Производное метил-аквокобириновой кислоты, композиция для алкилирования и способ детоксификации вредного соединения путем использования композиции

Производное метил-аквокобириновой кислоты, композиция для алкилирования и способ детоксификации вредного соединения путем использования композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к производному метил-аквокобириновой кислоты, композиции алкилирования и способу детоксификации вредного соединения путем утилизации соединения.

Предшествующий уровень техники

Материалы из тяжелых металлов, таких как мышьяк, сурьма и селен, широко применяются в качестве промышленных материалов, например полупроводников, но при проникновении в окружающую среду они влияют на организм, являясь вредным материалом для организма.

Ранее в качестве способа удаления этих тяжелых металлов применяли общеизвестный способ, в котором флоккулирующий агент, такой как полихлорированный алюминий (ПХА), добавляли в сточные воды, содержащие неорганический мышьяк, такой как вредная мышьяковистая кислота, а затем после агрегации неорганического мышьяка, абсорбированного на флоккулирующем агенте и железе, содержавшемся в сырой воде и впоследствии осевшем, неорганический мышьяк удаляли путем фильтрации, или способ, в котором мышьяковистые соединения и т.д. абсорбировали с применением флоккулирующего агента на основе активированной окиси алюминия, церия.

С другой стороны, известно, что в природе неорганический мышьяк находится в морских продуктах, таких как морские водоросли, и что часть неорганического мышьяка превращается в органическое соединение мышьяка, такое как диметил-мышьяк, в физиологических процессах (Kaise et al. 1998, Organomet. Chem., 12 137-143). Общеизвестно, что это органическое соединение мышьяка обладает меньшей токсичностью для млекопитающих, чем неорганический мышьяк. В частности, большая часть мышьяка, содержащегося в продуктах моря, существует в виде арсенобетаина. Общепризнано, что арсенобетаин является безвредным веществом.

Сущность изобретения

В вышеуказанном способе удаления тяжелого металла, характеризующемся применением фильтрации и абсорбции, необходимо хранить или перерабатывать загрязненный осадок, содержащий вредное соединение, такое как неорганический мышьяк, и абсорбент, на котором абсорбировано вредное соединение, например, путем изоляции вредного соединения бетоном или др. для предотвращения утечки во внешнюю среду. Таким образом, существует проблема трудности массового захоронения, поскольку требуется место захоронения или большое пространство для переработки площадей захоронения.

Задачей данного изобретения является решение вышеуказанных проблем путем композиции и способа детоксификации вредного соединения, содержащего мышьяк и т.д., эффективно и методично путем применения указанной композиции.

Способы решения проблем

Для решения указанных задач авторы данного изобретения провели интенсивные исследования реакции метилирования вредного соединения, в частности метилирования, в особенности диметилирования и более предпочтительно триметилирования вредного соединения, содержащего мышьяк и т.д., посредством химических реакций с применением органического комплекса металла, имеющего связь кобальт-углерод. В результате было сделано данное изобретение.

Таким комплексом является производное метил-аквокобириновой кислоты, которое в соответствии с данным изобретением характеризуется тем, что имеет следующую общую формулу (1):

Кроме того, предложена композиция для алкилирования в соответствии с данным изобретением, в которой композиция содержит органический комплекс металла, имеющий связь кобальт-углерод, причем органический комплекс металла является производным метил-аквокобириновой кислоты, имеющий общую формулу (2):

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением, органическим комплексом металла является метил-аквокобириновой кислоты гептаметил-эфир перхлорат [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄:

где Х является СН₃, Н или Na.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением вредное соединение, содержащее по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, включающей мышьяк, сурьму и селен, алкилируют с применением органического комплекса металла.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением композиция дополнительно содержит восстанавливающий агент для восстановления по меньшей мере одного металла, выбранного из группы, включающей мышьяк, сурьму и селен.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением восстанавливающий агент является материалом, содержащим SH-группу.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением материал имеет SH-группу, являющуюся по меньшей мере одной, выбранной из групп, включающих глутатион, восстановленный глутатион (GSH), цистеин, S-аденозил-цистеин, сульфорафан, дитиотреитол и тиогликоль.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением композиция включает добавочный метилирующий агент, имеющий S-Me-группу.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением добавочный метилирующий агент представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, включающей метионин и S-аденозил-метионин.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением композиция содержит буферный раствор.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением рН буферного раствора находится в диапазоне 5-10.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением композиция содержит органическое галогенидное соединение.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением органическое галогенидное соединение является метил-галогенидом.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением метил-галогенид является по меньшей мере одним, выбранным из группы, включающей метилиодид, метилбромид и метилхлорид.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением органическое галогенидное соединение является галогенированной уксусной кислотой.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением галогенированная уксусная кислота является по меньшей мере одной, выбранной из группы, включающей хлоруксусную кислоту, бромуксусную кислоту и иодуксусную кислоту.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением органическое галогенидное соединение является по меньшей мере одним, выбранным из группы, включающей метил-хлорид, метил-бромид, метил-иодид, хлоруксусную кислоту, бромуксусную кислоту, иодуксусную кислоту, хлороэтанол, бромоэтанол, иодоэтанол, хлоропропионовую кислоту, бромопропионовую кислоту, иодопропионовую кислоту, этиловый эфир хлоруксусной кислоты, этиловый эфир бромуксусной кислоты, этиловый эфир иодуксусной кислоты.

Далее, способ детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением, в котором вредное соединение, содержащее, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, включающей мышьяк, сурьму и селен, детоксифицируют путем алкилирования вредного соединения в присутствии композиции в соответствии с любым из пунктов 2-17.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением детоксификация достигается путем повышения степени окисления элемента.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением, по меньшей мере, одну связь одного элемента алкилируют.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением элемент является мышьяком.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением доза, приводящая к 50% летальному исходу (LD₅₀) соединения, детоксифицированного посредством алкилирования, больше или равна 1000 мг/кг.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением концентрация, приводящая к 50%, ингибированию клеточного роста (IC₅₀) соединения, детоксифицированного посредством алкилирования, больше или равна 1000 мкМ.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением вредное соединение выбрано из группы, включающей триоксид мышьяка, пентоксид мышьяка, трихлорид мышьяка, пентахлорид мышьяка, мышьяково-сульфидное соединение, цианисто-мышьяковое соединение, хлоро-мышьяковое соединение и другие неорганические соли мышьяка.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением алкилирование представляет собой метилирование.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением вредное соединение превращают в диметильное соединение или триметильное соединение посредством метилирования.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением диметильное соединение представляет собой диметиларсонилэтанолом (ДМАЭ), диметиларсонилацетатом (ДМАА), диметиларсоновую кислоту или арсеносахар.

Далее, в предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением триметильное соединение представляет собой арсенохолин, арсенобетаин, триметиларсеносахар или триметиларсиноксид.

Композиция для алкилирования в соответствии с данным изобретением позволяет достичь эффект, состоящий в возможности алкилирования вредного соединения, в частности вредного соединения, содержащего мышьяк, сурьму и селен и т.д., легко и просто. Кроме того, эффект, достигаемый способом данного изобретения, заключается в том, что не требуется большого пространства, такого как место хранения, и можно детоксифицировать вредное соединение без ограничения. Далее достигаемый эффект заключается в том, что не образуется нежелательный побочный продукт, поскольку в способе не применяется биологический материал в жизнеспособном состоянии. Далее эффект, достигаемый в соответствии с данным изобретением, заключается в том, что можно уменьшить содержание вредного неорганического мышьяка более простым способом.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведен электронный спектр Со(III) комплекса витамина B₁₂. (Растворитель: метиленхлорид). А показывает (СN)₂Сob(III)7С₁эфир, а В показывает случай [(СN)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄ соответственно.

На фиг.2 приведен электронный спектр Со(II) комплекса витамина B₁₂. (Растворитель: метиленхлорид). А показывает [Соb(II)7С₁эфир]СlO₄ (безосновный тип), а В показывает [Cob(II)7C₁эфир]СlO₄ + пиридин (основный тип).

На фиг.3 приведен электронный спектр Со комплекса витамина B₁₂. (Растворитель: метиленхлорид). На фиг.3А показывает [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄ (Растворитель: метиленхлорид, перед воздействием света), а В показывает спектр А после воздействия света.

На фиг.4 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с индукционно-связанной плазмой) хроматограмма продукта реакции метилирования неорганического мышьяка с помощью [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄. (А) показывает результат через 30 минут после реакции, (В) показан через 4 часа после реакции.

На фиг.5 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма. (№ на графике соответствует № в таблице 3).

На фиг.6 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма. (№ на графике соответствует № в таблице 3).

На фиг.7 показано изменение концентрации мышьякового соединения в реакционном растворе. (Это соответствует №1-8 из таблицы 3).

На фиг.8 показано изменение количества мышьякового соединения (в %) в реакционном растворе. (Это является графической формой №1-7 из таблицы 3).

На фиг.9 показано изменение количества мышьякового соединения (в %) в реакционном растворе. (Это является графической формой №6-11 из таблицы 3).

На фиг.10 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма. (№ на графике соответствует № в таблице 4).

На фиг.11 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма. (№ на графике соответствует № в таблице 4).

На фиг.12 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма (в случае обработки перекисью водорода). (№ на графике соответствует № в таблице 4).

На фиг.13 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма (№ на графике соответствует №12-14 в таблице 4).

На фиг.14 показано изменение концентрации мышьякового соединения в реакционном растворе (в случае без обработки перекисью водорода).

На фиг.15 показано изменение концентрации мышьякового соединения в реакционном растворе (после обработки перекисью водорода).

На фиг.16 показано изменение количества мышьякового соединения (в %) в реакционном растворе (в случае без обработки перекисью водорода).

На фиг.17 показано изменение количества мышьякового соединения (в %) в реакционном растворе (после обработки перекисью водорода).

На фиг.18 показано изменение количества мышьякового соединения (в %) в реакционном растворе.

На фиг.19 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма.

На фиг.20 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма (соответствует №10 в таблице 6, №10 в таблице 7 и №10 в таблице 8).

На фиг.21 приведен электронный спектр метил-аквокобириновой кислоты гептаметил-эфир перхлората [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7C₁эфир]СlO₄. А: перед воздействием света, В: после воздействия света.

На фиг.22 приведен электронный спектр метил-аквокобириновой кислоты натрия перхлората [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)СООNа]ClO₄. А: перед воздействием света, В: после воздействия света.

На фиг.23 приведена ВЭЖХ-ИСП-МС хроматограмма.

На фиг.24 приведен ¹H-ЯМР метил-аквокобириновой кислоты гептаметил-эфир перхлората [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄.

На фиг.25 приведен ¹Н-ЯМР сигнал в случае гидролиза метил-аквокобириновой кислоты гептаметил-эфир перхлората [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]ClO₄.

Осуществление изобретения

Производное метил-аквокобириновой кислоты в соответствии с данным изобретением имеет следующую общую формулу (4):

Далее, в композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением, где композиция содержит органический комплекс металла, имеющий связь кобальт-углерод, органический комплекс металла является производным метил-аквокобириновой кислоты, имеющим общую формулу (5):

В предпочтительном воплощении Х является Н или Na. Причина, по которой Х предпочтительно является Н или Na, была установлена изобретателями и заключается в том, что можно превратить триоксид мышьяка и пр. в триметил-мышьяк и пр., почти со 100% выходом в результате метилирования мышьяка и пр., поскольку применение таких производных метил-аквокобириновой кислоты увеличивает растворимость раствора и увеличивает концентрацию.

Изобретатели обнаружили, что если в формуле (5) Х=Н или Na, то карбоксильная группа более растворима по сравнению с Х=СН₃ (гидрофобный витамин В 12 (кобириновой кислоты гептаметиловый эфир), что улучшает растворимость и обеспечивает высокую концентрацию для улучшения эффективности реакции метилирования.

С другой стороны, в случае гидрофобного витамина В 12 Х=СН₃ в формуле (5), соединение может также быть утилизировано, так как что соединение имеет следующие преимущества (1), его легко экстрагировать из смеси реакционного раствора с помощью органического растворителя и повторно переработать его, (2) реактивность в водорастворимой системе сосуществующего органического растворителя является большей или равной реактивности водорастворимого витамина 12 (метилкобаламина).

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования соответственно данному изобретению композиция содержит метил-аквокобириновой кислоты гептаметил-эфир перхлорат [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)₇С₁эфир]СlO₄ формула 6], который является органическим комплексом металла, содержащим кобальт-углеродную связь:

Вышеуказанное соединение можно применять как композицию, хотя соединение, где Х=Н, СН₃ или Na может применяться как таковое. Оно может применяться в комбинации с таким же соединением, например, в комбинации соединений, где Х=Н и где Х=СН₃, соединений, где Х=Н и где X=Na, или соединений, где X=Na и где Х=СН₃, или даже соединений, содержащих все возможные соединения, то есть соединений, где Х=Н, где Х=СН₃ и где X=Na.

То есть в композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением возможно алкилировать вредное соединение, содержащее, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, включающей мышьяк, сурьму и селен, с применением органического комплекса металла. Термин «вредное соединение», используемый здесь, означает соединение, оказывающее любое побочное влияние на организм при проникновении в окружающую среду и воздействии на организм.

В качестве вредного соединения, содержащего мышьяк, среди вышеуказанных вредных соединений могут упоминаться мышьяковистая кислота, пентоксид мышьяка, трихлорид мышьяка, пентахлорид мышьяка, сульфидное соединение мышьяка, цианисто-мышьяковое соединение, хлоромышьяковое соединение и другие неорганические соли мышьяка и/или тому подобное. В этих соединениях мышьяка, например, LD₅₀ (50% летальная доза для мышей) меньше или равна 20, что является отравляющим значением для организма.

Далее, в качестве вредного соединения, содержащего сурьму, могут упоминаться триоксид сурьмы, пентоксид сурьмы, трихлорид сурьмы и пентахлорид сурьмы и/или тому подобное.

Далее, в качестве вредного соединения, содержащего селен, могут упоминаться диоксид селена, триоксид селена.

В предпочтительном воплощении композиция данного изобретения может дополнительно содержать восстанавливающий агент для восстановления, по меньшей мере, одного металла, выбранного из группы, включающей мышьяк, сурьму и селен. Присутствие востанавливающего агента дополнительно ускоряет алкилирование. Хотя полагают, что восстанавливающая способность для мышьяка или реакции трансметилирования вероятно регулируется скоростью превращения в арсенобетаин, превращение в арсенобетаин и т.д. может быть ускорено путем добавления таких веществ. В качестве восстанавливающего агента может быть упомянут, например, материал, имеющий SH-группу, например, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, включающей глутатион, восстановленный глутатион (GSH), цистеин, S-аденозил-цистеин, сульфорафан, дитиотреитол и тиогликоль.

Далее, в предпочтительном воплощении композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением композиция содержит добавочный метилирующий агент, имеющий S-Me группу. Присутствие добавочного фактора метилирующего агента, имеющего S-Me группу, делает возможным получение большего числа алкильных групп, и таким образом, достижение большего алкилирования и соответственно большей детоксификации. В качестве добавочного метилирующего агента может быть упомянут, по меньшей мере, один, выбранный из группы, включающей метионин и S-аденозил-метионин.

Далее, композиция для алкилирования в соответствии с данным изобретением может содержать буферный раствор. В качестве буферного раствора могут применяться растворы, которые обычно используют для выделения, очистки или консервации биомедицинских материалов. Без конкретных ограничений могут быть упомянуты буферные растворы, такие как трис-буфер, фосфатный буфер, карбонатный буфер и боратный буфер. С точки зрения достижения более безопасной детоксификации рН буферного раствора предпочтительно находится в диапазоне 5-10.

Композиция для алкилирования в соответствии с данным изобретением может содержать органическое галогенидное соединение. С точки зрения возможности легкого превращения диметильного соединения и/или триметильного соединения в арсенобетаин, в качестве органического галогенидного соединения может быть упомянут метил-галогенид. С точки зрения высокой реактивности метилирования, в качестве метил-галогенида может быть упомянут, по меньшей мере, один, выбранный из группы, включающей метилиодид, метилбромид и метилхлорид.

В дополнение, с точки зрения высокой реактивности алкилирования, в качестве органического галогенидного соединения может быть упомянуто, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей йодоуксусную кислоту, иодоэтанол, бромуксусную кислоту, бромоэтанол, иодопропионовую кислоту.

В предпочтительном воплощении органическое галогенидное соединение может быть галогенированной уксусной кислотой. В качестве примера галогенированной уксусной кислоты может быть упомянута, по меньшей мере, одна кислота, выбранная из группы, включающей хлоруксусную кислоту, бромуксусную кислоту и йодоуксусную кислоту.

Далее, в предпочтительном воплощении в качестве органического галоидного соединения может быть упомянуто, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей метилхлорид, метилбромид, метилиодид, хлоруксусную кислоту, бромуксусную кислоту, йодоуксусную кислоту, хлороэтанол, бромоэтанол, иодоэтанол, хлоропропионовую кислоту, бромопропионовую кислоту, иодопропионовую кислоту, хлоруксусной кислоты этиловый эфир, бромуксусной кислоты этиловый эфир и иодуксусной кислоты этиловый эфир.

Далее раскрывается способ детоксификации соединения в соответствии с данным изобретением. Способ детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением характеризуется тем, что вредное соединение, содержащее, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, включающей мышьяк, сурьму и селен, детоксифицируют путем алкилирования вредного соединения в присутствии описанной выше композиции для алкилирования в соответствии с данным изобретением. Композиция для алкилирования в соответствии с данным изобретением и вредное соединение, применяемые здесь, означают те, что раскрыты выше, и те, раскрытие которых может быть использовано для способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением.

В предпочтительном воплощении способа детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением детоксицированное соединение имеет концентрацию, приводящую к 50% ингибированию клеточного роста (IC₅₀), или дозу, приводящую к 50% летальному исходу (LD₅₀), больше, т.е. возможно достичь большей детоксификации, которую предпочтительно осуществляют путем повышения степени окисления элемента, содержащегося в вышеуказанном вредном соединении. Конкретно, возможно увеличить степень окисления одного элемента путем алкилирования с применением композиции данного изобретения, как описано выше, в качестве катализатора реакции. Предпочтительно превратить степень окисления три в степень окисления пять в случае, когда элемент является мышьяком или сурьмой, и предпочтительно превратить степень окисления четыре в степень окисления шесть в случае селена.

В данном изобретении детоксификацию вредного соединения проводят путем его алкилирования. Детоксификацию по настоящему изобретению можно осуществлять путем алкилирования, по меньшей мере, одной связи одного элемента, содержащегося в вышеуказанном вредном соединении.

Конкретно, возможно алкилировать, по меньшей мере, одну связь одного элемента путем проведения реакции с применением композиции для алкилирования данного изобретения, как описано выше. В качестве алкильной группы, добавляемой к одному элементу, может быть упомянута метильная группа, этильная группа и пропильная группа и т.д. С точки зрения возможности достижения более эффективной детоксификации, метильная группа является предпочтительной алкильной группой.

В способе детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением с точки зрения безопасности для живых организмов доза, приводящая к 50% летальному исходу (LD₅₀) (пероральная токсичность, соответствующая смертельной дозе для 50% мышей), соединения, детоксифицируемого при вышеуказанном алкилировании, предпочтительно больше или равна 1000 мг/кг, более предпочтительно больше или равна 5000 мг/кг.

Далее, в способе детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением с точки зрения безопасности для живых организмов концентрация, приводящая к 50% ингибированию клеточного роста (IC₅₀), соединения, детоксифицируемого при вышеуказанном алкилировании или арилировании, предпочтительно больше или равна 1000 мкМ. Термин «концентрация, приводящая к 50% ингибированию клеточного роста (IС₅₀)», применяемый здесь, означает численное значение, при котором достигается необходимая концентрация определенного вещества для блокирования или ингибирования 50% пролиферации 100 клеток. Чем меньше численное значение IС₅₀, тем выше цитотоксичность. Далее, IC₅₀ подсчитывали по результатам оценки цитотоксичности, вызывающей повреждение плазмидной ДНК при условиях 37°С, в течение 24 часов. На данный момент IC₅₀ каждого соединения мышьяка показана в таблице 1.

Таблица 1
Соединение мышьяка	IC50 (мг/см3)
1 As (III)	0.0007
1 As (V)	0.006
MMA	1.2
DMA	0.32
TMAO	>10
AB	>10
AC	>10
ТeMA	8
AS	2

Из таблицы 1 видно, что мышьяковый сахар (III), содержащий трехвалентный мышьяк (III), обладает более высокой цитотоксичностью, чем монометилированный мышьяк (MMA) и диметилированный мышьяк (DMA), содержащие пятивалентный мышьяк, но обладает меньшей цитотоксичностью, чем монометилированный мышьяк (MMA), диметилированный мышьяк (DMA), содержащие трехвалентный мышьяк, и мышьяковистая кислота. С другой стороны, известно, что монометилированный мышьяк (MMA), диметилированный мышьяк (DMA), содержащие трехвалентный мышьяк, обладают более высокой цитотоксичностью, чем мышьяковистая кислота (содержащая трехвалентный и пятивалентный мышьяк), но в целом соединения мышьяка (V) обладают большей безопасностью для живых организмов с точки зрения цитотоксичности, чем соединение мышьяка (III).

LD₅₀ каждого соединения мышьяка показана в таблице 2.

Таблица 2
Соединение мышьяка	LD50 (г/кг)
I As(III)	0.0345
I As (V)	0.014~0.018
ММА	1.8
DMA	1.2
ТМАО	10.6
АВ	>10
АС	6.5
ТеМА	0.9

В способе детоксификации вредного соединения в соответствии с данным изобретением время биологической полужизни соединения, детоксифицируемого вышеуказанным алкилированием, предпочтительно меньше или равно 8 часов. В способе детоксификации соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно превращать вредное соединение в диметильное соединение или триметильное соединение посредством метилирования, т.к. полученные соединения являются безопасными и имеют меньшую токсичность. В качестве диметильного соединения может быть упомянут диметиларсонилэтанол (ДМАЭ), диметиларсонилацетат (ДМАА), диметиларсиновая кислота или арсеносахар. В качестве триметильного соединения может быть упомянут арсенохолин, арсенобетаин, триметиларсеносахар или триметиларсиноксид.

Осуществление изобретения

Данное изобретение раскрыто в подробностях со ссылкой на примеры, но изобретение не ограничивается нижеприведенными примерами. Далее приведены сокращения, использованные в примерах:

[(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄: метил-аквокобириновой кислоты гептаметил-эфир перхлорат

iAs (III): трехвалентный неорганический мышьяк

ММА: монометилированая мышьяковая кислота

DMA: диметилированная мышьяковистая кислота

ТМАО: триметиларсиноксид

АВ: арсенобетаин (триметиларсоний-уксусная кислота)

DMAA: диметиларсоний-уксусная кислота

AS: арсоносахар

МеСо: метилкобаламин

GSH: глутатион (восстановленная форма)

iSe (IV): неорганический селен (четырехвалентный)

MIAA: монойодуксусная кислота

Синтез комплекса кобальта

Синтез [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄: метил-аквокобириновой кислоты гептаметил-эфир перхлората

(1) Синтез (СN)₂Соb(III)]7С₁эфира

Схема реакции

Исходным веществом является цианкобаламин, который превращается в (СN)₂Cob(III)7С₁эфира.

Осуществление эксперимента

1,0 г цианкобаламина (7,5×10^-4 моль) растворяли в 300 мл метанола и в полученную смесь, содержащую 150 мл метанола, добавляли 50 мл холодной концентрированной серной кислоты с последующим нагреванием полученной смеси с обратным холодильником в течение 120 часов в защищенных от света условиях в атмосфере азота. После этого реакционную смесь конденсировали под сниженным давлением, а затем добавляли 100 мл холодной воды и нейтрализовали твердым карбонатом натрия. К смеси добавляли 4,0 г цианида калия (6.1×10^-2 моль) и экстрагировали тетрахлоридом углерода (150 мл×3). Далее проводили экстракцию метиленхлоридом (150 мл×3). Вышеуказанную операцию проводили вновь, поскольку экстракт метиленхлорида содержал неполные эфирные соединения. Экстракт тетрахлорида углерода высушивали сульфатом натрия, а затем высушивали при сниженном давлении. Повторное осаждение проводили с бензол/н-гексаном (1:1 об/об) до получения фиолетового порошка. (Получено: 777 мг (7.1×10^-4 моль). Выход: 95%).

Результат анализа

Точка плавления: 138-140°С, Точка разложения: 193-196°С. Электронный спектр показан на фиг.1, А. ИК-спектр (анализ с KBr): ν(C≡N)2130; ν(эфир С=O)1725 см^-1

Элементный анализ:

Действительное измеренное значение: С, 58.46; Н, 6.74; N, 7.58 %

C₅₄H₇₃CoN₆ O₁₄•H₂O

Расчетное значение: С, 58.58; Н, 6.83; N, 7.59 %

На фиг.1 показан электронный спектр Со(III) комплекса витамина B₁₂. (Растворитель: метиленхлорид). А относится к (CN)₂Cob(III)7C₁эфира, а В к [(CN)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄.

(2) Синтез [(СN)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]ClO₄

Схема реакции

Исходным веществом является (СN)₂Сob(III)7С₁эфир, который превращается в [(СN)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄.

Осуществление эксперимента

50 мг (CN)₂Cob(III)7C₁эфир (4.6×10^-5 моль) растворяли в 100 мл метиленхлорида и перемешивали с 30% водным раствором НСlO₄ в делительной воронке. Смесь промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия, а затем высушивали при пониженном давлении. Проводили повторное осаждение с бензол/н-гексаном до получения порошка красного цвета. (Получено: 50 мг (3,9×10^-5 моль). Выход: 92%.

Результаты анализа

Точка плавления: 96-98°С, Точка разложения: 216-220°С. Электронный спектр показан на фиг.1, В. ИК-спектр (анализ с KBr): ν(C≡N)2150; ν(эфир С≡O)1730 см^-1

Элементный анализ:

Действительное измеренное значение: С, 53.75; Н, 6.40; N, 6.03 %

С₅₄Н₇₅СоN₆O₁₉

Расчетное значение: С, 53.92; Н, 6.40; N, 5.93 %

(3) Синтез [Cob(II)7С₁эфир]СlO₄

Схема реакции

Исходное вещество (CN)(H₂O)Cob(III)7С₁эфир превращается в [Cob(II)7C1эфир]ClO₄.

Осуществление эксперимента

50 мг (CN)(H₂O)Cob(III)7C₁эфира (4,2×10^-5 моль) растворяли в 100 мл метанола и деаэрировали продуванием азотом. К этой смеси добавляли 400 мг NaBH₄ (1,05 моль) до получения зеленого цвета, придаваемого Со(I). К этой смеси добавляли 3 мл 60% водного раствора HClO₄. Далее добавляли 50 мл воды и проводили экстракцию метиленхлоридом. Смесь промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия, а затем высушивали при пониженном давлении. Затее проводили повторное осаждение с бензол/н-гексаном до получения порошка оранжевого цвета. (Получено: 50 мг (3,7×10^-5 моль). Выход: 87%.

Результаты анализа

Точка плавления: 96-100°С, Точка разложения: 190°С. Электронный спектр показан на фиг.2, А. ИК-спектр (анализ с KBr): ν(C≡N)2150; ν(эфир С=O)1725 см^-1; ν(ClO_4-)1100, 620 см^-1

Элементный анализ:

Действительное измеренное значение: С, 54.68, Н, 6.41; N, 5.00 %

C₅₂H₇₃CoN₄O₁₈

Расчетное значение: С, 54.95, Н, 6.47; N, 4.93 %

(4-1) Синтез [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄

Схема реакции

Исходное вещество Cob(II)7С₁эфир]СlO₄ превращается в [(CH₃)(H₂O)Cob(III)7C₁эфир]ClO₄.

Осуществление эксперимента

30 мг [Соb(II)7С₁эфир]СlO₄ (2,6×10^-5 моль) растворяли в 100 мл метанола и деаэрировали продуванием азотом. К этой смеси добавляли 300 мг NaBH₄ (0,788 моль) до получения зеленого цвета, придаваемого Со(I). К смеси добавляли 37 мг СН₃I (2,6×10^-4 моль) и перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 2 мл 60% водного раствора 60% НСlO₄. Затем добавляли 50 мл воды и экстрагировали метиленхлоридом. Затем смесь промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия, а затем высушивали при пониженном давлении. Проводили повторное осаждение бензол/н-гексаном до получения порошка оранжевого цвета [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄. Электронный спектр показан на фиг.3 (А: перед воздействием света. В: после воздействия света). Синтез метильного комплекса подтверждается расщеплением метильной группы Со-Ме при воздействии светом.

(4-2) Синтез [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄

Осуществление эксперимента

50 мг [Cob(II)7С₁эфир]СlO₄ (4,4×10^-5 моль) растворяли в 30 мл уксусной кислоты, удаляли кислород продуванием азотом. После этого к смеси добавляли 600 мг порошка цинка и перемешивали в потоке азота в течение 10 минут. После того как цвет полученного таким образом раствора менялся на темно-зеленый в темном месте, к нему добавляли 1,0 г СН₃I (7,0×10^-3 моль) и перемешивали в течение 5 минут. После окончания реакции порошок цинка удаляли фильтрацией и добавляли к фильтрату 50 мл 15% водного раствора НСlO₄. Проводили экстракцию метиленхлоридом (50 мл × три раза). После экстракции промывали 5% (масс) раствором гидрокарбоната натрия и дистиллированной водой и высушивали безводным сульфатом натрия, а затем высушивали при пониженном давлении. Проводили повторное осаждение бензол/н-гексаном до получения порошка оранжевого цвета, 43 мг (84%) [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄.

Результаты анализа

ИК-спектр (анализ с КВr):ν(эфир С=О)1730 см^-1; ν(ClO_4-)1100, 620 см^-1

1Н-ЯМР(СD₃OD, TMS): δ-0.18 (3Н, s, СН₃-Со)

Элементный анализ:

Действительное измеренное значение: С, 54.49; Н, 6.61; N, 4.96 %

C₅₃H₇₈ClCoN₄O₁₉

Расчетное значение: С, 54.43; Н, 6.72; N, 4.80 %

На фиг.2 показан электронный спектр Со(II) комплекса витамина В₁₂ (Растворитель: метиленхлорид). А показывает случай [Cob(II)7С₁эфир]СlO₄ (безосновный тип), а В [Соb(II)7С₁эфир]СlO₄ + пиридин (основный тип). На фиг.3 показан электронный спектр Со комплекса витамина B₁₂ (Растворитель: метиленхлорид). На фиг.3А показывает [(СН₃)(Н₂O)Cob(III)7С₁эфир]СlO₄ (Растворитель: метиленхлорид, перед воздействием света), а В показывает спектр А после воздействия света.

Пример 1

Схема реакции

Осуществление реакции

В 1,5 мл пробирку типа Эппендорф добавляли 740 мкл р