Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств

Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в терапии. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I.

Предпосылки создания изобретения

Нейрокинины, также известные как тахикинины, составляют класс пептидных нейротрансмиттеров, которые найдены в периферической и центральной нервной системах. Тремя главными тахикининами являются Субстанция Р (SP), Нейрокинин А (NKA) и Нейрокинин В (NKB). По меньшей мере три типа рецепторов известны для этих трех главных тахикининов. На основании их относительной селективности с предпочтением к агонистам SP, NKA и NKB рецепторы классифицируют как рецепторы нейрокининов 1 (NK₁), рецепторы нейрокининов 2 (NK₂) и рецепторы нейрокининов 3 (NK₃) соответственно.

Имеется необходимость в орально активном антагонисте рецептора NK для лечения, например, респираторных, сердечно-сосудистых, неврологических, болезненных, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств. Для повышения терапевтического индекса такой терапии желательно получить такое соединение, не обладающее токсичностью или обладающее минимальной токсичностью, а также селективное к указанным рецепторам NK. Кроме того, считают необходимым, чтобы указанный медикамент имел благоприятные фармакокинетические и метаболические свойства, тем самым обеспечивая улучшенный терапевтический и безопасный профиль с более низкой способностью ингибировать ферменты печени.

Хорошо известно, что определенные соединения могут нежелательным образом влиять на реполяризацию сердца у человека, что наблюдается как удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). В крайних обстоятельствах это удлинение интервала QT, индуцированное лекарственным средством, может приводить к типу сердечной аритмии, называемому пируэтной аритмией («Torsades de Pointes», TdP; Vandenberg et al. hERG K⁺ channels: friend и foe. (К⁺-каналы hERG: друг и враг) Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246), в крайних случаях приводя к фибрилляции желудочков и внезапной смерти. Первичным явлением в этом синдроме является ингибирование быстрого компонента замедленного выпрямляющего калиевого тока (delayed rectifying potassium current, IKr) этими соединениями. Эти соединения связываются с белковыми альфа-субъединицами, формирующими пору канала, проводящего этот ток. Альфа-субъединицы, образующие эту пору, кодируются геном, обозначаемым как «human ether-a-go-go-related gene» (hERG). Поскольку IKr играет ключевую роль в реполяризации потенциала действия в сердце, его ингибирование замедляет реполяризацию, и это проявляется удлинением интервала QT. Хотя удлинение интервала QT само по себе не опасно, оно несет риск побочных сердечно-сосудистых эффектов, и у небольшой части людей оно может приводить к TdP с перерождением в фибрилляцию желудочков.

В частности, желательно, чтобы антагонист рецептора NK имел приемлемый баланс фармакодинамических и фармакокинетических свойств, который делал бы его терапевтически полезным. В дополнение к обладанию достаточной и селективной активностью, антагонист рецептора NK должен быть сбалансированным в отношении важных фармакокинетических свойств. Так, необходимо, чтобы антагонист рецептора NK имел: а) достаточно высокое сродство к различным рецепторам NK, b) фармакокинетические свойства (характеристики абсорбции, распределения и элиминации), которые делают лекарственное средство способным действовать на NK-рецепторы-мишени главным образом на периферии. Например, антагонист рецептора NK должен обладать достаточно высокой метаболической стабильностью, с) достаточно низким сродством к другим ионным каналам, таким как кодируемый hERG калиевый канал, для получения приемлемого профиля безопасности, и d) низким уровнем ингибирования ферментов печени (таких как CYP3A4) для предупреждения межлекарственных взаимодействий.

Кроме того, для повышения эффективности антагониста рецептора NK выгодно иметь антагонист NK с длительным конкурентным действием на рецептор.

EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 и WO 03/037889 раскрывают производные пиперидинилбутиламида, которые являются антагонистами тахикининов.

"4-Амино-2-(арил)-бутилбензамиды и их конформационно заторможенные аналоги. Сильные антагонисты человеческого рецептора нейрокинина-2 (NK₂)" Roderick MacKenzie, A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215, раскрывает соединение N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метилбензамид, который, как было найдено, обладает антагонистическими свойствами в отношении функционального рецептора NK₂.

WO 96/05193, WO 97/27185 и EP 0962457 раскрывают производные азетидинилалкиллактама с активностью антагонистов тахикининов.

EP 0790248 раскрывает азетидинилалкилазапиперидоны и азетидинилалкилоксапиперидоны, которые, как утверждают, являются антагонистами тахикининов.

WO 99/01451 и WO 97/25322 раскрывают производные азетидинилалкилпиперидина, про которые заявлено, что они являются антагонистами тахикининов.

EP 0791592 раскрывает азетидинилалкилглутаримиды с антагонистическими свойствами в отношении тахикининов.

WO 2004/110344 A2 раскрывает двойные антагонисты NK1,2 и их применение.

Целью настоящего изобретения было создание новых антагонистов нейрокининов, применимых в терапии. Следующей целью было создание новых соединений, имеющих хорошо сбалансированные фармакокинетические и фармакодинамические свойства.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет соединение общей формулы (I)

где

каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода, метила, этила, или R1 и R2 образуют четырех-, пяти- или шестичленное кольцо вместе с амидным азотом, причем указанное кольцо необязательно содержит атом кислорода;

X представляет собой бром или хлор;

а также их фармацевтически и фармакологически приемлемые соли и энантиомеры соединения формулы I и их соли.

В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют морфолиновое кольцо.

В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют азетидиновое кольцо.

В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют пирролидиновое кольцо.

В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют изоксазолидиновое кольцо.

В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют оксазолидиновое кольцо.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, а также к его солям. Соли для применения в фармацевтических композициях будут фармацевтически приемлемыми солями, но для получения соединений формулы I могут быть полезными другие соли.

Соединения настоящего изобретения способны образовывать соли с различными неорганическими и органическими кислотами, и такие соли также входят в объем настоящего изобретения. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклогексилсульфамат, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолат, полусульфат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, пальмоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, хинат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат) и ундеканоат.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из соответствующих кислот традиционным образом. Соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными в качестве промежуточных соединений и как таковые являются другим аспектом настоящего изобретения.

Кислотно-аддитивные соли могут быть также в форме полимерных солей, таких как полимерные сульфонаты.

Соли могут быть образованы традиционными средствами, такими как реакция свободной основной формы продукта с одним или более эквивалентов соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которой соль плохо растворима, или в растворителе, таком как вода, который удаляют в вакууме или лиофилизацией, или обменом анионов существующей соли на другой анион на приемлемой ионообменной смоле.

Соединения формулы I имеют один хиральный центр, и следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры и энантиомеры. Соединения по формуле (I) могут быть в форме отдельных стереоизомеров, т.е. отдельного энантиомера (R-энантиомера или S-энантиомера). Соединения по формуле (I) могут также быть в форме рацемической смеси, т.е. эквимолярной смеси энантиомеров.

Эти соединения могут также существовать в виде смеси конформационных изомеров. Соединения настоящего изобретения включают как индивидуальные конформационные изомеры, так и их смеси.

Фармацевтические композиции

Согласно одному аспекту настоящего изобретения создают фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I в виде отдельного энантиомера, рацемата или их смеси, в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при предупреждении и/или лечении респираторных, сердечно-сосудистых, неврологических, болезненных, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят стандартным образом для состояния заболевания, которое желают лечить, например пероральным, местным, парентеральным, буккальным, интраназальным, интравагинальным или ректальным введением или ингаляцией или вдуванием. Для этих целей соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены средствами, известными в данной области, например, в форме таблеток, гранул, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, интраназальных аэрозолей, суппозиториев, тонко измельченных порошков или аэрозолей или распыленных материалов для ингаляции и стерильных водных или масляных растворов или суспензий или стерильных эмульсий для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное или инфузию).

В дополнение к соединениям настоящего изобретения фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также содержать или ее можно вводить (одновременно или последовательно) вместе с одним или более фармакологических агентов, способных терапевтически воздействовать на одно или более состояний заболеваний, указанных в настоящем документе.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно нормально вводить людям в дневной дозе соединения формулы I от 0,01 до 25 мг/кг массы тела. В качестве альтернативы вводят дневную дозу соединения формулы I от 0,1 до 5 мг/кг массы тела. Эту дневную дозу можно при необходимости давать разделенными дозами, причем точное количество вводимого соединения и путь введения зависят от массы тела, возраста и пола пациента, принимающего лечение, и от конкретного состояния заболевания, подвергающегося лечению по правилам, известным в данной области.

Типичные единичные дозированные формы будут содержать примерно от 1 мг до 500 мг соединения настоящего изобретения. Например, таблетка или капсула для перорального введения может содержать до 250 мг (обычно 5-100 мг) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом примере, для введения ингаляцией, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в диапазоне дневных доз от 5 до 100 мг в одной дозе или разделенным на две-четыре дневные дозы. В следующем примере, для введения внутривенной или внутримышечной инъекцией или инфузией, можно применять стерильный раствор или суспензию, содержащую до 10% по массе (обычно 5% по массе) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Медицинское и фармацевтическое применение

Настоящее изобретение предоставляет способ лечения или предупреждения состояния заболевания, при котором полезен антагонизм в отношении тахикининов, действующих на рецепторы NK, причем этот способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для применения при состоянии заболевания, при котором полезен антагонизм в отношении тахикининов, действующих на рецепторы NK.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно применять для изготовления медикамента для применения при предупреждении или лечении респираторных, сердечно-сосудистых, неврологических, болезненных, онкологических и/или желудочно-кишечных расстройств.

Примерами таких расстройств являются астма, аллергический ринит, заболевания легких, кашель, простуда, воспаление, хроническое обструктивное заболевание легких, реактивность дыхательных путей, крапивница, гипертензия, ревматоидный артрит, отек, ангиогенез, боль, мигрень, головная боль при повышенном давлении, психозы, депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Гентингтона, гипермотильность мочевого пузыря, недержание мочи, расстройства пищевого поведения, маниакальная депрессия, зависимость от психоактивных веществ, расстройство движения, расстройство сознания, ожирение, стрессовые расстройства, расстройства мочеиспускания, мания, гипомания и агрессивность, биполярное расстройство, рак, карцинома, фибромиалгия, некардиогенная боль в груди, желудочно-кишечная гипермотильность, желудочная астма, болезнь Крона, расстройства опорожнения желудка, язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), воспалительная болезнь кишечника (IBD), рвота, желудочная астма, расстройства мотильности желудка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) или функциональная диспепсия.

Способы получения

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения формулы (I) или его солей, включающий в себя:

а) реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III):

где R1, R2 и X определены выше в настоящем документе; и условия такие, что восстановительное алкилирование соединения формулы (II) образует связь N-C между атомом азота соединения формулы (II) и атомом углерода альдегидной группы соединения формулы (III); или

b) реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (IV):

где X определен выше в настоящем документе; и L является такой группой, что алкилирование соединения формулы (II) образует связь N-C между атомом азота азетидиновой группы соединения формулы (II) и атомом углерода соединений формулы (IV), который является соседним с группой L; или

c) реакцию соединения формулы (V) с соединением формулы (VI):

где R1, R2 и X определены выше в настоящем документе; и L' является уходящей группой; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формул (II) и (III) реагируют в условиях восстановительного алкилирования. Эту реакцию обычно проводят при неэкстремальной температуре, например при 0-10°С, в существенно инертном растворителе, например дихлорметане. Типичные восстановители включают боргидриды, такие как цианоборгидрид натрия.

Соединения формул (II) и (IV) реагируют в условиях алкилирования. Обычно в соединениях формулы (IV) L является уходящей группой, такой как галоген или алкилсульфонилоксигруппа. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, например 30-130°С, в существенно инертном растворителе, например DMF.

Соединения формулы (II) можно получить традиционным образом, например по реакции соединения формулы VII:

с соединением формулы (VIII):

где R1 и R2 определены выше в настоящем документе; и L" является такой группой, что алкилирование соединения формулы (VII) образует связь N-C между атомом азота пиперидиновой группы соединения формулы (VII) и атомом углерода соединения формулы (VIII), который является соседним к группе L"; и последующим удалением защитной группы (-CH(Ph)₂), например, реакцией каталитического гидрирования.

Соединения формулы (III) можно получить, например, по реакции соединения формулы (IX) с соединением формулы (VI):

где R1 определен выше в настоящем документе, в обычных условиях ацилирования.

Соединения формулы (IV) можно получить, например, по реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (Х):

где L определена выше в настоящем документе, в обычных условиях ацилирования.

Соединения формул (V) и (VI) могут реагировать в обычных условиях ацилирования, где

является кислотой или активированным производным кислоты. Такие активированные производные кислоты хорошо известны в литературе. Они могу быть образованы in situ из кислоты или их можно получить, выделить и затем ввести в реакцию. Обычно L' является хлором и поэтому образует кислый хлорид. Обычно реакцию ацилирования проводят в присутствии ненуклеофильного основания, например N,N-диизопропилэтиламина, в существенно инертном растворителе, таком как дихлорметан, при неэкстремальной температуре.

Соединения формул (VII) и (VIII) известны или могут быть получены традиционным образом.

Примеры

Следует подчеркнуть, что соединения настоящего изобретения чаще всего показывают сложные спектры ЯМР вследствие существования конформационных изомеров. Считают, что это является результатом медленного вращения вокруг амидной и/или арильной связи. При представлении данных ЯМР этих соединений использованы следующие сокращения: с - синглет; д - дублет; т - триплет; квт - квартет; квн - квинтет; м - мультиплет; шир. - широкий; слож. м - сложный мультиплет, который может включать в себя широкие пики.

Следующие примеры описывают, но не ограничивают настоящее изобретение.

В экспериментальной части применяли следующие сокращения: DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), TBTU (тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония), DMF (N,N-диметилформамид), THF (тетрагидрофуран) и RT (room temperature, комнатная температура).

Пример 1

N-[(2S)-4-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}-2-(4-фторфенил)бутил]-3-бром-N-метил-5-(трифторметил)бензамид

3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид (см. способ 1; 0,16 г, 0,36 ммоль) и 1-азетидин-3-ил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин (см. способ 2; 0,10 г, 0,47 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) вместе с небольшим количеством сухого метанола (0,2 мл). К полученному раствору добавляли DIPEA (0,14 г, 1,08 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,15 г, 0,72 ммоль). Смесь 4 ч перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь разбавляли метиленхлоридом и дважды промывали насыщенным водным NaHCO₃ и затем раствором соли. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и растворитель удаляли выпариванием. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (метанол-метиленхлорид, 10:1). Получено 0,14 г (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого пенообразного вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1,4-1,8 (слож.м, 6H), 2,1 (м, 1H) 2,2 (квн, 2H), 2,3-2,4 (слож.м, 2H), 2,5-3,5 (слож.м, 14H), 3,6 (д, 1H), 3,9 (т, 2H), 4,1 (т, 2H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,7 (с, 1H); LCMS: m/z 654 (M+1)⁺.

Пример 2

Диформиат 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида

Смесь 3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамида (см. способ 1; 0,178 г, 0,40 ммоль), 1-азетидин-3-ил-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида (см. способ 3; 0,084 г, 0,40 ммоль), уксусной кислоты (0,3 мл), цианоборгидрида (полистирилметил)триметиламмония (0,098 г, 0,52 ммоль) и метанола 6 ч перемешивали при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали метанолом. Растворитель фильтрата удаляли выпариванием и продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (С8), применяя ацетонитрил и водный раствор формиата аммония с муравьиной кислотой (0,1 M NH₄CO₂H, 0,1 M HCO₂H, pH 4) в качестве элюента. Получено 0,23 г (77%) соединения, указанного в заголовке. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 1,6-2,0 (слож.м, 6H), 2,6-4,2 (слож.м, 24H), 7,0-8,0 (слож.м, 6H), 8,4 (с, 1H); LCMS: m/z 642 (M+1)⁺.

Пример 3

1-{1-[(3S)-4-[[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамид

3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид (см. способ 1; 1,00 г, 2,24 ммоль) и 1-азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамид (см. способ 4; 0,49 г, 2,69 ммоль) и триэтиламин (1,24 мл, 9,0 ммоль) растворяли в метиленхлориде (30 мл) вместе с метанолом (5 мл). К полученному раствору добавляли цианоборгидрид натрия (0,21 г, 3,36 ммоль) и смесь 20 мин перемешивали при комнатной температуре. Растворитель удаляли выпариванием и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным NaHCO₃. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и растворитель удаляли выпариванием. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (смесь метанола, насыщенного аммиаком, и метиленхлорида, 1-20% метанола). Получено 0,24 г (17%), соединения, указанного в заголовке. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1,4-3,8 (слож.м, 23H), 5,7 (шир., 1H), 5,8 (шир., 1H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,7 (с, 1H); LCMS: m/z 614 (M+1)⁺.

Пример 3a

Для получения дополнительной информации о существующей твердой форме провели суспензионную кристаллизацию при комнатной температуре в различных растворителях. Спустя приблизительно 2 недели твердую форму исследовали с помощью XRPD. Образцы, суспендированные в метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетоне и хлороформе, показывают очень сходные картины при XRPD, отличные от исходного образца. Новая форма обладает заметно лучшей кристалличностью. Материал, суспендированный в этилметилкетоне, показывает совершенно уникальную картину. Высокотемпературные XRPD, проведенные на образце, суспендированном в изопропаноле, показывают, что порошковая рентгенограмма изменяется выше 120°С. Новая картина также отлична от исходного образца.

Малеатная соль 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида

1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамид (2,0 г, 3,26 ммоль) растворяли в горячем ацетоне (20 мл). Малеиновую кислоту (0,74 г, 6,4 ммоль) растворяли в горячем метаноле (4 мл) и этот раствор затем добавляли к первому раствору. Объединенные растворы оставляли при комнатной температуре на ночь, однако не смогли выделить никакого полезного осадка. Смесь разбавляли метанолом и растворитель удаляли выпариванием. Остаток прибавляли к смеси толуола (17 мл) и 2-пропанола (50 мл). Добавляли метанол (20 мл) и смесь нагревали до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Белый осадок выделяли фильтрацией и затем сушили при пониженном давлении в течение 48 ч. Получено 2,4 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка. ¹H-ЯМР-анализ продукта показывает, что образец состоит из приблизительно 1,5-2 молей малеиновой кислоты на моль 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида. ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O): δ 1,2 (д, 1,6 H), 1,8-2,2 (слож.м, 5,8H), 2,6-2,7 (м, 1H), 2,7 (с, 1H), 2,8-3,2 (слож.м, 5,1H), 3,2-3,3 (м, 1H), 3,3-3,5 (слож.м, 2,3H), 3,5-3,8 (м, 1,4H), 3,9-4,1 (м, 0,6H), 4,2-4,7 (слож.м, 4,6H), 6,3 (с, 2,9H), 6,9-7,3 (м, 4,2H), 7,4 (м, 1H), 8,0 (с, 0,6H).

Малеатная соль 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):

Исходная форма малеатной соли
Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность
18,72	Очень сильное	5,48	Очень сильное	3,42	Очень сильное
9,49	Очень сильное	4,92	Очень сильное	3,27	Очень сильное
9,23	Очень сильное	4,77	Очень сильное	3,21	Очень сильное
8,05	Очень сильное	4,45	Очень сильное	3,19	Очень сильное
5,72	Очень сильное	3,69	Очень сильное

Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:

% относительной интенсивности*	Определение
25-100	очень сильное
10-25	сильное
3-10	среднее
1-3	слабое
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели.

Исходную форму также получали суспендированием в воде, н-гептане, ацетонитриле, изооктане, THF и метилизобутилкетоне при комнатной температуре.

Форма малеатной соли 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамид после суспендирования

Образцы, суспендированные в метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетоне и хлороформе, показывают очень сходные картины при XRPD, которые отличаются от исходного образца. Эта форма характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):

Форма, полученная после суспендирования в изопропаноле
Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность
19,1	сильное	4,94	Очень сильное	3,35	Очень сильное
10,5	Очень сильное	4,91	Очень сильное	3,28	Очень сильное
10,3	сильное	4,75	Очень сильное	3,19	Очень сильное
9,55	Очень сильное	4,49	Очень сильное	3,11	сильное
8,09	Очень сильное	4,43	Очень сильное	3,02	сильное
7,75	Очень сильное	4,36	сильное	2,91	сильное
7,26	сильное	4,20	Очень сильное
6,73	сильное	4,09	Очень сильное
6,36	сильное	4,05	Очень сильное
6,14	сильное	3,90	Очень сильное
5,86	Очень сильное	3,84	сильное
5,72	Очень сильное	3,64	сильное
5,41	сильное	3,58	Очень сильное
5,26	сильное	3,51	Очень сильное
5,16	сильное	3,42	Очень сильное

Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:

% относительной интенсивности*	Определение
25-100	очень сильное
10-25	сильное
3-10	среднее
1-3	слабое
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели.

Форма малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после высокотемпературной XRPD

XRPD, проведенные на образце, суспендированном в изопропаноле, показывают, что порошковая рентгенограмма изменяется выше 120°С. Новая картина также отлична от исходного образца.

Эта форма характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):

Форма, полученная после суспендирования в изопропаноле, - повышенная температура
Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность
17,4	сильное	7,04	Очень сильное	4,56	Очень сильное
10,8	сильное	6,58	Очень сильное	4,04	Очень сильное
9,65	сильное	4,98	Очень сильное	3,65	Очень сильное
8,72	сильное	4,81	Очень сильное	3,43	Очень сильное
7,36	Очень сильное	4,76	Очень сильное	3,34	Очень сильное

Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после высокотемпературной XRPD. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:

% относительной интенсивности*	Определение
25-100	очень сильное
10-25	сильное
3-10	среднее
1-3	слабое
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели.

Форма малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после суспендирования в метилэтилкетоне

Следующая форма 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида была получена после суспендирования в метилэтилкетоне. Эта форма характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):

Форма, полученная после суспендирования в метилэтилкетоне
Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность	Значение d (Å)	Относительная интенсивность
10,5	Очень сильное	5,28	Очень сильное	4,10	Очень сильное
8,47	Очень сильное	5,16	Очень сильное	3,75	Очень сильное
7,49	Очень сильное	4,75	Очень сильное	3,53	Очень сильное
6,87	Очень сильное	4,64	Очень сильное	3,33	Очень сильное
6,38	Очень сильное	4,49	Очень сильное	3,07	Очень сильное
6,20	Очень сильное	4,31	Очень сильное	2,99	Очень сильное
5,85	Очень сильное	4,21	Очень сильное	2,89	Очень сильное

Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после суспендирования в метилэтилкетоне. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:

% относительной интенсивности*	Определение
25-100	очень сильное
10-25	сильное
3-10	среднее
1-3	слабое
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели.

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD)

Эксперименты с XRPD проводили на дифрактометре D8 Advance (Bruxer AXS GmbH, Karlsruhe, Германия) с геометрией Брэгга-Брентано, оснащенном позиционно-чувствительным детектором (PSD) VANTEC-1. Применяли K_α-излучение Cu, отфильтрованное никелем. Образцы, приблизительно 10 мг, помещали на держатель с нулевым фоном (кристалл кремния). Данные собирали, применяя режим непрерывного сканирования в диапазоне 1-50° 2θ с угловым шагом в 0,017° и временным шагом в 0,5 с. Применяли переменную (V20) вертикальную щель и приемную щель 12 мм, соответствующую окну детектора шириной 3,47°.

Высокотемпературную XRPD проводили на приборе, описанном выше, применяя сходные настройки, с MRI-камерой (Bruxer AXS GmbH, Karlsruhe, Германия), соединенной с контроллером температуры Ansyco.

Пример 4

3-Бром-N-((2S)-2-(4-фторфенил)-4-{3-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}бутил)-N-метил-5-(трифторметил)бензамид

3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид (см. способ 1; 0,14 г, 0,31 ммоль) и 4-[(1-азетидин-3-илпиперидин-4-ил)карбонил]морфолин (см. способ 5; 0,11 г, 0,42 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) вместе с сухим метанолом (0,2 мл). К полученному раствору добавляли DIPEA (0,12 г, 0,94 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,13 г, 0,63 ммоль). Смесь 4 ч перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь разбавляли метиленхлоридом и дважды промывали насыщенным водным NaHCO₃ и затем раствором соли. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и растворитель удаляли выпариванием. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (метанол-метиленхлорид, 10:1). Получено 0,11 г (53%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого пенообразного вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1,4-3,8 (слож.м, 32H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,7 (с, 1H); LCMS: m/z 684 (M+1)⁺.

Получение исходных материалов

Исходные материалы для вышеописанных примеров являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены стандартными способами из известных материалов. Например, следующие реакции являются иллюстрацией, но не ограничением, некоторых из исходных материалов.

Способ 1

3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид

(a) 3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)пент-4-ен-1-ил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид

К раствору [(2S)-2-(4-фторфенил)пент-4-ен-1-ил]метиламина (см. Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270; 0,54 г, 2,8 ммоль) и 3-бром-5-трифторметилбензойной кислоты (0,81 г, 3,0 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли TBTU (0,96 г, 3,0 ммоль) и DIPEA (1,41 г, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между этилацетатом и водным раствором NaHCO₃. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы трижды промывали водой и затем осушали на колонке фазоразделителя. Растворитель удаляли выпариванием и продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-гептан от 10% до 17%). Получено 0,86 г (68%) 3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)пент-4-ен-1-ил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамида. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 2,1-3,8 (слож.м, 8H), 4,9-5,1 (м, 2H), 5,5-5,8 (м, 1H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,8 (с, 1H). LCMS: m/z 445 (M+1)⁺.

(b) 3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид