Новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в медицине и в косметических изделиях

Новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в медицине и в косметических изделиях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, таким как новые и полезные промышленные продукты, которые являются лигандами, модулирующими RAR рецепторы. Изобретение также относится к содержащим их композициям, способам их получения и их применению в фармацевтических композициях для применения в медицине или ветеринарии, или, альтернативно, в косметических композициях, и нетерапевтическому применению указанных композиций.

Соединения с активностью ретиноидного типа (витамин А и его производные) широко описаны в литературе, как обладающие активностью в процессах клеточной пролиферации и дифференциации. Эти свойства дают этому классу соединений высокий потенциал при лечении или предотвращении многочисленных патологий и, в более частном случае, в дерматологии и при раке. Многие биологические эффекты ретиноидов являются промежуточным звеном при модулировании рецепторов нуклеарной ретиноевой кислоты (RAR).

RAR рецепторы активируют транскрипцию путем связывания элементов последовательности ДНК, известных как RAR чувствительные элементы (RARE), в виде гетеродимера с ретиноидными Х рецепторами (известными как RXR).

Идентифицировано и описано три субтипа RAR человека: RARα, RARβ и RARγ.

Известный уровень техники содержит большое число химических соединений, которые являются лигандами RAR-типа рецепторов. Среди документов известного уровня техники, примеры которых могут быть приведены, включают патент US 6150413, в котором описаны триароматические соединения, патент US 6214878, в котором описаны стильбены, или патент US 6218128, в котором описана группа бициклических или трициклических молекул.

Авторы настоящего изобретения представляют новые соединения, которые модулируют рецепторы ретиноевой кислоты.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим общей формуле (I), представленной ниже:

в которой:

R₁ означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода или CF₃ радикал;

R₂ означает атом водорода, алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода или атом хлора;

R₃ означает атом водорода, прямой или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1-6 атомов углерода, необязательно, замещенный метоксигруппой, или, альтернативно, прямой или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1-6 атомов углерода, содержащий функциональную простую эфирную группу;

R₄ означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

или, альтернативно, R₄ и R₅ вместе со связью -N-C(=Y)- образуют кольцо пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;

Y означает два атома водорода или гетероатом, такой как кислород или сера;

Ar означает 1,4-фенильное, 2,5-пиридильное, 5,2-пиридильное или 2,5-тиофенильное кольцо;

Х означает атом кислорода, необязательно замещенный алкильной или алкиламино цепью или одинарной связью С-С;

А означает атом водорода или следующую формулу

где

Q означает атом водорода или -NH- связь;

R₆ означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или

-С(О)СН₃ или -С(О)СН₂СН₃ радикал;

R₇ и R₇' означают, независимо друг от друга, атом водорода или гидроксильную группу, при условии, что R₇ и R₇' не являются одновременно гидроксильной группой;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

и солей соединений формулы (I), когда R₃ означает атом водорода, а также геометрических изомеров вышеуказанных соединений формулы (I).

Когда соединения согласно настоящему изобретению находятся в форме солей, то предпочтительно ими являются соли щелочных и щелочноземельных металлов или, альтернативно, соли цинка или соли органического амина или кислотного реагента, когда соединение является основным.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила и н-пропила.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, изобутила и трет-бутила.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила и гексила.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, представляют собой прямую или разветвленную углеводородную цепь, предпочтительно выбранную из метила, этила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, нонила и додецила.

Термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутокси и гексилоксирадикалов.

Аналогично термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутокси и гексилоксирадикалов.

Окончательно, термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси и трет-бутоксирадикалов.

В соответствии с настоящим изобретением циклоалкильные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбирают из циклопропила, циклопентила и циклогексила.

В соответствии с настоящим изобретением более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, которые удовлетворяют по меньшей мере одному или всем приведенным ниже условиям:

R₁ означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;

R₂ означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;

R₃ означает атом водорода или этильный радикал;

R₄ и R₅, независимо друг от друга, означают метильный или этильный радикал или вместе образуют пирролидиновое кольцо;

А определен выше, где R₆ означает атом водорода, изопропильный или трет-бутильный радикал, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или -С(О)СН₃ или -С(О)СН₂СН₃ радикал.

Среди соединений формулы (I), попадающих в контекст настоящего изобретения, можно особо указать следующие соединения:

1) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

2) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

3) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

4) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

5) 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

6) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

7) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

8) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

9) этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

10) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

11) этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

12) 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

13) 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

14) этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

15) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

16) этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

17) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

18) этил 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

19) 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

20) этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

21) 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

22) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

23) 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

24) этил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

25) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

26) 4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

27) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

28) этил 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

29) 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

30) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

31) 3”-трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

32) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

33) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

34) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

35) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

36) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

37) 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

38) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

39) 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

40) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

41) 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

42) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

43) 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

44) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

45) 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

46) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

47) 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

48) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

49) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

50) этил 4'-(3-аминопропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

51) 4'-(3-аминопропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

52) гидрохлорид [3”-трет-бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4”-ил]диэтиламина

53) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

54) 3”-трет-бутил-4”-этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

55) 4'-(3-ацетоксипропокси)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

56) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-пропионилоксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

57) метил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

58) изопропил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

59) изобутил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

60) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-5”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

61) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-изопропил-5”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

62) 3”-трет-бутил-5”-хлор-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

63) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”,5”-диизопропил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

64) 3”,5”-ди-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

65) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

66) 3”-трет-бутил-4”-(этилметиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

67) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

68) 3”-трет-бутил-4”-(этилизопропиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

69) 3”-трет-бутил-4”-(этилпропиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

70) 3”-трет-бутил-4”-дипропиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

71) 3”-трет-бутил-4”-(этилпропиониламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

72) 6-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]никотиновую кислоту

73) 5-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту

74) 5-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту

75) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-5”-метил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

76) 3”-трет-бутил-5”-хлор-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

77) 4'-(2-гидроксиэтокси)-3”-изопропил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

78) 3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

79) 4'-(2-гидроксиэтокси)-3”,5”-диизопропил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

80) 3”,5”-диэтил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

81) 3”,5”-диметил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

82) 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

83) 4'-(2-пропионилоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

84) метил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

85) изопропил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

86) изобутил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

87) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

88) этил 3”-трет-бутил-5”-хлор-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

89) 6-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]никотиновую кислоту

90) 5-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту

91) этил 6-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]никотинат

92) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат

93) 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

94) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

95) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопиперид-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

96) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пиперид-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту

97) 5-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-ил-бифенил-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту.

Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), в частности, согласно схемам реакций, представленным на фиг.1, 2 и 3.

Синтез улучшенных фрагментов (фиг.1)

Промежуточные соединения общей формулы 1 или 2 получают из коммерчески доступного исходного вещества 1. На первой стадии соединение 1 подвергают этерификации функциональную группу карбоновой кислоты (а), которую проводят в стандартных условиях этерификации, включающих, например, способы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 3^rd edition (J.Wiley & sons), pages 373-377 или в “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons), pages 1932-1941. Введение галогена (брома или иода) в орто-положение фенольной функциональной группы (b) может быть проведено в стандартных условиях бромирования (например, при добавлении диброма или эквивалентного реагента, такого как трибромид тетраалкиламмония) или стандартных условиях иодирования (например, иодидом натрия и гипохлоритом натрия), различные примеры которых можно найти в литературе: см., например, “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons), pages 619-628.

Затем получают соединения общей формулы 3 посредством стандартных способов этерификации фенолов (с), например, этерификацией, аналогично реакции Вилльямсона, исходя из соответствующих алкилгалогенидов в присутствии основания, или, альтернативно, реакции Митсунобу с соответствующими гидроксильными производными (см. “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons), pages 889-910 или, соответственно: а) Dermer, O.C., Chem. Rev. 1934, 14, 409 или Nakatsugi, T. Synthesis, 1987, 280; b) Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1). В случае, когда защитная группа PG не совпадает с желаемой группой R₆, соединения формулы 3 подвергают реакции снятия защиты на стадии (d), в зависимости от природы PG, описание которой можно найти в “Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 3^rd edition (J. Wiley & sons) с получением соединения 4 (R₆=H) и затем подвергают, при необходимости, стандартной этерификации на стадии (е) (см. выше) с карбоновой кислотой или производного ацилгалогенида, соответствующего структуре R₄ для того, чтобы получить соединения 5, в которых R₆ отличен от Н.

Промежуточные соединения общей формулы 7 можно получить из соединений 6 после первой стадии бромирования (f) в параположении (см. выше), с последующим алкилированием или амидированием воздействием анилина (g) в присутствии, соответственно, диалкилсульфата или алкилгалогенида и основания (см., пример, Dehmlow, E.V., Tet. Lett. 1985, 25, 97 или ссылку, приведенную ниже) или в присутствии ацилхлорида или соответствующего ангидрида и основания (например, Et₃N) в соответствии с описанными способами, например, в “Chemistry of the Amino Group” by S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) pages 669-682. Альтернативно, когда R4 и R5, взятые вместе, образуют кольцо из числа заявляемых субструктур, например, пирролидиновое кольцо, соединения 7 можно получить после бромирования соединения 6 и последующего образования кольца (g), например, в присутствии 1,4-дигалогенобутана или 1,5-дигалогенопентана или их карбонильных аналогов, и основания, или посредством способа, описанного в “Chemistry of the Amino Group” by S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) pages 669-682. Альтернативно, когда R₄ и R₅, взятые вместе, образуют кольцо из числа заявляемых субструктур, также можно получить соединения общей формулы 7 после парабромирования (f, см. выше) и последующего образования (h) и восстановления (i) пирролидиноновой, пиперидиноновой, сукцинимидной или пиперидин-2,6-дионовой группы (см., например, Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743; Hubbard, J.L.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (4), 719; Akula, M.R.; Synth. Commun. 1999, 40 (19), 3673).

Наконец, соединения общей формулы 8 можно получить посредством последовательности двух реакций: первая является реакцией алкилирования (h) вторичного анилина (когда Y=H, см. выше) или ациланилина (когда Y=O), в присутствии диалкилсульфата или алкилгалогенида и основания (см., например, Bisarya, S.C. Synth. Commun. 1992, 22 (22), 3305 или вышеуказанные ссылки); преобразование стадий (h) и (g), когда Y=O, дает возможность получать аналогичные предшественники соединений общей формулы 8. Вторая реакция является образованием функциональной группы бороновой кислоты или бороната из бромидной группы (i), например, при образовании органолитиевого или органомагниевого реагента, удерживаемого триалкилборатом (см., например, Cladingboel, D.E. Org. Process Res. Dev.2000, 4(3), 153 или Li, W. J. Org. Chem. 2002, 67(15), 5394), или, альтернативно, при проведении реакции сочетания с бис-диалкоксидибораном или диалкоксибораном в присутствии катализатора переходного металла (см., например, Ishiyama, T. J. Org. Chem. 1995, 60 (23), 7508 или Murata, M., J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458).

Синтез соединений, в которых Х=О (фиг.2)

Синтез конечных соединений общих формул 11 и 12 может быть выполнен посредством соответствующих двух параллельных направлений, в которых изменяется только порядок реакций.

Первое направление предусматривает синтез промежуточного соединения 9 посредством реакции сочетания Сузуки (j) промежуточного соединения 2 и реагента боронат/бороновая кислота формулы 8, в стандартных условиях реакции сочетания Сузуки (см. A. Suzuki et. al., Synth. Commun. 1981, 11, 513 или Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997) или, альтернативно, при необходимости, в оптимизированных условиях (см., например, Littke, A.F. et. al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (17), 4020-4028). Соединения 9 получают напрямую, когда R₃ отличается от Н, или после реакции образования функциональной группы карбоновой кислоты, например, при использовании условий, описанных в “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.

Промежуточное соединение 9 также можно подвергнуть условиям (с), описанным выше, чтобы получить соединения общей формулы 10.

Соединения общей формулы 10 также можно получить посредством аналогичных способов (j), описанных выше, исходя из промежуточных соединений общей формулы 3.

Когда PG отлична от желаемой группы R₆, соединение 10 может быть подвергнуто снятию защиты (d), приведенному выше, с получением конечных соединений 11, в которых R₆=H, и затем, при необходимости, подвергнуто действию условий (е) с получением соединений 12, в которых R₆ отличен от Н.

Альтернативно, такие же конечные продукты 11 и 12 можно получить при проведении соответственно реакции сочетания (j), описанной выше для промежуточных соединений 4 и 5.

Наконец, когда R₃=H, улучшенные промежуточные соединения 11 и 12 можно подвергнуть реакциям образования функциональной группы карбоновой кислоты, например, используя условия, описанные в “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.

Соединения общей формулы 13 можно получить после последовательного преобразования функциональной группы первичного спирта соединения 11 в амин, например посредством окисления (k) и восстановительного аминирования (l) (см., например, “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons)) или, альтернативно, преобразованием спирта в галогенид и замещением атома галогена амином.

Синтез заявляемых соединений, в которых Х является одинарной связью (фиг.3)

Когда Х является одинарной связью, промежуточные соединения общей формулы 9 сначала преобразуют в подходящие сульфониловые сложные эфиры в стандартных условиях, например трифлаты (см., например, Robl, J.A. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (24), 3421) (m), и затем указанную группу подвергают реакции аллилирования (n), например, в присутствии трибутилаллилтина и катализатора переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (например, см. Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J.M.; Tetrahedron Lett. 1990, 31 (16), 2357), с получением промежуточных соединений 14.

Конечные соединения общей формулы 15 затем можно получить посредством реакции окисления (о) олефиновой функциональной группы, например, окислительной реакцией гидроборирования (см., например, Luo, F.T.; Negishi, E.; J. Org. Chem. 1983, 48, 5144 или “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons), pages 992-993 & 1005-1007), в случае когда R₇, R₇'=H, H, или, альтернативно, посредством реакции рацемического или энантиоселективного дигидроксилирования, как описано, например, Van Rheenan, V.; Cha, D.Y.; Hartley, W.M.; Org. Synth. 1978, 58, 44 или “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2^nd edition (J. Wiley & sons), pages 996-1001.

Когда Q является NH, может быть применена последовательность реакций (k, l), описанных выше, с получением соединения общей формулы 16. Альтернативно, когда Q является O и R₆ отличается от H, реакция простого стандартного алкилирования или ацилирования функциональной группы первичного спирта промежуточных соединений со структурой 15 дает возможность получить конечные соединения общей формулы 16.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают модуляторными свойствами относительно рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Данная активность в отношении RARα, β и γ рецепторам измеряется в трансактивационном тесте и определяется количественно посредством константы диссоциации Kdapp (кажущаяся), как описано в примере 55.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют константу диссоциации меньше или равную 5000 нМ, преимущественно меньше или равную 1000 нМ и наиболее предпочтительно меньше или равную 1 нМ.

Предпочтительно соединения являются по меньшей мере модуляторами рецепторов RARγ-типа, селективно относятся к субтипам α и β, то есть они имеют соотношение между Kdapp для RARα или RARβ рецепторов, и Kdapp для RARγ рецепторов, больше или равное 5. Предпочтительно, данное соотношение RARγ/RARβ или RARγ/RARα больше или равно 10, преимущественно больше или равно 50 и наиболее преимущественно больше или равно 100.

Предметом настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), как описано выше, в виде лекарственных средств.

Соединения согласно настоящему изобретению, в частности, подходят для следующих областей терапии:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с расстройством кератинизации, касающимся клеточной дифференциации и пролиферации, особенно для лечения обыкновенных угрей, комедонов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, розацеи (красные угри), узелково-кистозных угрей, конглобатных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей, таких как угри, вызванные воздействием солнца, угри, появляющиеся после применения медикаментов, или угри, связанные с профессиональной деятельностью;

2) для лечения других типов расстройств кератинизации, особенно ихтиоза, ихтиозных состояний, заболевания Darier', ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии и лейкоплакических состояний, и кожного или слизистого (щечного) лишая;

3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с или без расстройства клеточной пролиферации, и особенно всех форм псориаза, либо кожного, слизистого, либо ногтевого псориаза, и даже псориазного ревматизма или кожной атопии, такой как экзема, или респираторная атопия, или даже гипертрофия десен;

4) для лечения кожных заболеваний, вызванных воздействием УФ-излучения, а также для восстановления или борьбы со старением кожи, либо фотоиндуцированным, либо возрастным старением кожи, или для уменьшения фотохимически активных пигментаций и кератозов, или любой патологии, вызванной возрастным или фотохимическим старением кожи, таким как ксероз;

5) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролифераций, либо доброкачественных, либо злокачественных, и либо вирусной, либо другой природы; таких как обыкновенные бородавки, плоские бородавки и бородавчатая эпидермодисплазия, оральный или цветущий папилломатозы, Т-лимфома, и пролифераций, которые могут индуцироваться ультрафиолетовым излучением, особенно в случае базально-клеточной и спино-клеточной эпителиомы, а также любом предраковом кожном нарушении, таком как кератоакантомы;

6) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматозы, такие как волчаночный эритематоз, иммунные буллезные заболевания и коллагенозы, такие как склеродерма;

7) для лечения дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

8) для лечения некоторых офтальмологических расстройств, особенно корнеопатий;

9) для профилактики и лечения стигмы эпидермальной и/или дермальной атрофии, вызванной местным или систематическим применением кортикостероидов, или любой другой формы кожной атрофии;

10) при лечении любого кожного или общего заболевания вирусного характера;

11) для борьбы с заболеваниями, вызванными нарушениями жировой функции, такими как угри, вызванные гиперсебореей, или простая себорея;

12) для профилактики и лечения нарушений заживления/рубцевания, или для профилактики и лечения растяжек, или, альтернативно, для стимулирования заживления;

13) при лечении пигментационных нарушений, таких как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

14) при лечении нарушений липидного метаболизма, таких как ожирение, гиперлипидемия или инсулиннезависимые сахарные диабеты;

15) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;

16) при лечении или профилактике раковых и предраковых состояний;

17) для профилактики или лечения алопеции разного происхождения, особенно алопеции, вызванной химиотерапией или радиацией;

18) при лечении заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз или другие отдельные дисфункции иммунной системы; и

19) при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или гипертензия.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше.

Предметом настоящего изобретения также является новая лекарственная композиция, предназначенная для лечения приведенных выше заболеваний, характеризующаяся тем, что содержит в фармацевтически приемлемом носителе, который совместим со способом введения, выбранным для данной композиции, по меньшей мере одно соединение формулы (I), его оптический изомер или соль.

Композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально, энтерально, парентерально, местно или в виде офтальмологических препаратов. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в форме, удобной для местного применения.

При пероральном введении композиция может быть в форме таблеток, гелевых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий микросфер или наносфер, или липидных или полимерных пузырьков, делающих возможным контролируемое использование. При парентеральном назначении композиция может быть в форме растворов или суспензий для инфузий или инъекций.

Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в дневной дозе приблизительно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг по массе тела, в один или несколько приемов.

Соединения используют систематически, с концентрацией, в целом, от 0,001 масс.% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,01 масс.% до 1 масс.%, относительно общей массы композиции.

При местном применении фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в более частном случае предназначается для лечения кожных и слизистых оболочек и может быть в жидкой, пастообразной или твердой форме и, в частности, в форме мазей, кремов, молочка, помад, пудры, пропитанных подушечек, синтетических моющих средств, растворов, гелей, спреев, муссов, суспензий микросфер или наносфер или суспензий липидных или полимерных пузырьков, или гелеобразных или полимерных пластырей, делающих возможным контролируемое высвобождение.

Обычно соединения используют при концентрации в пределе от 0,001 масс.% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,01 масс.% до 1 масс.% относительно общей массы композиции.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению также находят применение в косметике, в частности в средствах для гигиены тела и волос, и особенно при лечении склонной к появлению угрей кожи, для стимулирования нового роста волос или для ограничения выпадения волос, для устранения видимой жирности волос и кожи, для защиты от вредного воздействия солнечных лучей или при лечении сухости кожи, обусловленной физиологическими особенностями, и для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи.

Таким образом, предметом настоящего изобретения также является косметическая композиция, содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений формулы (I).

Предметом настоящего изобретения также является нетерапевтическое применение косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), для предотвращения и/или лечения следов возрастного старения кожи и/или сухой кожи.

Предметом настоящего изобретения также является нетерапевтическое применение косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), для гигиены тела или волос.

Косметическая композиция, в соответствии с настоящим изобретением содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его оптический или геометрический изомер или его соль, может быть в виде крема, молочка, геля, суспензий микро- или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, пропитанных подушечек, растворов, спреев, муссов, мыла, моющих основ или шампуней.

Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции предпочтительно составляет от 0,001 масс.% до 3 масс.% относительно общей массы композиции.

Термин «физиологически приемлемый носитель» означает среду, которая совместима с кожей и необязательно с ее интегументами (ресницами, ногтями или волосами) и/или слизистыми оболочками.

Фармацевтические и косметические композиции, как описано выше, могут также содержать инертные добавки или фармакодинамически активные добавки, что касается фармацевтических композиций, или комбинации указанных добавок, и особенно:

увлажняющие реагенты;

вещества, улучшающие вкус;

консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;

стабилизаторы;

регуляторы влажности;

регуляторы рН;

модификаторы осмотического давления;

эмульгаторы;

УФ-A и УФ-B фильтры;

антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, супероксид дисмутазы, убихинол или некоторые металл-хелатные реагенты;

депигментирующие реагенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофеиновая кислота или койевая кислота;

средства для смягчения;

увлажнители, например глицерин, PEG 400, тиоморфолинон и его производные или мочевина;

антисеборейные или противоугревые реагенты, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, его соли или его производные, или пероксид бензоила;

антибиотики, например эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и их сложные эфиры и тетрациклины;

противогрибковые реагенты, такие как кетоконазол или поли-4,5-метилен-3-изотиазолидоны;

соединения, стимулирующие рост волос, например миноксидил (3-оксид 2,5-диамино-6-пиперидинопиримидина) и его производные, диазоксид (1,1-диоксид 7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотаидиазина) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион);

нестероидные противовоспалительные реагенты;

каратеноиды и особенно β-каротин;

антипсориазные реагенты, такие как антралин и его производные;

эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая кислота и эйкоза-5,8,11-трииновая кислота, и их сложные эфиры и амиды;

ретиноиды, то есть природные или синтетические лиганды RXR рецепторов;

кортикостероиды или цестогены;

α-гидроксикислоты и α-кетокислоты или их производные, такие как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, миндальная кислота, винная кислота, глицериновая кислота или аскорбиновая кислота, а также их соли, амиды или сложные эфиры, или β-гидроксикислоты или их производные, такие как салициловая кислота и ее соли, амиды или сложные эфиры;

блокаторы ионных каналов,