Замещенные ариламины и их применение в качестве модуляторов 5-ht6-рецептора

Замещенные ариламины и их применение в качестве модуляторов 5-ht6-рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение, в целом, относится к области модуляторов рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), например к антагонистам, агонистам, обратным агонистам или частичным агонистам 5-НТ₆-рецептора, и более конкретно к новым замещенным ариламинам, синтезу и применению этих соединений и содержащим их фармацевтическим композициям, например, для лечения, модуляции и/или предупреждения физиологических или психологических состояний.

Предпосылки создания изобретения

Показано, что серотонинергическая нервная система головного мозга оказывает влияние на различные физиологические функции, которое проявляется в различных нарушениях, таких как болезнь Альцгеймера, нарушения когнитивной способности, синдром раздраженного кишечника, тошнота, рвота, прокинезия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неязвенная диспепсия, депрессия, тревога, энурез, мигрень, аритмия, фибрилляция предсердий, ишемический удар, гастрит, нарушения опорожнения желудка, нарушения питания, желудочно-кишечные нарушения, запор, эректильная дисфункция и угнетение дыхания.

Ожирение является состоянием, характеризующимся увеличением содержания жира в теле, приводящим в результате к избыточной массе тела выше общепринятых норм. Ожирение является наиболее существенным пищевым нарушением в западном мире и представляет собой основную проблему в отношении здоровья во всех промышленных странах. Это нарушение приводит к повышающейся смертности вследствие увеличивающейся распространенности заболеваний, таких как сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II. Одной областью изучения ожирения является исследование активации серотонинергических систем путем прямой активации подтипов рецептора серотонина или путем ингибирования повторного поглощения серотонина.

Многочисленные подтипы рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин или 5-НТ) идентифицированы и клонированы. Один из них, 5-НТ₆-рецептор, клонирован несколькими группами исследователей (см., например, Ruаt M. и др., (1993), Biochem. Biophys. Res. Commun., 193: 268-276; Sebben M. и др., (1994), NeuroReport, 5: 2553-2557). 5-НТ₆-рецептор (5-НТ₆R) несомненно связан с аденилилциклазой и регулирует некоторые нейромедиаторные системы, включающие глутамат, аспартат и ацетилхолин. 5-НТ₆-рецепторы, главным образом, локализованы в обонятельных бугорках, полосатом теле, nucleus accumbens и гиппокампе, в более низких количествах также найдены в миндалевидном теле и гипоталамусе. В недавно появившихся сообщениях наглядно продемонстрирован гипофагический эффект 5-НТ₆-антагонистов в случае крыс, который связан с увеличением последовательности насыщения. Сообщалось об эффективности 5-НТ₆-антагонистов и антисмысловых олигонуклеотидов 5-НТ₆ в отношении снижения потребления пищи в случае крыс (Bentley J.C. и др., (1999), Br. J. Pharmac. Suppl., 126. P66; Bentley J.C. и др., (1997), J. Psychopharmacol. Suppl., A64, 2155). Соединения с повышенной аффинностью и селективностью в отношении 5-НТ₆-рецептора идентифицированы в ряде исследований, как, например, согласно Isaac M. и др., (2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 1719-1721); и согласно патентным публикациям, таким как WO 00/34242, WО 99/37623, WO 99/42465 и WO 99/02502. Показано, что мРНК 5-НТ₆-рецептора присутствует почти исключительно в головном мозге при незначительном количестве данных о ее присутствии в периферических тканях. Следовательно, антагонизм 5-НТ₆-рецептора был предложен как многообещающий подход к лечению когнитивного ухудшения, связанного с нейропсихиатрическими нарушениями (например, болезнь Альцгеймера, шизофрения) без наличия возможных периферических побочных эффектов.

5-НТ₆R связан с шизофренией, биполярными аффективными нарушениями, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера. Кроме того, этот рецептор проявляет аффинность в отношении антидепрессантов, таких как клозапин. Полагают, что 5-НТ-рецептор принимает участие в шизофрении, так как галлюциногены индуцируются LSD, известным агонистом 5-НТ_2А-рецептора. Клозапин блокирует 5-НТ₂-подтип рецептора серотонина. Обнаружено, что при шизофрении имеется пониженное количество 5-НТ_2А-рецепторов и увеличение числа 5-НТ_1А-рецепторов в лобной доле головного мозга.

D₃-Рецептор допамина в изобилии представлен в мезолимбических и мезокортикальных допаминовых терминальных областях, которые известны как играющие роль при обучении и в отношении памяти. Полиморфизм рецептора связан с небольшим увеличением восприимчивости к шизофрении. Кроме того, имеется все более и более веское доказательство того, что антагонисты D₃-рецептора являются эффективными антипсихотическими агентами, главным образом, в отношении уменьшения интенсивности негативных и когнитивных симптомов шизофрении.

Селективные антагонисты D₃-рецептора, такие как нафадотрид, аннулируют индуцированный скополамином дефицит, как в пассивной парадигме аннулирования, так и при задании пространственного изучения в водном лабиринте в случае крысы, без наличия любого вредного воздействия на память у ослабленных крыс.

D₃-Рецептор допамина, следовательно, также рассматривают как потенциальную терапевтическую мишень для ослабления симптомов когнитивных ухудшений, часто наблюдаемых при шизофрении. Эффект комбинированной блокады 5-HT₆-рецептора и D₃-рецепторов допамина пока еще невозможно оценить, так как имеется недостаток селективных HT₆/D₃-антагонистов.

«Типичные» антипсихотические средства (иногда упоминаемые как традиционные антипсихотические средства или традиционные нейролептики) включают молиндон, перфеназин, пимозид, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсапин и мезоридазин. Недостатки типичных антипсихотических средств хорошо известны, например, 30-40% пациентов не дают ответной реакции во время острого шизофренического приступа; эти средства являются в значительной степени неэффективными в отношении отрицательных симптомов шизофрении; они связаны с проблемами «податливости» медикаментозного лечения; вплоть до 40% пациентов имеют рецидив в течение двух лет, несмотря на профилактику; и вплоть до 75% пациентов испытывают экстрапирамидальные побочные эффекты (EPSE); у 5% пациентов в течение года развивается поздняя дискинезия. Типичные антипсихотические средства обычно заменяют атипичными антипсихотическими средствами (также известными как антипсихотические средства второго поколения). Атипичные лекарственные средства включают: арипипразол, клозапин, оланзапин, квиетиапин, рисперидон и зипразидон. Эти лекарственные средства обычно более толерантны, чем традиционная лекарственная терапия, имеют наблюдаемый низкий процент EPSE; являются, по меньшей мере, клинически эффективными в качестве традиционной лекарственной терапии и имеют потенциал для воздействия на отрицательные симптомы. Также некоторые исследования показывают умеренное улучшение познания. Однако, в то время как атипичные лекарственные средства представляют собой улучшение по отношению к традиционным антипсихотическим средствам, они не без побочных эффектов, которые включают: сонливость и увеличение массы тела; возможное увеличение риска диабета типа II и высокие уровни триглицеридов в крови; мышечный тремор, неконтролируемые мимика лица и движения рук (поздняя дискинезия) и мышечные повреждения. Новейшие антипсихотические средства менее вероятно могут вызывать тремор, неподвижность мышц, неконтролируемые движения и лихорадку, и мышечное повреждение. Клозапин (CLOZARIL) может быть причиной супрессии костного мозга, пониженного количества лейкоцитов и эпилептических припадков, несмотря на то, что он часто эффективен для людей, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами. Клозапин и оланзапин (ZYPREXA) наиболее вероятно могут быть причиной увеличения массы тела; показано, что зипразидон (GEODON) не вызывает увеличения массы тела, но может приводить к отклонениям в электрокардиограмме.

Ухудшение познавательной способности является подтачивающим здоровье признаком шизофрении. Антагонисты 5-HT₆-рецептора обладают позитивными воздействиями на процесс познания, причем современные терапии в отношении шизофрении (см. лекарственные средства, указанные выше) оказывают изменчивые воздействия на процесс познания. 30-70% пациентов, получающих лекарственные средства второго поколения, имеют улучшение по нейропсихологическим тестам в отношении когнитивной способности (особенно по внимательности и кратковременной памяти), улучшение этих функций проявляется только у 30% пациентов, получающих лекарственные средства первого поколения. Также показано, что количество мРНК 5-HT₆-рецептора уменьшено в гиппокампе умерших от шизофрении пациентов; атипичные антипсихотические средства (например, оланзапин) обладают высокой аффинностью по отношению к 5-HT₆-рецептору; 5-HT₆-рецептор сильно экспрессируется в обогащенных допамином областях (полосатое тело, nucleus accumbens), и 5-HT₆-рецептор локализован в стриарных гамма-аминомасляная кислота (GABA)-эргических интернейронах, которые также получают допаминергический «вход».

Кроме того, полагают, что нацеливание на 5-HT₆R приводит к ослаблению активности допамина (стриарной), ответственной за экстрапирамидальные побочные эффекты предшествующих антипсихотических средств; обнаружена позитивная генетическая взаимосвязь между полиморфизмом С267Т в 5-HT₆-рецепторе и эффективностью клозапина у пациентов, не поддающихся лечению. Таким образом, высокая аффинность соединений к 5-HT₆-рецептору представляет собой реальный потенциал для лечения когнитивной дисфункции, например, при шизофрении. Антагонист 5-HT₆-рецептора может быть использован в качестве дополнительной или комбинированной терапии с другими атипичными лекарственными средствами (например, клозапин) для лечения позитивных, негативных и когнитивных симптомов шизофрении, без побочных эффектов, таких как увеличение массы тела.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к раскрытию новых соединений, которые являются модуляторами 5-HT₆-рецептора, например агонистами, обратными агонистами или частичными агонистами, которые можно применять для лечения, предупреждения или излечивания состояний, связанных с 5-HT. Соединения согласно данному изобретению обладают антагонистической активностью в отношении 5-HT₆-рецептора и полагают, что они могут быть использованы при лечении или предупреждении ожирения и диабета типа II, а также для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия, приступы паники, нарушения памяти, нарушения сна, нарушения после злоупотребления спиртным, мигрень, анорексия, булимия, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и/или шизофрения, злоупотребление лекарственными средствами и дефицит внимания/гиперактивные нарушения (ADHD). Снижения массы тела и снижения увеличения массы тела, например лечения нарушений массы тела, достигают, например, путем уменьшения потребления пищи.

В особенности, найдено, что некоторые соединения являются эффективными модуляторами 5-HT₆-рецептора, например антагонистами и/или частичными и/или полными агонистами. В одном воплощении такие соединения включают ариламины, имеющие формулу:

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

n может означать 0, 1, 2, 3 или 4;

А, когда присутствует, (т.е. n>0), может означать низший алкил, например, -CH₂-CH₂ для образования пиперазина, или -CH₂-CH₂-CH₂- для образования азепинового кольца;

R₁ может означать водород или замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил) или арил;

R₂ может означать водород, галоген, нитро, циано, низший алкокси, карбоксилат - соль или алкиловый (например, низший алкиловый) эфир карбоновой кислоты, например, COR₅, где R₅ может означать незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, гетероциклил или конденсированное ароматическое кольцо или гетероцикл, например, нафтил или тетрагидронафтил; сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси; алкиламид, ацетальдегид, карбоксамид, карбомил, алкоксиаминокарбонил; или замещенный арилалкиламино; и

R₃ и R₄ могут независимо означать водород, замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил), арил (замещенный или незамещенный), алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, или, взятые вместе, R₃ и R₄ могут образовывать замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, например, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил или конденсированное ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо, например нафтил, тетрагидронафтил или бензотиофен;

В может отсутствовать или присутствовать, и, когда присутствует, может означать низший алкил, например метилен, или карбонильную группу; и

Х и Y, каждый, могут независимо означать С или N;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у арильного кольца, взятые вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо).

Соединения вышеуказанной формулы также включают таковые, где R₁ может означать, например, Н, СН₃, н-пропил, ц-пропил, изобутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил или бензил; А может означать (-CH₂-CH₂-) или (-CH₂-CH₂-CH₂-); n может означать 0, 1, 2, 3 или 4; В отсутствует; R₂ может означать водород, нитро, низший алкокси, сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси, алкиламид; R₃ и R₄ независимо могут означать низший алкил или арил, или алкиларил; и Х и Y, оба, означают С.

В другом воплощении соединения согласно данному изобретению включают таковые формулы (II):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

R₁ может означать водород или замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил);

R₂ может означать водород, галоген, нитро, циано, низший алкокси, карбоксилат - соль или алкиловый (например, низший алкиловый) эфир карбоновой кислоты; сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси; алкиламид, ацетальдегид, карбоксамид, карбомил, алкоксиаминокарбонил; или замещенный арилалкиламино; и

R₃ и R₄ могут независимо означать водород, замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил), арил (замещенный или незамещенный), алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, или, взятые вместе, R₃ и R₄ могут образовывать замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у арильного кольца, взятые вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл (например, когда заместители означают метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо).

Преимущественно соединения согласно данному изобретению включают N-бензил-3-пиперазинилбензоламины формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

R₁, R₂, R₃ и R₄ могут независимо означать водород, галоген или низший алкокси, или две смежные низшие алкоксигруппы R₁, R₂, R₃ или R₄, взятые вместе с бензильным кольцом, к которому они присоединены, могут совместно образовывать гетероцикл;

R₅ может означать водород или низший алкокси; и

R₆ может означать сульфон (например, SO₂R, где R может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил), NO₂ или COCF₃.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у ароматического или карбоциклического кольца, взятые вместе с кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо). Взятые вместе, два заместителя могут, таким образом, образовывать, например, замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, такой как незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, или конденсированное ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо, например, нафтил или тетрагидронафтил или бензотиофен.

Данное изобретение, далее, включает N-бензил-3-пиперазинилы формулы (IV):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

R₇ может означать нитро, низший алкокси, например метил, тригалоген(например, трифтор)метанон, сульфонил или алкил(например, низший алкил)сульфонил. R₈ может означать линейный или разветвленный С₁, С₂ или С₃ низший алкилен, и n означает 0, 1 или 2. R₉ означает одинарное или конденсированное кольцо, например замещенный или незамещенный арил, нафтил или хроман. Заместители у R₉ могут включать низший алкокси, например С₁, С₂ или С₃; галоген; низший алкил, например, С₁, С₂ или С₃. R₉ может иметь более чем один заместитель, например один, два, три или четыре заместителя.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у ароматического или карбоциклического кольца, взятые вместе с кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо). Взятые вместе, два заместителя могут, таким образом, образовывать, например, замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, такой как незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, или конденсированное ароматическое или гетероциклическое кольцо, например нафтил или тетрагидронафтил или бензотиофен.

Соединения согласно данному изобретению могут также являться модуляторами 5-НТ-рецептора, например агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами и/или антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

В другом воплощении соединения согласно данному изобретению могут также являться антагонистами 5-НТ-рецептора, например антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

Другим аспектом согласно данному изобретению является фармацевтическая композиция, содержащая количество соединения согласно формуле I, II, III или IV, эффективное для лечения заболеваний, таких как ожирение и связанные с ожирением нарушения, например сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другим аспектом согласно данному изобретению является способ лечения заболеваний, таких как ожирение и связанные с ожирением нарушения, например сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II, у млекопитающих, таких как человек, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV.

Соединения согласно данному изобретению могут также являться модуляторами 5-НТ-рецептора, например агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами и/или антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает воздействие двух соединений согласно данному изобретению, соединения В и соединения С, на потребление пищи (Фиг.1А) и массу тела (Фиг.1В) у ob/ob мышей;

Фиг.2 показывает воздействие соединения согласно данному изобретению, соединения D, на потребление пищи (Фиг.2А) и массу тела (Фиг.2В) в случае крыс, страдающих ожирением, которое вызвано питанием;

Фиг.3 показывает воздействие соединения согласно данному изобретению, соединения D, на биомаркеры плазмы у крыс, страдающих ожирением, которое вызвано питанием;

Фиг.4 показывает воздействие соединения согласно данному изобретению, соединения А, на потребление пищи (Фиг.4А) и массу тела (Фиг.4В) у «тощих» крыс;

Фиг.5 иллюстрирует воздействие ролипрама и соединения согласно данному изобретению, соединения А (1, 3 и 10 мг/кг), на распознавание объекта путем тест-испытания, как далее описано в примере 55. Данные представляют собой среднее значение ± средняя ошибка среднего при измерении (SEM) в расчете на подвергаемую обработке группу из 10 мышей (*=р<0,05 по сравнению с наполнителем);

Фиг.6 иллюстрирует воздействие ролипрама и соединения А (1, 3 и 10 мг/кг) на время исследования во время тестирования, как более полно описано в примере 56. Данные представляют собой среднее значение ± SEM в расчете на подвергаемую обработке группу из 10 мышей.

Подробное описание данного изобретения

Признаки и другие детали данного изобретения теперь более подробно описываются со ссылкой на сопровождающие чертежи и указаны в формуле изобретения. Подразумевают, что отдельные воплощения, описанные в данном контексте, показаны путем иллюстрации и не ограничивают объем данного изобретения. Основные признаки данного изобретения могут быть использованы в различных воплощениях без отступления от объема данного изобретения. Все части и проценты являются массовыми, за исключением иначе указанного.

Определения

Для удобства отдельные термины, используемые в данном описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения, приводятся ниже в данном контексте.

Термин «модулятор 5-НТ-рецептора» или «модулятор 5-НТ» включает соединения, оказывающие воздействие на 5-HT₁-, 5-HT₂-, 5-HT₃-, 5-HT₄-, 5-HT₅-, 5-HT₆- или 5-HT₇-рецепторы, включая подтипы каждого типа рецептора, такие как 5-HT_{1А,В,С,D,E или F}; 5-HT_{2А,В или С}; 5-HT_{4А,В,С,D или Е} и 5-HT_{5А или В}. Модуляторы 5-НТ-рецептора могут быть агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами или антагонистами.

Термин «лечение» включает любое воздействие, например снижение, уменьшение, модулирование или устранение, которое приводит к ослаблению симптомов состояния, заболевания, нарушения и т.д.

Термин «нарушения массы тела» включает нарушения, вызванные дисбалансом между потреблением энергии и расходом энергии, приводящим к анормальной (высокой) массе тела, такой как ожирение.

Термин «алкил» включает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), алкильные группы с разветвленной цепью (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), циклоалкильные (например, алициклические) группы (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин «алкил», далее, включает алкильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи. В отдельных воплощениях алкил с линейной или разветвленной цепью имеет шесть или менее атомов углерода в своей цепи (например, С₁-С₆ в случае линейной цепи, С₃-С₆ в случае разветвленной цепи) и, более предпочтительно, четыре или менее атомов углерода. Также предпочтительные циклоалкилы имеют от трех до восьми атомов углерода в их циклической структуре и более предпочтительно имеют пять или шесть атомов углерода в циклической структуре. Термин «С₁-С₆» включает алкильные группы, содержащие от одного до шести атомов углерода.

Термин «алкил» также включает как термин «незамещенные алкилы», так и термин «замещенные алкилы», причем последний относится к алкильным остаткам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Циклоалкилы, кроме того, могут быть замещены, например, заместителями, описанными выше. Термин «алкиларильный» или «аралкильный» остаток означает алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). Термин «алкил» также включает боковые цепи природных или синтетических аминокислот.

Термин «арил» включает группы с ароматичностью, включая 5- и 6-членные «неконъюгированные», или с одним кольцом, ароматические группы, которые могут включать 0-4 гетероатома, а также «конъюгированные», или полициклические, системы, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом. Примеры арильных групп включают бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и т.д. Кроме того, термин «арил» включает полициклические арильные группы, например трициклические, бициклические группы, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, деазапурин или индолизин. Такие арильные группы, имеющие гетероатомы в циклической структуре, также можно отнести к «арилгетероциклам», «гетероциклам», «гетероарилам» или «гетероароматическим остаткам». В ароматическом кольце может быть замещено одно или более положений кольца такими заместителями, как описано выше, как, например, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил или уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический остаток. Арильные группы также могут быть конденсированными или соединенными мостиковой связью с алициклами или гетероциклами, которые не являются ароматическими, так что образуется полициклическая система (например, тетралин, метилендиоксифенил).

Термин «алкенил» включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает алкенильные группы с линейной цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил), алкенильные группы с разветвленной цепью, циклоалкенильные (например, алициклические) группы (например, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил- или алкенилзамещенные циклоалкенильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин «алкенил», кроме того, включает алкенильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи. В отдельных воплощениях алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью имеет шесть или менее атомов углерода в своей цепи (например, C₂-C₆ в случае линейной цепи, С₃-С₆ в случае разветвленной цепи). Также циклоалкенильные группы могут иметь от трех до восьми атомов углерода в их циклической структуре и более предпочтительно пять или шесть атомов углерода в циклической структуре. Термин «C₂-C₆» включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Термин «алкенил» также включает как термин «незамещенные алкенилы», так и термин «замещенные алкенилы», причем последний относится к алкенильным остаткам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток.

Термин «алкинил» включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну тройную связь. Например, термин «алкинил» включает алкинильные группы с линейной цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил), алкинильные группы с разветвленной цепью и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкинильные группы. Термин «алкинил», далее, включает алкинильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи. В отдельных воплощениях алкинильные группы с линейной или разветвленной цепью имеют шесть или менее атомов углерода в своей цепи (например, С₂-С₆ в случае линейной цепи, С₃-С₆ в случае разветвленной цепи). Термин «С₂-С₆» включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Термин «алкинил» также включает как термин «незамещенные алкинилы», так и термин «замещенные алкинилы», причем последний относится к алкинильным остаткам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток.

За исключением иначе указанного числа атомов углерода термин «низший алкил» включает алкильную группу, как описано выше, но имеющую от одного до десяти, более предпочтительно от одного до шести, атомов углерода в ее структуре цепи. «Низший алкенил» и «низший алкинил» имеют цепи длиной, например, 2-5 атомов углерода.

Термин «ацил» включает соединения и остатки, которые содержат ацил (СН₃СО-) или карбонильную группу. Термин «замещенный ацил» включает ацильные группы, где один или более атомов водорода замещены, например, алкильными группами, алкинильными группами, атомами галогена, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим остатком.

Термин «ациламино» включает остатки, где ацильный остаток связан с аминогруппой. Например, этот термин включает алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо.

Термины «алкоксиалкил», «алкиламиноалкил» и «тиоалкоксиалкил» включают алкильные группы, как описано выше, которые, кроме того, включают атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи, например, атомами кислорода, азота или серы.

Термин «алкокси» включает замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, соединенные ковалентной связью с атомом кислорода. Примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси. Примеры замещенных алкоксильных групп включают галогенированные алкоксильные группы. Алкоксильные группы могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остатки. Примеры галогензамещенных алкоксильных групп включают, но не ограничиваясь этим, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.

Термины «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» включают замкнутые кольцевые структуры, например, 3-10- или 4-7-членные кольца, которые содержат один или более гетероатомов. Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными и включают пирролидин, оксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.д. Гетероцикл может быть замещен по одному или более положениям такими заместителями, как описанные выше, как, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарб