. В таких случаях проводят врачебное обследование для исключения объективного тиннитуса, то есть восприятия больным звука, вызванного реальным источником звуковых волн, например, звука, исходящего от турбулентного потока в кровеносных сосудах и достигающего улитки. Тиннитус можно классифицировать в соответствии с его продолжительностью и степенью проявления (например, тяжестью или причиняемым неудобством) (McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393 и Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p.1-23). Что касается влияния тиннитуса на жизнь, то он может доставлять больному тяжелое неудобство и сопровождаться социальными и физиологическими осложнениями.

Также было предложено далее подразделять тиннитус на две группы (периферический тиннитус и центральный тиннитус) на основе восприятия тиннитуса пораженными субъектами. Предположительно считается, что периферический (или кохлеарный) тиннитус берет начало в периферической нервной системе и улитке, а происхождение центрального тиннитуса связано со слуховой зоной коры головного мозга.

Некоторое представление о происхождении той формы заболевания, которая связана с улиткой, дает физиология улитки. В улитке обнаружены два ряда волосковых клеток. Наружные волосковые клетки (OHC) при наличии звука активно сокращаются, таким образом, усиливая поступающие сигналы с низкой осцилляцией и модулируя реакцию внутренних волосковых клеток (IHC). Воздействие шумов, включая постоянный, повторяющийся контакт с громкими звуками или даже одноразовую "взрывную травму", может повредить волосковые клетки улитки, особенно их хрупкие стереоцилии (реснички). Поскольку OHC нуждаются в кислороде значительно сильнее, чем IHC, они более чувствительны к шуму, ототоксическим лекарствам, травме и т.д. Из-за утраты активного усиления звуков повреждение OHC может привести к сокращению динамического диапазона слуховой системы и нарушениям частотной избирательности. Неуправляемое сокращение поврежденных OHC может приводить к стимуляции IHC и биоэлектрическим нервным потенциалам, которые воспринимаются головным мозгом как звуки. Повреждение IHC может привести к аномальному смещению стереоцилий, что вызывает деполяризацию клеток, способствующую неконтролируемому выбросу нейротрансмиттеров, а это, в свою очередь, вновь может вызвать ощущение звука при отсутствии его реального источника (Baguley, Br Med Bull. 2002; 63: 195-212).

Со временем в патологический процесс могут вовлекаться более высокие уровни звуковоспринимающих путей, и ощущение тиннитуса уже не будет зависеть от кохлеарной патологии. На этой стадии заболевания имеет место массивное центральное усиление, запускаемое патологическим когнитивным фокусированием. Предположительно установлены усилительные механизмы обратной связи между лимбической системой и когнитивными областями ЦНС (Zenner, Ziel. Dtsch Arztebl. 2001; 37: 2361-2365).

Наряду с тем, что большое количество афферентных, главным образом, глутаматергических нервных волокон берут свое начало в IHC (Furness, et al., J Neurosci. 2003 Dec 10; 23(36): 11296-11304), OHC являются мишенью эфферентных нервных волокон, причем главным эфферентным нейротрансмиттером в улитке является ацетилхолин (Dallos et al., J Neurosci. 1997 Mar 15; 17(6): 2212-2226). Полагают, что определенный вклад в тиннитус дает избыток глутамата в кохлеарных нейронах. Поэтому было разработано несколько подходов к лечению тиннитуса, основанных на применении веществ, блокирующих рецепторы NMDA, таких как акампросат или кароверин. Исследования с этими веществами продемонстрировали ограниченный успех, возможно потому, что целью лечения была, главным образом, афферентная часть слуховой системы, тогда как эфферентная нейротрансмиссия затрагивалась лишь в минимальной степени.

Maison et al. (J Neurosci. 2002 Dec 15; 22(24): 10838-10846) также описывают эфферентную защиту от акустической травмы за счет избыточной экспрессии комплекса никотиновых ацетилхолинорецепторов α9/α10.

Однако до сих пор не существует хорошо обоснованных и специфических медицинских способов лечения тиннитуса, которые были бы способны обеспечить воспроизводимое уменьшение тиннитуса и ослабить его жизненные последствия по сравнению с эффектами плацебо (Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211; Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682; and Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 12(2): 149-159). Таким образом, существует потребность в фармацевтических продуктах, которые были бы эффективны в лечении или предупреждении тиннитуса.

Было обнаружено, что такие 1-аминоалкилциклогексаны как нерамексан (также известный как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) полезны в терапии различных заболеваний, особенно некоторых неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. Такие 1-аминоалкилциклогексаны как нерамексан подробно раскрыты в патентах США №№6034134 и 6071966, предметное содержание которых включено в качестве ссылки. Полагают, что терапевтическое действие таких 1-аминоалкилциклогексанов как нерамексан связано с подавлением эффектов избыточного глутамата в рецепторах N-метил-D-аспартата (NMDA) нервных клеток, и по этим соображениям такие соединения также классифицируются как антагонисты NMDA или антагонисты рецепторов NMDA. Было также раскрыто, что нерамексан проявляет активность в качестве антагониста никотиновых рецепторов α9/α10 (Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul. 2; 566(1-3): 11-19).

Патент США №6034134 раскрывает, что 1-аминоалкилциклогексаны могут быть полезны при лечении тиннитуса вследствие их антагонистической активности к рецепторам NMDA.

Авторы настоящего изобретения открыли, что такие 1-аминоалкилциклогексаны как нерамексан эффективны при лечении кохлеарного тиннитуса.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производному 1-аминоалкилциклогексана для лечения или предупреждения кохлеарного тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению производного 1-аминоалкилциклогексана в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения кохлеарного тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта. Производное 1-аминоалкилциклогексана может представлять собой нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат.

В следующем аспекте изобретения такое лечение проводят в промежутке от трех (3) до двенадцати (12) месяцев со времени начального проявления тиннитуса (например, лечение начинают в промежутке от трех (3) до двенадцати (12) месяцев (включая промежуток от трех (3) до восьми (8) месяцев) после того, как у субъекта впервые проявился тиннитус). Производное 1-аминоалкилциклогексана может представлять собой нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат.

В следующем аспекте изобретения (применительно к такому лечению) субъект поражен тиннитусом в сочетании с потерей слуха или тиннитусом в сочетании с незначительной потерей слуха.

В следующем аспекте изобретение относится к производному 1-аминоалкилциклогексана для лечения или предупреждения тиннитуса, сочетающегося с потерей слуха или незначительной потерей слуха, и к применению производного 1-аминоалкилциклогексана в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения тиннитуса, сочетающегося с потерей слуха или незначительной потерей слуха, у нуждающегося в этом субъекта.

В следующем аспекте изобретение относится к производному 1-аминоалкилциклогексана для лечения или предупреждения тиннитуса, причем лечение проводят в промежутке от трех до двенадцати месяцев со времени начального проявления тиннитуса (подострый тиннитус) или лечение проводят в промежутке от трех до восьми месяцев со времени начального проявления тиннитуса, а также к применению производного 1-аминоалкилциклогексана для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения тиннитуса, причем лечение проводят в промежутке от трех до двенадцати месяцев со времени начального проявления тиннитуса или лечение проводят в промежутке от трех до восьми месяцев со времени начального проявления тиннитуса.

Следующий аспект изобретения относится к определенному выше производному или применению, причем субъекту вводят производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат) и по меньшей мере одно добавочное фармацевтическое средство, выбранное из антидепрессантов или средств против тревожности (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NASSA), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-допамина или агонисты серотонина 1A), антагонистов допамина, альфа-2-дельта-лигандов и антагонистов NK1.

Следующий аспект изобретения относится к производному 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексану или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) в комбинации с другими терапевтическими способами лечения тиннитуса и, необязательно, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

Следующий аспект изобретения относится к производному 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексану или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) в комбинации с добавочным фармацевтическим средством, выбранным из антидепрессантов или средств против тревожности (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NASSA), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-допамина или агонисты серотонина 1A), антагонистов допамина, альфа-2-дельта-лигандов и антагонистов NK1 и, необязательно, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

Следующий аспект изобретения относится к производному 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексану или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) в комбинации с добавочным фармацевтическим средством, выбранным из антидепрессантов или средств против тревожности (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NASSA), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-допамина или агонисты серотонина 1A), антагонистов допамина, альфа-2-дельта-лигандов и антагонистов NK1 и, необязательно, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем для лечения или предупреждения тиннитуса.

Далее настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения кохлеарного тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) в фармацевтически приемлемом носителе.

Следующий аспект изобретения относится к такому способу, при котором лечение проводят в промежутке от трех до двенадцати месяцев со времени начального проявления тиннитуса.

Следующий аспект изобретения относится к такому способу, при котором лечение проводят в промежутке от трех до восьми месяцев со времени начального проявления тиннитуса.

Следующий аспект изобретения относится к такому способу, при котором тиннитус сочетается с потерей слуха, включая незначительную потерю слуха.

Следующий аспект изобретения относится к такому способу, при котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат) вводят в диапазоне доз от примерно 5 мг до примерно 150 мг в день или при котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат) вводят в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 100 мг в день, или при котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат) вводят в диапазоне доз от примерно 5 мг до примерно 75 мг в день, или при котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат) вводят в дозе примерно 50 мг в день, или при котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат) вводят в дозе примерно 75 мг в день.

Далее настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения кохлеарного тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), а также добавочного фармацевтического средства, заведомо эффективного в лечении или предупреждении тиннитуса.

Следующий аспект изобретения относится к способу лечения или предупреждения тиннитуса, в частности, кохлеарного тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение производного 1-аминоалкилциклогексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) и добавочного фармацевтического средства, причем добавочное фармацевтическое средство выбирают из антидепрессантов или средств против тревожности (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NASSA), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-допамина или агонисты серотонина 1A), антагонистов допамина, альфа-2-дельта-лигандов и антагонистов NK1.

Далее настоящее изобретение относится к способу лечения тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) в фармацевтически приемлемом носителе, причем лечение проводят в промежутке от трех до двенадцати месяцев со времени начального проявления тиннитуса.

Далее настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения тиннитуса, сочетающегося с потерей слуха (включая незначительную потерю слуха), у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) в фармацевтически приемлемом носителе.

Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения кохлеарного тиннитуса, содержащей терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) в комбинации с добавочным фармацевтическим средством, заведомо эффективным для лечения или предупреждения тиннитуса, а также, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

На чертеже показаны данные поискового исследования по лечению тиннитуса нерамексаном, демонстрирующие изменение балльной оценки по вопроснику Tinnitus-Beeinträchtigungs-Fragebogen (TBF-12) (т.е. германской версии вопросника Tinnitus Handicap Inventory или THI) в конце лечения в дозовой группе 50 мг по сравнению с плацебо.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При использовании здесь термин "тиннитус" включает, но, не ограничиваясь ими, все проявления субъективного и объективного тиннитуса, а также его острые, подострые и хронические формы. Он также включает кохлеарный тиннитус и тиннитус, сочетающийся с потерей слуха или незначительным снижением слуха.

При использовании здесь термин "кохлеарный тиннитус" относится к тиннитусу в частотном диапазоне потери слуха. Термин "кохлеарный тиннитус" включает моторный тиннитус, кохлеарный моторный тиннитус или тиннитус волосковых клеток. Кохлеарный тиннитус могут вызывать токсичные лекарства (например, такие петлевые диуретики как фуросемид, такие аминогликозиды как гентамицин) или воздействие громкого звука (например, акустическая травма, хронический профессиональный шум).

При использовании здесь термин "подострый тиннитус" включает тиннитус продолжительностью от трех (3) до двенадцати (12) месяцев.

При использовании здесь термин "потеря слуха" (или "ухудшение слуха") означает полную или частичную потерю способности замечать звуки или различать между собой разные звуки. Потерю слуха диагностируют клинически по увеличению порога слышимости на тональной аудиограмме. Уровень порога слышимости для левого/правого уха в децибелах (дБ) можно рассчитать как среднюю величину по фактическим цифрам на разных частотах при записи тональной аудиограммы, т.е. как средний уровень порога слышимости на частотах 0,25, 0,5, 1, 2 и 4 кГц. Существуют разные степени потери слуха. Потеря слуха определяется здесь как "незначительная потеря слуха" (или "незначительное ухудшение слуха"), если уровень порога слышимости находится в пределах 20-40 децибел (дБ). Тиннитус, индуцированный шумами, в сочетании с потерей слуха может быть вызван острыми или хроническими воздействиями. Самой частой причиной тиннитуса в сочетании с потерей слуха, индуцированного шумами, является длительное воздействие избыточного шума, однако такой тиннитус в сочетании с потерей слуха могут вызывать и чрезвычайно громкие звуки. Нейросенсорный тиннитус в сочетании с потерей слуха развивается вследствие нечувствительности внутреннего уха или функционального нарушения в слуховом отделе нервной системы. Нейросенсорный тиннитус в сочетании с потерей слуха могут вызывать аномалии в волосковых клетках кортиева органа улитки.

В рамках настоящей заявки термин "субъект" охватывает млекопитающих, включая животных и человека.

Термин производное 1-аминоалкилциклогексана используется здесь для описания соединения, которое представляет собой 1-аминоалкилциклогексан, или соединения, полученного из 1-аминоалкилциклогексана, например, фармацевтически приемлемые соли 1-аминоалкилциклогексанов. Существующие производные 1-аминоалкилциклогексана также могут быть описаны как "производные 1-аминоциклогексана".

Производные 1-аминоалкилциклогексана, предлагаемые настоящим изобретением, могут быть описаны общей формулой (I):

где R* означает -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹,

где n+m = 0, 1 или 2,

где радикалы от R¹ до R⁷ независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, где R⁸ и R⁹ независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, или вместе представляют собой низший алкилен -(CH₂)_x-, в котором x составляет величину от 2 до 5, включительно, а также их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.

Неограничивающие примеры 1-аминоалкилциклогексанов, доступных для применения в соответствии с настоящим изобретением, включают:

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1(транс),3(транс),5-триметилциклогексан,

1-амино-1(цис),3(цис),5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан (нерамексан),

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламин,

1-амино-1,3,3,5(транс)-тетраметилциклогексан (аксиальная аминогруппа),

3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина полугидрат,

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметил-3(цис)-пропилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,

цис-3-этил-1(транс)-3(транс)-5-триметилциклогексамин,

1-амино-1,3(транс)-диметилциклогексан,

1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)-пропилциклогексан,

1-метил-3(цис)-пропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)-этилциклогексан,

цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламин,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1-метилциклогексан,

N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламин,

2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амин,

2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)этиламина полугидрат,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексан,

1-амино-1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)-изопропилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)-изопропилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)-этилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)-метилциклогексан,

1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,5-триметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-цис-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1R,5S)транс-5-этил,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

а также их оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и смеси.

Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) раскрыты в патентах США №№6034134 и 6071966. Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) в соответствии с изобретением могут быть использованы в виде любых фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов и пролекарств, и любые ссылки на производные 1-аминоалкилциклогексана (например, на нерамексан) в этом описании следует воспринимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам и пролекарствам.

При использовании термина антидепрессанты или средства против тревожности (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NASSA), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-допамина или агонисты серотонина 1A) включает: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, бупропион, дезипрамин, ребоксетин, вилоксазин, амиртазапин, милнаципран, нефазодон, венлафаксин, десвенлафаксин, дулоксетин, миртазапин, атомоксетин, буспирон и их фармацевтически приемлемые соли.

При использовании здесь термин антагонист допамина включает транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил]-циклогексил}-3,3-диметилмочевину и ее фармацевтически приемлемые соли.

При использовании здесь термин альфа-2-дельта-лиганд включает габапентин, прегабалин, фенибут, PF-2393296, PF-293765 и их фармацевтически приемлемые соли.

При использовании здесь термин антагонист NK1 включает апрепитант, фосапрепитант, вестипитант, касопитант, AV-608, диопетин и LY-686017, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь ими, кислотно-аддитивные соли, такие как соли, полученные при добавлении соляной, метилсульфоновой, бромистоводородной, иодистоводородной, хлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислоты. Все указанные соли (или другие аналогичные соли) могут быть изготовлены общепринятыми способами. Природа соли некритична при том условии, что она не является токсичной и существенным образом не препятствует проявлению желательной фармакологической активности.

Термин "аналог" или "производное" используется в общепринятом фармацевтическом смысле для ссылки на молекулу, которая по своей структуре сходна с эталонной молекулой (такой как нерамексан), но была модифицирована целенаправленным и контролируемым образом для замены одного или более специфических заместителей эталонной молекулы альтернативным заместителем, тем самым создавая молекулу, которая по своей структуре сходна с эталонной молекулой. Синтез и скрининг аналогов (например, с применением структурного и/или биохимического анализа) для идентификации немного модифицированных вариантов известного соединения, которые могут обладать улучшенными или смещенными свойствами (такими как повышенная мощность и/или избирательность по отношению к специфическому целевому типу рецепторов, большей способностью проникать через гематоэнцефалические барьеры млекопитающих, меньшими побочными эффектами и т.д.) представляют собой подход к разработке лекарств, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Термин "лечить" означает ослабление или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. В смысловых рамках настоящего изобретения термин "лечить" также означает приостановку, задержку начала (то есть период, предшествующий клиническим проявлениям заболевания) и/или снижение риска развития или ухудшения заболевания.

Термин "терапевтически эффективный (ая, ое)" применительно к дозе или количеству относится к количеству соединения или фармацевтической композиции, достаточному для получения такого результата, как желательная активность при введении в организм нуждающегося в этом млекопитающего.

Фраза "фармацевтически приемлемый (ая, ое)" при использовании применительно к композициям, предлагаемым изобретением, относится к молекулярным объектам и другим ингредиентам таких композиций, которые физиологически переносимы и в типичном случае не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). В типичном случае термин "фармацевтически приемлемый (ая, ое)" означает официальное разрешение к применению регулятивным органом федерального правительства или властей штата либо перечисление в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения на млекопитающих и, более конкретно, на человеке.

Термин "носитель" применительно к фармацевтическим композициям, предлагаемым изобретением, относится к разбавителю, наполнителю или переносчику, вместе с которым вводят активное соединение (например, нерамексан). В качестве указанных фармацевтических носителей могут быть использованы такие стерильные жидкости, как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, в частности, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Подходящие фармацевтические носители описаны в ссылке "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R.Gennaro, 20th Edition.

Термин "около" или "приблизительно" обычно означает отклонение в пределах 20%, альтернативно, в пределах 10%, включая отклонение в пределах 5% от указанной величины или диапазона. В альтернативном варианте, особенно в биологических системах, термин "приблизительно" означает отклонение в пределах десятичного логарифма (т.е. порядка величины), включая удвоенное значение данной величины.

В сочетании с предлагаемыми способами настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана). Композиции, предлагаемые изобретением, могут дополнительно содержать носитель или наполнитель (фармацевтически приемлемые). Композиции могут быть представлены в лекарственных формах, предназначенных для введения один раз в день, два раза в день или три раза в день.

Активный ингредиент (например, нерамексан, такой как нерамексана мезилат) или композицию, предлагаемую настоящим изобретением, можно применять для лечения по меньшей мере одного из указанных нарушений, причем медикамент адаптирован или соответствующим образом приготовлен для специфического введения, как это раскрыто здесь (например, для введения один раз в день, два раза в день или три раза в день). С этой целью упаковочный вкладыш и/или информационная памятка для больного содержат соответствующую информацию.

Активный ингредиент (например, нерамексан, такой как нерамексана мезилат) или композицию, предлагаемую настоящим изобретением, можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного из указанных нарушений, причем лекарственное средство адаптировано или соответствующим образом приготовлено для специфического введения, как это раскрыто здесь (например, для введения один раз в день, два раза в день или три раза в день). С этой целью упаковочный вкладыш и/или информационная памятка для больного содержат соответ

Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения кохлеарного тиннитуса

Патент 2438658