Способ индивидуального восстановления функциональной активности коры надпочечников у больных с соматическими заболеваниями, длительно получающих терапию глюкокортикостероидами

Способ индивидуального восстановления функциональной активности коры надпочечников у больных с соматическими заболеваниями, длительно получающих терапию глюкокортикостероидами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к медицине, в том числе к клинической эндокринологии, и может быть использовано у больных с неэндокринными заболеваниями при лечении синтетическими глюкокортикостероидами (ГКС).

Известно, что длительная терапия системными ГКС ведет, по данным гормональных исследований, к ятрогенной надпочечниковой недостаточности. Применение синтетических ГКС (более 30 мг гидрокортизона, 0,75 мг дексаметазона в сутки, кортикостерона, гидрокортизон-ацетата более 3 недель, нескольких инъекций дипроспана) приводит к ее развитию (Brinktr М. и соавт., 2005; Но J. и соавт., 2006; Widme I. и соавт., 2005). С другой стороны, при лечении сверхфизиологическими дозами ГКС развивается ятрогенный синдром Кушинга, который проявляется тяжелыми метаболическими нарушениями. У пациентов развивается ожирение, стероидный сахарный диабет, артериальная гипертензия, атрофические изменения кожных покровов, отеки, нарушение процессов свертывания крови, дисбаланс электролитов и другие катаболические проявления (стероидный остеопороз с переломами, снижение общего белка и альбумина в крови и др.).

Известно, что для восстановления функциональной активности коры надпочечников у больных соматическими заболеваниями, получающих лечебные дозы ГКС, используются различные схемы постепенного снижения их 1,25-2,5-5 мг в пересчете на преднизолон в течение 3-7 и более суток либо переход на альтернирующую схему (Майкл Т., Мак Дермотт. «Секреты эндокринологии», 1998 г., гл.26, с.223 и др.). Восстановление нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может занять 9-12, а иногда и более месяцев (R.L.Byyny, «Withdrawal from glucocorticoid therapy», N. Engl. J. Med., 1976, V295, Р30). При уровне кортизола в плазме выше 10 мкг% (276 нмоль/л) поддерживающее лечение ГКС прекращают, терапию ими возобновляют только при инфекциях и хирургических вмешательствах (М.Демур, Дж.Мадагейм, С.Уилсон, «Эндокринные заболевания», Клиническая хирургия под ред. Р.Конден, Л.Найхус, 1998, глава 16, с.716).

Недостатком такого восстановления функциональной активности коры надпочечников у больных соматическими заболеваниями является то, что вышеуказанные схемы отмены ГКС не всегда позволяют избежать синдрома «отмены» и нередко приводят к возобновлению симптомов основного заболевания или даже коллапса, для купирования которых требуются более высокие дозы ГКС.

Диагностика надпочечниковой недостаточности базируется на исследовании количественных показателей кортизола в крови и (или) экскреции свободного кортизола в суточной моче.

Снижение уровня кортизола в крови ниже 80 нмоль/л в утренние часы подтверждает надпочечниковую недостаточность, диапазон концентраций от 81 до 150 нмоль/л указывает на подозрение гипокортицизма, тогда как значения выше 500 нмоль/л исключает надпочечниковую недостаточность.

При подозрении на первичную надпочечниковую недостаточность выполняется короткий стимуляционный тест, позволяющий определить реакцию коры надпочечников по типу «острого стресса» на внутривенное или внутримышечное введение 250 мкг (25 Ед) короткого действия синтетического АКТГ_1-24 (тетракозактид, синактен) в утренние часы. Повышение уровня кортизола до 500-550 нмоль/л через 1 час после инъекции позволяет исключить первичную надпочечниковую недостаточность. Этот тест принят за «золотой стандарт».

В России с целью определения функциональной активности коры надпочечников используется синтетический АКТГ_1-24 длительного действия - синактен-депо (тетракозактида гексаацетат). Один вариант теста заключается в ведении препарата внутримышечно в 21-22 часа в дозах от 250 до 1000 мкг, исследуется уровень кортизола в пробах крови, взятой в 8-9 часов утра до инъекции и на следующие сутки после введения препарата. При повышении уровня кортизола до 500-550 нмоль/л первичная надпочечниковая недостаточность исключается.

Другой вариант, получивший название длинная проба с синактен-депо, основан на определении показателей свободного кортизола в суточной моче до и через 1-е, 3-и, 5-е сутки после однократного внутримышечного введения 1 мг синактен-депо. Эта проба применяется для дифференциальной диагностики первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности, а также с целью выявления имеющихся и потенциальных резервов коры надпочечников. Нормальным считается повышение уровня экскретируемого свободного кортизола в 3-5 раз через сутки, при первичной надпочечниковой недостаточности показатели экскреции практически не изменяются, тогда как при вторичной - увеличение экскреции кортизола наблюдается на 3-и и 5-е сутки. При парциальном гипокортицизме фоновые показатели могут быть нормальными, однако повышение экскреции кортизола после инъекции синактен-депо не наблюдается как через сутки, так и в более поздние сроки.

У больных, длительно получающих ГКС с терапевтической целью, для оценки функциональной активности коркового слоя применяются различные схемы.

Имеются отдельные сообщения об использовании синактена короткого действия у больных бронхиальной астмой, длительно получающих терапию ГКС (Р.Hugh-Jones, R.S.Bruce Pearson, Mollie Booth «Tetracosactrin for the management of asthmatic patients after long-term corticosteroids». Thorax, 1975, V.30, P.426-429).

Однако, как правило, у больных с неэндокринными заболеваниями до назначения ГКС функция коры надпочечников не исследуется. Иногда впоследствии возникает необходимость исключения первичной надпочечниковой недостаточности. Для этого пациенты переводятся на дексаметазон (с целью исключения перекрестного реагирования антител с эндогенным кортизолом при выполнении анализов иммунологическими и Риа-методами). Дексаметазон отменяется за 24 часа до внутримышечной инъекции 250 мкг синактена, в пробах крови, полученной до и через час после инъекции, определяются уровни кортизола. Повышение уровня кортизола выше 550 нмоль/л исключает первичную надпочечниковую недостаточность (В.В.Фадеев. Г.А.Мельниченко, «Надпочечниковая недостаточность», 2001 г.).

По мнению И.И.Дедова, Е.И.Маровой, В.В.Вакс («Надпочечниковая недостаточность», 2000 г.), у больных, принимающих ГКС в высоких дозах более года, полную отмену ГКС терапии произвести не удается, т.к. у них развивается снижение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с последующей атрофией коркового слоя надпочечников и развитием третичной надпочечниковой недостаточности.

Наиболее близким к предлагаемому является способ индивидуального восстановления функциональной активности коры надпочечников у больных с соматическими заболеваниями, длительно получающих терапию глюкокортикостероидами, включающий выявление ятрогенной надпочечниковой недостаточности по величине показателей кортизола в крови, моче и на основании показателей функционального теста, состоящего из внутримышечного введения 1 мг синактен-депо (Р.Hugh-Jones, R.S.Bruce Pearson, Mollie Booth «Tetracosactrin for the management of asthmatic patients after long-term corticosteroids». Thorax, 1975, V.30, P.426-429).

Недостатками данного способа являются следующие.

У одного больного из 41 был адреналовый коллапс с остановкой сердечной деятельности, у ряда больных - аллергические реакции, гиперпигментация кожи в местах инъекций синактен-депо, у некоторых пациентов при улучшении течения бронхиальной астмы не отмечалось улучшения сопутствующей патологии (ревматоидного артрита, экземы), что требовало возобновления терапии преднизолоном.

Ежедневная схема и даже 2 раза в неделю введения пролонгированного синтетического АКТГ 1-24 (синактен-депо), по нашему мнению, может приводить к истощению активности ферментов стероидогенеза в коре надпочечников, сопровождающемуся развитием адреналового криза, о чем сообщают авторы вышеупомянутой работы. Ограничение исследованием одного кортизола в крови без исследования экскреции его в суточной моче не позволяет оценить глюкокортикоидную функцию коры надпочечников в полном объеме, тем более минералокортикоидную и андрогенную функции коры надпочечников, что может приводить к появлению вышеуказанных осложнений.

В соответствии с этим нами поставлена задача восстановления функциональной активности коркового слоя надпочечников под воздействием синтетического АКТГ_1-24 продленного действия синактен-депо (тетракозактид гексаацетат) при параллельном снижении доз экзогенных глюкокортикостероидов по индивидуальной схеме без клинических проявлений «синдрома отмены» и проявления обострений основного и сопутствующих заболеваний у больных ятрогенной надпочечниковой недостаточностью с тяжелыми метаболическими нарушениями при невозможности снижения и отмены доз системных глюкокортикостероидов.

Эта задача достигается тем, что в способе индивидуального восстановления функциональной активности коры надпочечников у больных с соматическими заболеваниями, длительно получающих терапию глюкокортикостероидами, включающем выявление ятрогенной надпочечниковой недостаточности по величине показателей кортизола в крови, моче и на основании показателей функционального теста, состоящего из внутримышечного введения 1 мг синактен-депо, предложено синактен-депо вводить утром и определять в суточной моче свободный, конъюгированный и общий кортизол, в крови, полученный в утренние часы АКТГ, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-с), альдостерон, глюкозу, калий, натрий, стимуляцию синактен-депо осуществлять поэтапно с одновременным постепенным снижением принимаемых доз глюкокортикостероидов, причем при снижении показателей гормонов в крови и моче на 3-и или 5-е сутки более чем на 50% от нижней границы нормы проводить последующие этапы инъекций препарата через разные промежутки времени от 6 до 5 месяцев в зависимости от содержания вышеназванных показателей в крови и моче без инъекции синактен-депо при динамическом обследовании пациента, следующие этапы осуществлять с дополнительным определением содержания кортизола в крови через 1 час после инъекции синактен-депо, при уровне кортизола в крови выше 500 нмоль/л через час после инъекции, при нормальной экскреции свободного кортизола на 3-и или 5-е сутки, нормальном содержании электролитов, глюкозы в крови и при удовлетворительном состоянии пациента прием глюкокортикостероидов отменять.

Новым в предложенном способе является:

1) Более углубленная оценка глюкокортикоидной функции коры надпочечников, определяя в суточной моче показателей свободного, конъюгированного и общего кортизола с параллельным исследованием содержания кортизола, АКТГ и глюкозы в крови.

2) Определение показателей экскреции конъюгированного кортизола в суточной моче позволяет выявлять скрытую надпочечниковую недостаточность при нормальных показателях кортизола в крови и экскреции свободного кортизола с мочой.

3) Дополнительная оценка минералокортикоидной функции надпочечников, основанная на определении концентрации альдостерона в крови при параллельном исследовании показателей натрия и калия в крови, позволяет своевременно корректировать отклонения электролитного гомеостаза и менять дозы, замену экзогенных ГКС.

4) Положительное влияние синактен-депо на катаболические процессы обусловлено его влиянием на андрогенную функцию коры надпочечников, оцениваемую нами на основании изменения концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-с) в крови.

5) Постепенное снижение доз ГКС проводится параллельно с инъекцией синактен-депо, что позволяет уменьшить риск развития синдрома «отмены» глюкокортикостероидной терапии.

6) Необходимость изменения сроков повторных инъекций синактен-депо или прекращения их определяется отклонениями результатов вышеуказанных показателей на 3-и, 5-е сутки в сопоставлении с исследованием кортизола в крови через 1 час после инъекции и клиническим состоянием пациента: при резком снижении показателей на 3-и, 5-е сутки срок последующей инъекции увеличивается и возобновляется при контрольных обследованиях пациента.

7) Увеличение сроков между повторными инъекциями синактен-депо основано на снижении физиологически обусловленной реакции рецепторного аппарата надпочечников на сверхфизиологическую дозу вводимого синактен-депо по типу «снижения рецепции - daun regulation») и необходимости восстановления ферментативной активности процессов стероидогенеза корой надпочечников под влиянием эндогенного АКТГ.

8) Перевод глюкокортикостероидов длительного действия на препараты короткого действия в эквивалентных дозах с учетом фармакологической активности позволяет своевременно регулировать отклонения метаболических и электролитных показателей, что предотвращает развитие синдрома «отмены» ГКС и косвенно позволяет избежать развития аллергических реакций на введение препарата.

9) Снижение доз глюкокортикостероидов при приеме их несколько раз в день, начинали с вечерней или дневной дозы, заканчивая постепенным снижением утренней дозы, позволяет восстановить физиологический ритм секреции эндогенного АКТГ и его стимулирующего воздействия на кору надпочечников в ночные часы.

Реализация способа проиллюстрирована на конкретных примерах: 1, 2, 3; значения показателей указаны в таблицах 1, 2, 3; пример 1 проиллюстрирован фото 1 (до лечения), фото 2 (после лечения).

Пример 1

(Таблица 1 и фото 1,2) Больной З.В.В., 16.04.1967 г. рождения. Жалобы: на высыпание по всему кожному покрову, зуд, общую слабость, на периодические боли в икроножных мышцах, особенно при незначительных физических нагрузках (подъем по лестнице на 2-й, 4-й этаж), сонливость, быструю утомляемость, периодическое снижение АД во вторую половину дня 105/70 мм рт.ст., тахикардию до 92 уд. в минуту.

Анамнез: болен с детства, в 14-летнем возрасте при лечении кожного процесса (нейродермит) был назначен преднизолон 6 таблеток (30 мг, в пересчете на гидрокортизон 120 мг, т.е. в 6-7 раз выше физиологической дозы). Через 2 недели, во время пребывания в санатории, преднизолон был заменен на 6 таблеток дексаметазона (3 мг при пересчете на гидрокортизон 120 мг), т.е. в 6-7 раз выше суточного синтеза эндогенного кортизола. В течение 25 лет пациент принимал непрерывно дексаметазон в дозе от 6 таблеток до 1,5 таблеток в сутки непрерывно согласно рекомендациям дерматолога. При снижении дозы дексаметазона ниже 1,5 таблеток в сутки кожный процесс обострялся, усиливалась гиперемия кожи и зуд. В связи с отсутствием в аптеках дексаметазона был направлен в МОНИКИ. При обследовании выявлено резкое снижение в крови АКТГ - <0,5 пмоль/л и кортизола <27,6 нмоль/л, повышение глюкозы 6,1 ммоль/л.

Компьютерная томография надпочечников (31.01.07) - надпочечники обычно расположены, левый надпочечник правильной формы, размеры его в пределах нормы, структура и плотность не изменены, окружающая клетчатка прозрачна. Элементы правого надпочечника визуализируются фрагментарно: тело 3-4 мм, ножки-1-2 мм, местами с нечеткими контурами. В теле мелкие плотные участки 1-2 мм, вероятно фиброз. В клетчатке, окружающей надпочечник, небольшие линейные и «облаковидные» участки фиброза. Заключение: КТ данные, с учетом анамнеза, могут соответствовать индуцированной гипоплазии надпочечников, больше правого, с возможными фиброзными изменениями в нем.

Консультация профессора-эндокринолога: в связи с постоянным приемом дексаметазона в течение 25 лет решить вопрос о первичной надпочечниковой недостаточности не представляется возможным, рекомендована консультация дерматолога.

Госпитализирован в отделение дерматовенерологии МОНИКИ 07.05.07, где был выставлен диагноз: Атопический дерматит, ятрогенная надпочечниковая недостаточность.

В таблице 2 представлены данные проведения 17 этапов стимуляционной терапии синактен-депо и обследования между этапами и после восстановления функции коры надпочечников у больного З.В.В.

Этап №1. Инъекции синактен-депо проводились без отмены 1,5 таб. (0,75 мг) дексаметазона (функциональная активность 30 мг по гидрокортизону, что соответствует суточной секреции эндогенного кортизола). АД 125/85 мм рт.ст. Исследование концентрации стероидных гормонов в крови и показателей экскреции кортизола с мочой до инъекции синактен-депо подтвердили надпочечниковую недостаточность. Уровень калия - 4,6 ммоль/л, натрия - 146 ммоль/л, глюкозы в норме.

Реакция на стимуляцию синтетическим АКТГ_1-24 (синактен-депо) - минимальная по показателям кортизола в крови через сутки и на 3-и сутки, свободного кортизола мочи на 3-и сутки. Что касается конъюгированного кортизола мочи, стимулирующего эффекта практически не выявлено. Уровень ДГЭА-с практически не изменился. В отличие от вышеназванных показателей уровень альдостерона в крови вдвое увеличился на 5-е сутки, что сопровождалось снижением диуреза, улучшением общего самочувствия: уменьшение слабости, сонливости, повышение АД и его стабилизация не ниже 120/80 мм рт.ст. Выяснилось, что пациент дексаметазон принимал во 2-ю половину дня, что резко угнетало физиологическую выработку собственного АКТГ. После изменения времени приема препарата (до 7 часов утра) уровень АКТГ увеличился (см. этап №2 от 24.05.2007).

Этап №2. 24.05.07 с одновременным снижением дозы дексаметазона до 1 таб. (0,5 мг) в сутки (биологическая активность 20 мг, что соответствует минимальной суточной секреции эндогенного кортизола).

Уровень калия 4,6 ммоль/л, натрия 146 ммоль/л и глюкозы в норме, АД 125/85 и 130/90 мм рт.ст.

Реакция на 2-ю инъекцию синактен-депо со стороны глюкокортикоидной функции была выше, чем на 1-ю инъекцию, но намного ниже физиологической нормы: через сутки уровень кортизола в крови повысился в 3 раза, экскреция свободного кортизола в 3 раза. Под воздействием препарата на 3-и сутки показатели конъюгированного и общего кортизола в моче поднялись до нормальных значений и в отличие от свободного кортизола сохранялись повышенными по сравнению с показателями до инъекции, что сопровождалось парадоксальным увеличением диуреза.

АД стойко держалось на 130/90 мм рт.ст. С 01.06.07 дозу дексаметазона снизили до ³/₄ таб. (0,38 мг) в сутки, прием до 7 часов утра (активность 15,2 мг - ниже физиологической секреции эндогенного кортизола).

Самочувствие пациента улучшилось, уменьшилась слабость, однако при подъеме по лестнице слабость и тяжесть в ногах проявлялись.

05.06.07 больной вновь был госпитализирован в отделение: АД 130/90 мм рт.ст. ЧСС - 70 в мин. Жалобы прежние. Лечение по поводу атопического дерматита.

Этап №3. Проводился с одновременным снижением дозы дексаметазона до ³/₄ таблетки (0,38 мг).

Уровень калия начал повышаться - 4,64 ммоль/л, а натрия снижаться - 138 ммоль/л. Одновременно с инъекцией синактен-депо снизили дозу дексаметазона до ³/₄ таб. (0,38 мг) сутки. В исходном состоянии показатели содержания кортизола в крови и свободного кортизола в моче были очень низкими, ниже, чем в исходном состоянии на предыдущих этапах, однако реакция на введение синактен-депо в крови была более выраженной и достигла нижней границы нормы здорового человека. До инъекции синактен-депо уровень конъюгированного кортизола оказался выше, чем на предыдущих этапах, однако реакция на инъекцию препарата была умеренной. Уровень ДГЭА-с практически не менялся, оставался сниженным. Уровень альдостерона в крови до инъекции был сниженным, повысился через сутки, снизился на 3-и и вновь повысился на 5-е сутки после инъекции, однако эта динамика не отразилась на диурезе, который после инъекции парадоксально повысился.

Самочувствие больного улучшилось, слабость уменьшилась, скорость передвижения увеличилась.

Показатели электролитов нормальные: калий 4,6 ммоль/л, натрий 146 моль/л, до инъекции уровень альдостерона в пределах нормы, диурез в норме. АД 135/80; 120/80 мм рт.ст.

Этап №4. Принято решение перевести пациента на прием 1 таб. (5 мг) преднизолона в сутки в день введения синактен-депо, что соответствовало 20 мг биологической активности.

Отмена дексаметазона - одного из мощных ингибиторов секреции кортикотропин-рилизинг гормона и АКТГ, перевод на преднизолон сопровождались повышением секреции эндогенного АКТГ на 3-и, 5-е сутки после инъекции, что практически не отразилось на содержании кортизола в крови в утренние часы, однако наблюдалось повышение экскреции конъюгированной фракции кортизола в суточной моче на 1-е и 5-е сутки после инъекции, это указывало на регуляцию эндогенным кортизолом ферментов стероидогенеза, что подтверждалось нормализацией альдостерона в крови на 5-е сутки. Высокий диурез, особенно в ночное время, снижение АД в вечернее время до 110-105/70-60 мм рт.ст., обосновали увеличение дозы преднизолона на 0,5 таб. (2,5 мг) в вечернее время (19-20 ч), 7,5 мг преднизолона соответствует 30 мг гидрокортизона, т.е. суточному синтезу эндогенного кортизола. Самочувствие пациента улучшилось, АД было не ниже 120/80 мм рт.ст. Проявления атопического дерматита уменьшились. Электролиты, глюкоза в пределах нормы. Было решено отсрочить срок проведения последующего этапа, больной выписан под диспансерное наблюдение.

В этот период состояние кожных покровов вновь ухудшилось, появились гнойные высыпания, которые, по заключению дерматолога, не требовали повышения доз глюкокортикостероидов.

Через 3 недели после инъекции синактен-депо уровень в крови альдостерона находился на нижней границы нормы, а показатели глюкокортикоидной и андрогенной функций коры надпочечников были снижены, особенно резко уменьшился показатель экскреции свободного кортизола. Самочувствие пациента в этот период было удовлетворительное.

С 23.08.07 дозу преднизолона уменьшили: 1 таб. (5 мг) - ежедневно до 7 часов утра, ¹/₂ таб. (2,5 мг) через день в обеденные часы.

Через 2 месяца после 4-й инъекции синактен-депо как исследуемые показатели, так и состояние пациента существенно не изменились, синдром отмены клинически не проявлялся, однако состояние кожных покровов ухудшилось: на голенях усилились высыпания, увеличились паховые лимфоузлы. АД - стабильное 120/80 мм рт.ст., умеренная тахикардия сохранялась (пульс 86 уд. мин).

Пациент в связи с временным улучшением самочувствия и кожных проявлений с 27.09.07 самостоятельно снизил дозу преднизолона на ¹/₂ таб., самочувствие и кожные проявления вновь ухудшились.

03.10.07. АД 110/70, ЧСС - 80 в мин, пульс - аритмичный. Уровень калия приблизился к верхней границе нормы 5,05 ммоль/л, натрия к нижней границы нормы - 139,07 ммоль/л. Дозу преднизолона увеличили до 1 таб. (5 мг), прием до 7 часов утра.

04.10.07. Состояние улучшилось. Гнойные изменения на коже тела уменьшились, на коже голеней прошли. АД 120/80, 126/85 мм рт.ст. Принято решение о проведении очередного этапа с уменьшением дозы преднизолона 1/2 таб. в сутки.

Этап №5. До инъекции уровень калия 4,6 ммоль/л, натрия 146 ммоль/л, уровни АКТГ, кортизола в крови повысились, но не достигли нормальных значений.

Реакция на 5-ю инъекцию была минимальной как через сутки, так и в последующие сроки со стороны кортизола крови и мочи, с незначительным повышением уровня ДГЭА-с. Уровень альдостерона в пределах нижней границы нормы как до инъекции, так и через сутки, на 5-е сутки. На 3-и сутки уровень альдостерона снизился, а диурез повысился до 5 л за сутки, что свидетельствовало о восстановлении физиологической регуляции водно-электролитного обмена.

Принято решение о проведении 6 этапа через более короткий срок (через 10 дней) и с отменой приема преднизолона.

Этап №6. Уровень электролитов: калий 4,6 ммоль/л, натрий 145 ммоль/л.

Впервые как в исходном состоянии, так и в остальные дни уровень АКТГ оказался повышенным, что сопровождалось увеличением уровня кортизола в крови в 4 раза от исходного через сутки после инъекции препарата, повышением экскреции свободного, конъюгированного, общего кортизола через сутки и на 5-е сутки после инъекции. Уровень диуреза начал подчиняться изменению концентрации альдостерона в крови. Показатели ДГЭА-с повысились по сравнению с предыдущими этапами. Такого рода динамика позволила принять решение о проведении 7 этапа.

Этап №7. Состояние удовлетворительное. АД 120/80, пульс 80 уд. мин, ритмичный, на коже голеней сохраняются фолликулиты. Вновь появилась скованность мышц при ходьбе. Преднизолон не принимает. Диурез резко увеличился - 3,0-4,5 л. Уровень калия 4,6 ммоль/л, натрия 138 ммоль/л.

Уровень АКТГ стойко повышен. После инъекции синактен-депо уровень кортизола в крови повысился через сутки и на 3-и сутки, на 5-е снизился до исходного уровня. Через сутки экскреция с мочой свободного кортизола повысилась в 2 раза, конъюгированного в 3 раза и сохранялась повышенной на 3-и и 5-е сут, однако на 5-е сутки была в несколько раз меньше, чем на предыдущем этапе. Заметного изменения содержания альдостерона, ДГЭА-с в крови не обнаружено. Диурез был повышен на протяжении всего теста, что указывало на недостаточность минералокортикоидной функции коры надпочечников.

Этап №8 - проведен с укорочением срока между инъекциями синактен-депо до 5 дней.

Преднизолон пациент не принимает. АД 120/80 мм рт.ст. Уровень калия 4,6 ммоль/л, натрия 138 ммоль/л.

После инъекции синактен-депо выявлено повышение уровня в крови только ДГЭА-с на 5-е сутки, со стороны глюкокортикоидной и минералокортикоидной функций стимулирующего эффекта не установлено. При этом самочувствие больного улучшилось, однако скованность мышц продолжается, состояние кожных покровов улучшилось. АД 120/80 и 110/70 мм рт.ст. Диурез уменьшился до нормы.

Назначен прием преднизолона по ¹/₂ таб. (2,5 мг) в сутки до 7 часов утра.

Этап №9. Срок следующей инъекции решено удлинить. Самочувствие больного удовлетворительное, АД 120/80 мм рт.ст., показатели электролитов в норме: калий 4,58 ммоль/л, натрий 146 ммоль/л. Преднизолон принимал по 1/2 таб., за сутки до инъекции синактен-депо отменен.

Сокращение сроков между инъекциями синактен-депо, но на более отсроченные, чем указано в фармакопее и у авторов прототипа, показало стимулирующее влияние препарата на активность ферментов стероидогенеза в пучковой зоне коры надпочечников через сутки, что сопровождалось повышением экскреции конъюгированного кортизола, и отсутствие стимулирующего эффекта на показатели андрогенной и минералокортикоидных функций коры надпочечников.

Пациент жалоб не предъявляет, в весе прибавил на 1 кг, мышечная слабость уменьшилась, сохраняется при спуске с лестнице. Кожные покровы практически чистые после лечения целистодермом. АД колеблется в пределах 115-100/70-60 мм рт.ст. Однако диурез чаще повышен (до 3 литров в сутки), отеки отсутствуют. Уровень альдостерона на нижней границе нормы, кортизола снижен в 3 раза по сравнению с нижней границей нормы (190 нмоль/л). Больной отказался от приема одной таблетки (5 мг) преднизолона, продолжает прием по ¹/₂ таб.

Этап №10. Решено было удлинить срок между инъекциями и видоизменить проведение теста: провести оценку наличных резервов коры надпочечников, определяя уровень стероидных гормонов через 1 час после инъекции синактен-депо, сохранив предыдущий алгоритм теста для оценки потенциальных резервов коры надпочечников.

Прием преднизолона отменен за сутки до инъекции препарата. Тест проводился амбулаторно.

17.12.07 уровень калия 4,6 ммоль/л, натрия 146 ммоль/л.

Уровень кортизола в крови до инъекции по сравнению с предыдущими этапами повысился, но реакция на инъекцию синактен-депо через час была незначительной (у здоровых через час после инъекции уровень кортизола в крови должен быть не менее 500 нмоль/л).

Если судить по показателям экскреции кортизола с мочой, особенно его конъюгированной фракции, то потенциальные резервы стероидогенеза в коре надпочечников повысились по сравнению с предыдущими 3 этапами, т.к. на 3 и 5-е сутки стимулирующее влияние синактен-депо сохранялось. Проведение следующих инъекций синактен-депо решено было отсрочить с целью возможного восстановления стероидогенеза под влиянием эндогенного АКТГ, электролитных сдвигов.

За этот период пациент 4 раза обследовался в амбулаторно.

26.12.07 - самочувствие удовлетворительное, кожные покровы чистые, АД 110/65 мм рт.ст., диурез колеблется от 2,5 до 3 л за сутки, выполнена проба Реберга - выявлено снижение клубочковой фильтрации (креатинин крови в норме, клубочковая фильтрация 66,7 (норма 80-120) мг/мин, реабсорбция в пределах нормы). Пациент самостоятельно отменил кортинефф, диурез повысился до 4 л. В крови уровень калия повысился - 5,4 ммоль/л, уровни натрия (141 ммоль/л) и общего кальция (2,5 ммоль/л) в норме.

АД 115-120/80 мм рт.ст., самочувствие удовлетворительное, настаивает на отмене преднизолона, в чем ему отказано, назначен прием ¹/₂ таб. преднизолона и одна таблетка (0,01 мг) кортинеффа.

10.01.08. Жалоб не предъявляет, АД 110,120/65-70 мм рт.ст. Отеки на лице и ногах отсутствуют. От 24.12.07 - уровень кортизола в крови и моче в пределах нижней границы нормы. Преднизолон - 1/2 чередовать с 1 таб. Доза кортинеффа снижена до ¹/₄ таб. (0,025 мг).

30.01.08. Появились высыпания на лице, на шее и на теле.

Д-з: Атопический дерматит в фазе обострения. Переведен на прием кортефа: 10 мг до 7 часов утра и 5 мг в обед, кортинефф по ¹/₄ таб. (при снижении АД дозу увеличить до ¹/₂ таб.).

Этап №11. Проведен через 60 дней после предыдущей инъекции синактен-депо с целью оценки потенциального (через 1 час, 2 часа) и резервного (через сутки) стероидогенеза корой надпочечников. Прием кортефа отменен за сутки до инъекции синактен-депо.

До инъекции уровень АКТГ в норме, а уровень кортизола в крови приближался к нижней границе нормы. Уровни кортизола в крови после инъекции синактен-депо через один и 2 часа повысились, но величины повышения не достигли показателя здоровых (менее 500 нмоль/л), этот уровень зафиксирован и через сутки. Выявлено стимулирующее влияние синактен-депо на экскрецию фракций кортизола, но также показатели не достигли величин здоровых. Такого рода динамика указывает на активацию глюкокортикоидной функции коры надпочечников, что подтверждается повышением концентрации глюкозы в крови. Уровень ДГЭА-с - стабильно снижен, но выше, чем до начала лечения синактен-депо, на этом этапе после инъекции препарата практически не изменился. Уровень альдостерона крови - до инъекции на нижней границе нормы, повысился в первые часы после инъекции и снизился до нижней границы нормы через сутки. Повышение его концентрации сопровождалось снижением диуреза. Нормальный уровень активности ренина плазмы при колебании уровня альдостерона в крови на нижней границе нормы свидетельствует о нормальной медикаментозной компенсации водно-электролитного обмена у пациента.

Вывод: результаты 11-й инъекции синактен-депо показали, что у пациента как резервный, так и потенциальный стероидогенез ниже, чем у здоровых, при этом стимулирующее влияние препарата удалось закрепить.

Этап 12. Проводился через 6 дней после предыдущей инъекции синактена-депо и после 6-дневной отмены кортефа. При отмене заместительной терапии самочувствие пациент ухудшилось, усилилась мышечная слабость, скованность движений. Уровень калия повысился до 5,66 ммоль/л, уровень натрия заметно снизился - 138 ммоль/л, отмечено учащение пульса до 84 уд. мин, появилась аритмия, снижение АД до 105/70 мм рт.ст., что сопровождалось повышением активности ренина плазмы. Такого рода изменения явились основанием для возобновления приема кортефа до 7 часов утра и кортинеффа по ¹/₄ таб. до 7 часов утра. В день проведения теста оба препарата приняты больным через 2 часа после инъекции синактен-депо, в этот период показатели активности ренина плазмы были высокими, что указывало на их компенсаторно-адаптивное повышение для стабилизации АД.

Проведение данного этапа продемонстрировало: 1. По сравнению с предыдущими этапами более выраженное стимулирующее влияние синактен-депо на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников, что отражалось на показателях глюкозы в крови. Впервые после стимуляции уровень кортизола в крови через 1, 2 часа, через сутки, на 3-и сутки оказался в пределах нормальных диапазонов, наблюдаемых у здоровых лиц в утренние часы. Стимулирующий эффект синактен-депо на глюкокортикоидную функцию заканчивался на 5-е сутки, как по показателям в крови, так и в моче.

Уровень ДГЭА-с заметно возрос только на 5-е сутки. Влияния на минералокортикоидную функцию коры надпочечников практически отсутствовало, при этом диурез был в пределах нормальных колебаний.

Этап №13. Проверка закрепления стимулирующего эффекта синактен-депо

Через 5 дней после предыдущей инъекции синактен-депо выполнен следующий этап. Сравнение прироста уровня кортизола между предшествующей инъекцией и данной показало: через 1 час после инъекции одинаковый прирост содержания кортизола в крови (290 и 290 нмоль/л), более выраженный эффект через сутки (202 против 112 нмоль/л) и на 3-и сутки (+170 против 72 нмоль/л), на 5-е сутки уровень кортизола снизился на обоих этапах, однако на 13 этапе стимулирующее влияние оказалось ниже (по сравнению с показателем до инъекции - 14 нмоль/л), тогда как на предыдущем этапе составил 105 нмоль/л. Выявлен более выраженный стимулирующий эффект при исследовании экскреции фракций кортизола: через сутки (свободный кортизол 466 против 212 нмоль/сутки), конъюгированный (739 против 200 нмоль/сутки), однако на 3-и сутки и особенно на 5-е сутки стимулирующего эффекта не обнаружено.

Вывод: потенциальные функциональные резервы стероидогенеза снижены.

Этап №14. Повторная попытка закрепления стимулирующего эффекта синактен-депо

В связи с низкими показателями экскреции на 5-е сутки пациенту в период между следующей инъекцией синактен-депо было назначено 10 мг кортефа, который был отменен перед инъекцией.

В этот период общее состояние удовлетворительное. АД 130/80 мм рт.ст., пульс - 80 в мин, аритмичный. Уровень калия вновь повысился - 5,6 моль/л, натрия в пределах нормы - 145 ммоль/л.

Через сутки после инъекции синактен-депо повышение показателей кортизола в крови и моче оказалось ниже, чем на 12 и 13 этапах, а уровень альдостерона даже понизился, что сопровождалось повышением диуреза. Такого рода динамика свидетельствовала об истощении резервных возможностей стероидогенеза, исследование вышеназванных показателей на 3-и, 5-е сутки прекращено.

Вывод: отсутствие стимулирующего эффекта синтетического АКТГ (синактен-депо) можно объяснить введением супрафизиологических доз препарата. Известно, что при воздействии супрафизиологических доз пептидных гормонов на мембранах клеток-мишеней уменьшается количество рецепторов (daun regulation), что сопровождается снижением или отсутствием эффектов гормона. С целью восстановления активности ферментов стероидогенеза сроки между инъекциями синактен-депо решено удлинить до 2 и более недель, исследуя периодически показатели стероидогенеза и уровень эндогенного АКТГ.

Пациент обследован в следующие сроки: 05.03.2008, 28.04.2008, 16.06.2008 г., когда под воздействием повышения показателей эндогенного АКТГ увеличился уровень кортизола как в крови, так и в моче, без изменения минералокортикоидной и андрогенной функций коры надпочечников.

05.03.08 - пациент жалоб не предъявляет, АД 110/70 мм рт.ст., в этот период принимал по 10 мг кортефа утром, 5 мг в обед, кортинефф при ухудшении самочувствия или при снижении АД ниже 90 мм рт.ст. Кожные покровы чистые.

23.04.08 - самочувствие удовлетворительное, в весе прибавил (65 кг). Отмечает ухудшение самочувствия при смене погоды: слабость, потеря аппетита, раздражительность, бессонница, потливость. АД 110-115/65-70 мм рт.ст., пульс 70 в мин. Калий 5,6 ммоль/л, натрий 145 ммоль/л. Принимал 10 мг кортефа до 7-8 часов утра. Учитывая жалобы и сниженный уровень кортизола в крови и во фракциях кортизола в моче при нормальных показателях альдостерона и ренина в крови, увеличили дозу кортефа на 1/2 таб., прием кортинеффа рекомендован при снижении АД на уровне 90 мм рт.ст.

16.06.2008. Самочувствие удовлетворительное, жалобы отсутствуют, слабости нет, в весе прибавил до 66 кг. АД 110-120/70-80 мм рт.ст. Со стороны кожных покровов - ремиссия. Уровень калия 5,1 ммоль/л, натрия 146 ммоль/л, биохимические показатели в норме, уровень АКТГ - повышен, кортизол крови и свободный кортизол мочи в норме, альдостерон крови в норме, диурез повышен. Тестостерон 17,6 нмоль/л - норма. Дозы глюкокортикостероидов прежние.

04.07.08. Жалобы отсутствуют. Слабости нет. Вес 65 кг. АД 120/70 мм рт.ст.

Д-з: Атопический дерматит в стадии ремиссии. Ятрогенная надпочечниковая недостаточность - стадия медикаментозной компенсации.

Пациент собирался в отпуск на Азовское море, поэтому на летний период прием кортефа не отмене