Способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы

Способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается способа и композиции для лечения заболеваний центральной нервной системы у млекопитающих. Изобретение также касается новых соединений простагландинов.

Уровень техники

Межклеточные контакты опосредуют адгезию и связь между сопредельными эндотелиальными и эпителиальными клетками. В эндотелии контактные комплексы включают плотные контакты, адгезивные контакты и щелевидные контакты. Выраженность и организация этих комплексов зависят от типа сосудов и требований к проницаемости перфузируемых органов. Щелевидные контакты представляют собой коммуникационные структуры, которые позволяют прохождение низкомолекулярных веществ между соседними клетками. Плотные контакты служат основной функциональной цели: обеспечения "барьера" и "преграды" в пределах мембраны путем регулирования внеклеточной проницаемости и поддержания полярности клеток. Адгезивные контакты играют важную роль в контактном торможении роста эндотелиальных клеток, внеклеточной проницаемости к циркулирующим лейкоцитам и растворенным веществам. Кроме того, они нужны для правильной организации новых сосудов при ангиогенезе (Physiol. Rev. 84(3), 869-901, 2004).

Механизм, посредством которого эпителиальные и эндотелиальные клетки взаимодействуют с образованием поляризованной ткани, имеет особую важность для многоклеточных организмов. Нарушение регуляции этих барьеров происходит при целом ряде заболеваний, разрушая нормальное клеточное окружение и приводя к недостаточности органов.

Эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга, образующие гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), имеют плотные контакты, которые важны для поддержания гомеостаза и низкой проницаемости головного мозга.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является специализированной структурой в центральной нервной системе (ЦНС), которая участвует в поддержании гомеостаза спинномозговой жидкости, контролируя поступление питательных веществ и токсических веществ в центральную нервную систему (ЦНС).

Базальная мембрана, лежащая под сосудистой системой, играет решающую роль в поддержании целостности ГЭБ, обеспечивая структурную опору для стенки эндотелиальных клеток (Trends Neurosci. 1990, 13(5): 174-178). ГЭБ служит для защиты центральной нервной системы (ЦНС) от проникающих в нее агентов типа воспалительных клеток и бактерий, а также от химических агентов.

Известен широкий круг заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), связанных с нарушением ГЭБ. Примеры таких заболеваний включают множественный склероз, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, бактериальный менингит, ишемию, отек мозга, болезнь Альцгеймера, комплекс деменции при СПИДе (Helga Е. de Vries et al., Pharmacological Reviews, 49(2): 143-155, 1997), опухоли мозга (Davies D.C. et al., J Anat, 200(6): 639-46, 2002), травматические повреждения мозга (Hartl R. et al., Acta Neurochir. Suppl. 70: 240-242, 1997).

Также были сообщения, что после очагового инсульта происходит разрушение ГЭБ и связанное с этим повышение проницаемости сосудов. Повреждение ГЭБ зачастую вызывает кровоизлияние и отек, что приводит к гибели нервных клеток (Biomedicine, 1974, 21: 36-39; Stroke, 1998, 29(5): 1020-1030; Stroke, 2003, 34(3): 806-812; J. Neurotrauma 1995, 12: 833-842). Повреждение мозга после очагового инсульта происходит главным образом в результате снижения кровотока и исчерпания энергии вследствие закупорки кровеносного сосуда головного мозга. В результате этих явлений нервная ткань претерпевает повреждения, в которые вносят вклад эксцитотоксины, активация ферментов, отек и воспаление (Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17: 227-233; Crit. Care Med. 1988, 16: 954-963).

Кроме того, системное воспаление, как было недавно показано, вызывает разрушение плотных контактов ГЭБ и повышение проницаемости клеток. ГЭБ обладает способностью к быстрой модуляции в ответ на физиологические раздражители на уровне цитоскелета, что дает ему возможность защищать паренхиму мозга и поддерживать гомеостатическую среду.

Исследования показали, что разрушение ГЭБ связано с заболеваниями ЦНС. Однако все еще мало исследований о том, как можно защитить ГЭБ.

Простагландины (в дальнейшем обозначаемые как ПГ) являются представителями класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека и других млекопитающих и проявляют широкий диапазон физиологической активности. Природные ПГ (первичные ПГ) в общем имеют остов простаноевой кислоты, как показано в формуле А:

С другой стороны, у некоторых синтетических аналогов первичных ПГ остовы модифицированы. Первичные ПГ классифицируют как PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ в соответствии со структурой пятичленного кольца, и дополнительно разбивают на следующие три типа по числу и положению ненасыщенных связей на углеродной цепи:

с индексом 1: 13,14-ненасыщенный-15-ОН

с индексом 2: 5,6- и 13,14-дважды ненасыщенный-15-ОН

с индексом 3: 5,6-, 13,14- и 17-18-трижды ненасыщенный-15-ОН.

Кроме того, простагландины PGF классифицируют в соответствии с конфигурацией гидроксильной группы в положении 9 как PGF α-типа (гидроксильная группа имеет α-конфигурацию) и PGF β-типа (гидроксильная группа имеет β-конфигурацию).

Известно, что PGE₁, PGE₂ и PGE₃ обладают сосудорасширяющим, гипотензивным, уменьшающим желудочную секрецию, усиливающим перистальтику кишечного тракта, вызывающим сокращения матки, мочегонным, бронхорасширяющим и противоязвенным действием. Установлено, что PGF_1α, PGF_2α и PGF_3α обладают гипертензивным, сосудосуживающим, усиливающим перистальтику кишечного тракта, вызывающим сокращения матки, атрофию желтого тела и бронхосуживающим действием.

Некоторые 15-кето-ПГ (т.е. имеющие в положении 15 оксогруппу вместо гидроксила) и 13,14-дигидро-15-кето-ПГ (т.е. имеющие одинарную связь между положениями 13 и 14) известны как вещества, которые в природе образуются под действием ферментов при метаболизме первичных ПГ.

В патенте US No. 5290811 на Ueno et al. описано, что некоторые соединения 15-кето-ПГ применимы для улучшения мозговой функции. В патенте US No. 5290811 показано, что при насыщении связи между положениями 13 и 14 иногда может устанавливаться равновесие кетон-гемиацеталь при образовании гемиацеталя между гидроксильной группой в положении 11 и кетогруппой в положении 15.

В патенте US No. 5317032 на Ueno et al. описаны слабительные на основе простагландиновых соединений, включая существование бициклических таутомеров, а в патенте US No. 6414016 на Ueno et al. описано, что бициклические таутомеры обладают выраженным действием как средства от запора. Бициклические таутомеры, замещенные одним или несколькими атомами галогенов, могут применяться в небольших дозах для снятия запора. Особенно в положении С-16 атомы фтора могут применяться в небольших дозах для снятия запора.

Раскрытие изобретения

Автор настоящего изобретения провел тщательные исследования и установил, что соединения 11-дезоксипростагландинов обладают существенными эффектами на заболевания центральной нервной системы, что привело к совершению настоящего изобретения.

Итак, настоящее изобретение касается способа лечения заболеваний центральной нервной системы у млекопитающих субъектов, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения 11-дезоксипростагландина.

Настоящее изобретение, кроме того, касается композиции для лечения заболеваний центральной нервной системы у млекопитающих субъектов, которая включает эффективное количество соединения 11-дезоксипростагландина.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения соединений 11-дезоксипростагландина для получения композиции для лечения заболеваний центральной нервной системы у млекопитающих субъектов, которая включает эффективное количество соединения 11-дезоксипростагландина.

Следующее воплощение настоящего изобретения касается способа защиты эндотелиальных клеток сосудов головного мозга у млекопитающих субъектов, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения 11-дезоксипростагландина.

В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрено новое соединение, представленное формулой IV:

где L означает водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, при этом пятичленное кольцо может необязательно содержать, по крайней мере, одну двойную связь;

А означает -СН₃, -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или его функциональное производное;

В означает одинарную связь, -СН₂-СН₂, -СН=СН- -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-,-СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z означает

, или

где R₄ и R₅ означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, причем R₄ и R₅ не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно;

X₁' и Х₂' означают одинаковые или различные атомы галогена;

R₁ означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который не замещен или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;

R₂ означает одинарную связь или низший алкилен и

R₃ означает низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую оксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой, при условии, что формула IV не включает 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, показывающий эффект соединения А на восстановление трансэндотелиального электрического сопротивления (ТЭЭС). Культуры клеток сосудистого эндотелия человека доводили до состояния конфлуэнтности, судя по измерению трансэндотелиального электрического сопротивления (ТЭЭС). Затем культуры клеток лишали кислорода на 30 минут путем инкубации в атмосфере азота. Клетки затем обрабатывали либо 0,1% ДМСО, либо 5 нМ соединения А в 0,1% ДМСО. Приведены статистические отличия по всем точкам измерения после обработки. N=10 клеток.

На фиг.2 представлен график, показывающий эффект соединения А на восстановление уровня АТФ. Клетки микрососудистого эндотелия человека (взрослого) (HMVEC-AD) культивировали до состояния конфлуэнтности. Затем клетки помещали на 30 минут в атмосферу азота и возвращали к нормальному уровню кислорода. Измеряли уровень АТФ в указанные моменты времени при помощи системы люциферин-люцифераза (ATPlite, Perkin Elmer). Уровень АТФ выражали в виде относительной люминесценции. N=6 клеток по каждой временной точке.

На фиг.3 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 6, полученного в приведенном ниже примере синтеза 2.

На фиг.4 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 6, полученного в приведенном ниже примере синтеза 2.

На фиг.5 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 9, полученного в приведенном ниже примере синтеза 3.

На фиг.6 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 9, полученного в приведенном ниже примере синтеза 3.

На фиг.7 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 12, полученного в приведенном ниже примере синтеза 4.

На фиг.8 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 12, полученного в приведенном ниже примере синтеза 4.

На фиг.9 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 15, полученного в приведенном ниже примере синтеза 5.

На фиг.10 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 15, полученного в приведенном ниже примере синтеза 5.

На фиг.11 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 18, полученного в приведенном ниже примере синтеза 6.

На фиг.12 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 18, полученного в приведенном ниже примере синтеза 6.

На фиг.13 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 21, полученного в приведенном ниже примере синтеза 7.

На фиг.14 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 21, полученного в приведенном ниже примере синтеза 7.

На фиг.15 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 23, полученного в приведенном ниже примере синтеза 8.

На фиг.16 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 23, полученного в приведенном ниже примере синтеза 8.

На фиг.17 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 25, полученного в приведенном ниже примере синтеза 9.

На фиг.18 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 25, полученного в приведенном ниже примере синтеза 9.

На фиг.19 представлен спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения 34, полученного в приведенном ниже примере синтеза 10.

На фиг.20 представлен спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения 34, полученного в приведенном ниже примере синтеза 10.

Осуществление изобретения

В настоящем изобретении "соединение 11-дезоксипростагландина" (в дальнейшем обозначается как "соединение 11-дезокси-ПГ") может охватывать любые производные или аналоги (в том числе замещенные производные) соединения, не имеющего заместителей в положении 11 остова простаноевой кислоты, независимо от конфигурации пятичленного кольца, количества двойных связей, присутствия или отсутствия заместителей или какой-либо иной модификации в α-цепи или ω-цепи.

В формуле А представлен элементарный остов из 20 атомов углерода, однако настоящее изобретение не ограничивается точно таким же числом атомов углерода. В формуле А нумерация атомов углерода, составляющих элементарный остов соединений ПГ, начинается от карбоновой кислоты (за номером 1), атомы углерода в α-цепи имеют номера от 2 до 7 в направлении пятичленного кольца, а в ω-цепи они имеют номера от 13 до 20. При уменьшении числа атомов углерода в α-цепи их номера исключаются в порядке, начинающемся с положения 2, а при увеличении числа атомов углерода в α-цепи соединениям дают наименования как замещенным соединениям, содержащим соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогичным образом, при уменьшении числа атомов углерода в ω-цепи их номера исключаются в порядке, начинающемся с положения 20, а при увеличении числа атомов углерода в ω-цепи атомы углерода после положения 20 получают наименования по заместителям. Стереохимия соединений остается такой же, как в формуле А, если не указано иначе.

Как указано выше, номенклатура соединений 11-дезокси-ПГ основывается на остове простаноевой кислоты. Однако в том случае, когда у соединения структура частично близка структуре простагландина, может использоваться сокращение ПГ. Так, соединение 11-дезокси-ПГ, у которого α-цепь удлинена на 2 атома углерода, то есть оно содержит 9 атомов углерода в α-цепи, именуется соединением 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-ПГ. Аналогичным образом соединение 11-дезокси-ПГ, содержащее 11 атомов углерода в α-цепи, именуется соединением 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-11-дезокси-ПГ. Кроме того, соединение 11-дезокси-ПГ, у которого ω-цепь удлинена на 2 атома углерода, то есть оно содержит 10 атомов углерода в ω-цепи, именуется соединением 11-дезокси-20-этил-ПГ. Однако эти соединения также могут именоваться согласно номенклатуре IUPAC.

Примеры аналогов (в том числе замещенных производных) или производных включают соединения 11-дезокси-ПГ, у которых карбоксильная группа на конце α-цепи подверглась этерификации; соединения, у которых α-цепь подверглась удлинению; их физиологически приемлемые соли; соединения, содержащие двойную связь в положении 2-3 или тройную связь в положении 5-6; соединения, содержащие заместитель (заместители) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и соединения, содержащие низшую алкильную или низшую гидроксиалкильную группу в положении 9 вместо гидроксильной группы.

Согласно настоящему изобретению к предпочтительным заместителям в положении 3, 17, 18 и/или 19 относятся алкилы, содержащие 1-4 атома углерода, в особенности метил и этил. К предпочтительным заместителям в положении 16 относятся низшие алкилы типа метила и этила, гидроксил, атомы таких галогенов, как хлор и фтор, и такие арилокси, как трифторметилфенокси. К предпочтительным заместителям в положении 17 относятся низшие алкилы типа метила и этила, гидроксил, атомы таких галогенов, как хлор и фтор, и такие арилокси, как трифторметилфенокси. К предпочтительным заместителям в положении 20 относятся насыщенные или ненасыщенные низшие алкилы типа С1-С4-алкилов, низшие алкокси типа С1-С4-алкокси и низшие алкоксиалкилы типа С1-С4-алкокси-С1-С4-алкилов. К предпочтительным заместителям в положении 5 относятся атомы таких галогенов, как хлор и фтор. К предпочтительным заместителям в положении 6 относятся оксогруппы, образующие карбонильную группу. Стереохимия ПГ, содержащих в качестве заместителя гидроксил, низший алкил или низший гидроксиалкил в положении 9, может соответствовать α, β или их смеси.

Кроме того, вышеописанные аналоги или производные могут представлять собой соединения, содержащие алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, если эта цепь короче, чем у первичного ПГ.

Номенклатура соединений 11-дезокси-ПГ, используемых в настоящем изобретении, основывается на системе нумерации простаноевой кислоты, представленной в вышеприведенной формуле А.

Предпочтительные соединения, используемые в настоящем изобретении, представлены формулой I:

где L и N означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, при этом пятичленное кольцо может необязательно содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А означает -СН₃, -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или его функциональное производное;

R₁ означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который не замещен или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой, и

R₀ означает остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклическую оксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Более предпочтительные соединения, используемые в настоящем изобретении, представлены формулой II:

где L и N означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, при этом пятичленное кольцо может необязательно содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А означает -СН₃, -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или его функциональное производное;

В означает одинарную связь, -СН₂-СН₂, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С ≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z означает

, или

где R₄ и R₅ означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, причем R₄ и R₅ не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно;

R₁ означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который не замещен или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой, и

R_a означает остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклическую оксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Группа особенно предпочтительных соединений среди вышеописанных соединений представлена формулой III:

где L означает водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, при этом пятичленное кольцо может необязательно содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А означает -СН₃, -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или его функциональное производное;

В означает одинарную связь, -СН₂-СН₂, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡C-;

Z означает

, или

где R₄ и R₅ означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, причем R₄ и R₅ не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно;

X₁ и Х₂ означают водород, низший алкил или галоген;

R₁ означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который не замещен или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;

R₂ означает одинарную связь или низший алкилен, и

R₃ означает низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую оксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Настоящее изобретение также касается соединений, представленных формулой IV:

где L означает водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, при этом пятичленное кольцо может необязательно содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А означает -СН₃, -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или его функциональное производное;

В означает одинарную связь, -СН₂-СН₂, -СН=СН-, -C≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z означает

, или

где R₄ и R₅ означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, причем R₄ и R₅ не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно;

X₁' и Х₂' означают одинаковые или различные атомы галогена;

R₁ означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводород, который не замещен или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;

R₂ означает одинарную связь или низший алкилен и

R₃ означает низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую оксигруппу, причем, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;

при условии, что формула IV не включает 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁, а также способа их получения.

В вышеприведенных формулах термин "ненасыщенный" в определениях R₁ и R_a предусматривает включение как минимум одной или нескольких двойных связей и/или тройных связей, которые находятся поодиночке, по отдельности или друг за другом между атомами углерода основной и/или боковых цепей. Согласно обычной номенклатуре при обозначении ненасыщенной связи между двумя последовательными положениями указывается меньшее из двух положений, а при обозначении ненасыщенной связи между двумя удаленными друг от друга положениями указываются оба положения.

Термин "низший или средний алифатический углеводород" относится к группе линейных или разветвленных углеводородов, содержащих от 1 до 14 атомов углерода (для боковой цепи предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода), причем для R₁ предпочтительно от 1 до 10, в особенности от 6 до 10 атомов углерода, а для R_a от 1 до 10, в особенности от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "низший" по всему описанию должен охватывать группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иначе.

Термин "низший алкил" относится к группе неразветвленных или разветвленных насыщенных углеводородов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, и охватывает, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "низший алкокси" относится к группе низших алкил-О-, при этом низший алкил соответствует вышеприведенному определению.

Термин "низший гидроксиалкил" относится к низшим алкилам, определенным выше, но замещенным, по меньшей мере, одной гидроксигруппой, такой как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин "низший алканоилокси" относится к группе, представленной формулой RCO-О-, где RCO- означает ацильную группу, образовавшуюся при окислении низшей алкильной группы, определенной выше, к примеру, ацетил.

Термин "низший циклоалкил" означает циклическую группу, образовавшуюся при циклизации низшей алкильной группы, определенной выше, но содержит три или больше атома углерода и охватывает, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "низший циклоалкилокси" относится к группе низших циклоалкил-О-, при этом низший циклоалкил соответствует вышеприведенному определению.

Термин "арил" может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), к примеру, фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атомы галогенов и низшие галоалкилы, при этом атомы галогенов и низшие алкилы соответствуют вышеприведенным определениям.

Термин "арилокси" относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar означает арил, определенный выше.

Термин "гетероциклическая группа" может включать моно-, ди- и трициклические, предпочтительно моноциклические гетероциклические группы, представляющие собой 5-14-, предпочтительно 5-10-членное кольцо, содержащее необязательно замещенный атом углерода и от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов 1-го или 2-го типа, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителей в данном случае включают галогены и замещенные галогенами низшие алкильные группы, при этом атомы галогенов и низшие алкильные группы соответствуют вышеприведенному описанию.

Термин "гетероциклическая оксигруппа" означает группу, представленную формулой НсО-, где Hc означает гетероциклическую группу, описанную выше.

Термин "функциональное производное" соединения А охватывает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие "фармацевтически приемлемые соли" включают обычно используемые нетоксические соли, например соли неорганических оснований, к примеру соли щелочных металлов (как то: соли натрия и соли калия), соли щелочноземельных металлов (как то: соли кальция и соли магния), соли аммония; или соли органических оснований, к примеру соли аминов (как то: соли метиламина, диметиламина, циклогексиламина, бензиламина, пиперидина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, трис(гидроксиметиламино)этана, монометилмоноэтаноламина, прокаина и кофеина), соли основных аминокислот (как то: соли аргинина и соли лизина), соли тетраалкиламмония и др. Такие соли могут быть получены стандартным способом, например, из соответствующей кислоты и основания или путем взаимопревращения солей.

Примеры простых эфиров включают эфиры алкилов, например эфиры низших алкилов, как то: метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; эфиры средних или высших алкилов, как то: октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные эфиры, как то: олеиловый эфир и линолениловый эфир; эфиры низших алкенилов, как то: виниловый эфир, аллиловый эфир; эфиры низших алкинилов, как то: этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры низших гидроксиалкилов, как то: гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; эфиры низших алкоксиалкилов, как то: метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; эфиры необязательно замещенных арилов, как то: фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; эфиры низших арилалкилов, как то: бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические эфиры, например эфиры низших алкилов, как то: метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; эфиры низших алкенилов, как то: виниловый эфир и аллиловый эфир; эфиры низших алкинилов, как то: этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры низших гидроксиалкилов, как то: гидроксиэтиловый; эфиры низших алкоксиалкилов, как то: метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; эфиры необязательно замещенных арилов, как то, к примеру: фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; эфиры низших арилалкилов, как то: бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Амид А означает группу, представленную формулой -CONR'R'', где каждый из R' и R'' означает атом водорода, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил или низший алкинил и охватывает, к примеру, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидин, и такие алкил- или арилсульфонилы, как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры L включают гидрокси или оксо, при этом структура 5-членного кольца из так называемых особенно типа PGF или PGE.

Предпочтительным примером А является -СООН, ее фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

Предпочтительным примером В является -СН₂-СН₂-, что обеспечивает структуру так называемого типа 13,14-дигидро.

Предпочтительным примером X₁ и Х₂ является водород или, по крайней мере, один из них представлен галогеном, более предпочтительно оба они представлены галогеном, в особенности фтором, что обеспечивает структуру так называемого типа 16,16-дифтор.

Предпочтительно X₁' и Х₂' представлены группой дифтор.

Предпочтительно R₁ означает углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Примеры R₁ включают, к примеру, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-

-СН₂-CH=CH-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=CH-,

-СН₂-C≡C-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-CH(CH₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-С≡С-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Предпочтительно R_a означает углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода. R_a может иметь одну или две боковые цепи, содержащие один атом углерода.

Предпочтительно R₂ представляет собой одинарную связь, а предпочтительно R₃ представляет собой низший алкил. R₃ может иметь одну или две боковые цепи, содержащие один атом углерода.

Конфигурация кольца и α- и/или ω-цепи в вышеприведенных формулах I, II, III и IV может быть такой же, как у первичных ПГ, или может отличаться от нее. Тем не менее настоящее изобретение включает и смесь из соединения, имеющего конфигурацию первичного типа, и соединения, не имеющего конфигурации первичного типа.

Предпочтительным примером соединения настоящего изобретения является соединение 11-дезокси-13,14-дигидро-16,16-дифтор-РGЕ или PGF, соединение 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-РGЕ или PGF, соединение 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-РGЕ или PGF, либо соединение 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-метил- или -этил-PGE или PGF, а также их производные или аналоги.

Типичным примером настоящего соединения является 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁, 11-дезокси-13,14-дигидро-16,16-дифтор-PGE₁, изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁, изопропиловый эфир 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁, 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁, изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-метил-PGE₁, 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-метил-PGE ₁, 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE ₁, метиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE ₁, изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE ₁ или изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF_1α