Способ дифференциальной диагностики и выбора метода лечения при нарушениях уродинамики нижних мочевых путей у детей

Способ дифференциальной диагностики и выбора метода лечения при нарушениях уродинамики нижних мочевых путей у детей

Реферат

Способ относится к медицине, а именно к уронефрологии, в частности может быть использован в детской урологии, педиатрии, и урологии при дифференциальной диагностике и выборе тактики лечения различных вариантов нарушений уродинамики нижних мочевых путей.

Среди детей с врожденными заболеваниями мочевой системы нарушения оттока мочи на уровне околопузырных отделов мочеточников могут иметь механическую или динамическую природу и приводят к развитию уретерогидронефроза или мегауретера (Казанская И.В., Сабирзянова З.Р., Бабанин И.Л., Мудрая И.С. Роль сократительной активности мочеточника в нарушениях уродинамики при обструктивном мегауретере у детей раннего возраста. «Детская хирургия» 2004, №5, С.37-40). Четкого научного обоснования характера и методов при лечении нарушений уродинамики в детском возрасте до сих пор не существует. Актуальность проблемы заключается не столько в частоте встречаемости заболевания, сколько в несовершенстве методов дифференциальной диагностики и эффективности общепринятых методов лечения. Несмотря на максимально раннее, антенатальное выявление нарушений, большое разнообразие реконструктивных операций, результаты лечения пациентов этой группы остаются более чем скромными и не имеют тенденцию к улучшению.

На протяжении многих лет существуют два способа лечения уретерогидронефроза: консервативный и оперативный. Однако полного единодушия в выборе рационального подхода к каждому из них в детской урологии до сих пор нет. А между тем некоторые клинические формы нарушений оттока мочи представляют угрозу для жизни больного, так как одним из наиболее частых и грозных осложнений нарушений оттока мочи является обструктивный пиелонефрит (ПН), который наблюдается у 95-98% больных. В 8,8% наблюдений воспалительный процесс переходит в апостематозный ПН. Необратимые пиелонефритические изменения приводят к сморщиванию почек, нефрогенной гипертонии и почечной недостаточности. Только у 38,6% пациентов пороки развития мочеполовой системы протекают без почечной недостаточности, однако у 27,1% больных отмечается латентная недостаточность почек, у 18% - компенсированная, у 11% - интермиттирующая, у 5,3% - терминальная недостаточность (Воробьев В.П., Боголепов И.Н., Голуб Д.М. и др. Вегетативная нервная система. БМЭ. - 3-е изд. - 1976. - Т.4. - С.160-217). Именно заболевания, связанные с обструкцией дистального отдела мочеточника, остаются основной причиной развития ХПН, инвалидизации и летальности в урологии среди детского населения. Резервом улучшения лечения этой группы пациентов, по нашему мнению, является обязательная дифференциальная диагностика причины нарушений оттока мочи и четкое обоснование адекватных лечебных мероприятий, каждой формы обструкции.

Таким образом, на сегодняшний день не существует способов, позволяющих объективно дифференцировать клинические формы нарушений уродинамики в зависимости от морфологического состояния нижних мочевых путей и выбрать оптимальный метод лечения.

Для выявления пузырно-мочеточникового рефлюкса выполняют микционную восходящую цистоуретрографию (Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г. Детская урология. Руководство. М.: Медицина, 1986 г. - С.66-68). Через катетер мочевой пузырь заполняется контрастным веществом. При этом по мере его растягивания и в ходе мочеиспускания исследуют состояние мочеточников и почек. Обратный ток мочи из мочевого пузыря в мочеточник выявляет рефлюкс.

Полученные сведения позволяют объяснить деформацию вышерасположенных отделов мочевой системы наличием пузырно-мочеточникового рефлюкса, а вторичные изменения мочеточников назвать рефлюксирующим уретерогидронефрозом. Но цистография диагностирует только одну клиническую форму нарушений уродинамики.

Во многих случаях нарушений оттока мочи рентгенологическое исследование не позволяют полностью раскрыть сущность заболевания, а большая радиационная чувствительность детского организма, риск аллергических реакций и нефротоксического воздействия контрастного вещества заставляет усомниться в целесообразности использования вышеописанных методах исследования детей различного возраста.

Известны методы обследования функционального состояния нижних мочевых путей при проведении уродинамических исследований (Резник М., Новик Э. Секреты урологии. Пер. с англ. - М.: Издательство Бином, 1997 г. - С.182-183). Уродинамические тесты проводят с помощью катетеров, которые позволяют измерить давление в мочевом пузыре и мочеиспускательном канале. Наиболее важным из этих тестов является цистометрография, которая позволяет оценить стабильность мочевого пузыря по мере заполнения его мочой. Сложность проведения исследования уродинамики нижнего отдела мочевыделительного тракта определяется тем, что по характеру исследуемая гидродинамическая система является разомкнутой, поэтому для ее регистрации необходимо применять ряд специфических уродинамических параметров.

Исследования трудоемки, их следует проводить на основе комплексной, системной, методически разработанной программы. Полученная информация позволяет составить объективную картину о нормальном или патологическом состоянии различных отделов нижних мочевыводящих путей, нарушениях мочеиспускания, но не позволяет дифференцировать клиническую форму нарушений оттока мочи на уровне мочеточников и выбрать оптимальную программу лечения.

Среди всех неинвазивных методов исследования мочевой системы у детей и самым распространенным является контрастное рентгенологическое исследование - экскреторная или в/в урография (Пытель А.Я., Пытель Ю.А. Рентгенодиагностика урологических заболеваний. - М.: Медицина, 1966 г. - С.65-76). Метод основан на физиологической способности почек концентрировать некоторые введенные в кровь контрастные вещества и выводить их с мочой. Анализ серии урограмм позволяет судить о выделительной способности почек, детально изучить морфологию мочевых путей: положение, величину, форму, контуры почек, лоханок, чашечек, мочеточников, ширину их просвета в разных отделах, состояние мочевого пузыря.

Функциональное состояние мочевых путей очень ценно, однако оно не позволяет судить о причине нарушений уродинамики и провести дифференциальную диагностику клинических вариантов. Кроме того, по мере снижения почечной функции плотность тени контрастного вещества уменьшается, а при глубоком угнетении функции вообще не выявляется, и определить состояние мочевыделительной системы не представляется возможным.

Наиболее близким к заявляемому является способ стандартной трансабдоминальной надлонной эхографии на фоне адекватного наполнения мочевого пузыря (Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика под редакцией В.В.Митькова. - М.: - Видар, 2003 г. С.443-444). В поперечном срезе нормальный мочевой пузырь имеет вид анэхогенного прямоугольника или овала, в продольном срезе - вытянутого овала, ограниченного от окружающей перивезикальной клетчатки тонкой гиперэхогенной стенкой. В поперечном срезе производят измерение переднее-заднего (АР) и поперечного размеров (Т); на продольных срезах - продольного (L) размера.

Емкость или объем мочи у пациента вычисляется по формуле:

Т×L×АР×0,52 = объем (мл) мочевого пузыря

Определение размеров мочевого пузыря не позволяет дифференцировать причину и клиническую форму нарушений уродинамики. Более того, большой объем мочи в пузыре может быть обусловлен не только нарушениями уродинамики вышележащих отделов мочевой системы, но и наличием расстройств мочевого пузыря, возникающих при заболеваниях головного и спинного мозга, периферических нервов и интрамуральных нервных сплетений при отсутствии обструкции нижних мочевых путей.

Вышеперечисленные показатели подвержены значительным индивидуальным колебаниям, зависят от возраста ребенка и не являются специфическими маркерами нарушений уродинамики нижних мочевых путей.

Таким образом, подбор наиболее оптимальных методик исследования детей с нарушениями уродинамики является важнейшей задачей в детской урологии.

Задача настоящего изобретения состоит в создании способа диагностики для выбора оптимального метода лечения: хирургического, консервативного с хирургическим, только консервативного и улучшение результатов лечения нарушений оттока мочи на уровне нижних отделов мочевой системы у детей.

Поставленная задача достигается способом дифференциальной диагностики и выбора метода лечения при нарушениях уродинамики нижних мочевых путей у детей с клиническими признаками нарушений оттока мочи. Способ включает трансабдоминальное ультразвуковое исследование мочевого пузыря с определением его объема.

При ультразвуковом исследовании дополнительно определяют объем остаточной мочи в мочевом пузыре после самостоятельного мочеиспускания ребенка и при наличии у ребенка возрастной долженствующей физиологической емкости мочевого пузыря и отсутствии остаточной мочи диагностируют стенозирующий уретерогидронефроз на фоне врожденной стриктуры дистального отдела мочеточника, расположенной выше мочевого пузыря, и выбирают хирургическое лечение.

При наличии остаточной мочи не более 2 мл/кг веса ребенка диагностируют рефлюксирующий уретерогидронефроз на фоне нейрогенных дисфункций мочевого пузыря и выбирают консервативное лечение и при отсутствии эффекта от лечения до возраста 8-10 лет проводят оперативное лечение.

При превышении возрастной долженствующей физиологической емкости мочевого пузыря в два раза и более и наличии остаточной мочи 5 и более мл/кг веса ребенка диагностируют двухсторонний мегауретер с резким расширением лоханки, мочеточников, мегацистисом и выбирают консервативное лечение.

Новизна изобретения.

- Проводят трансабдоминальное ультразвуковое исследование мочевого пузыря с определением дополнительно объема остаточной мочи в мочевом пузыре после самостоятельного мочеиспускания ребенка. Ультразвуковое сканирование (УЗИ) при исследовании мочевыводящей системы у детей открыло новые возможности для получения максимальной информативности при отсутствии вредности. Трансабдоминальное надлобковое исследование мочевого пузыря при ультразвуковом исследовании мочевыделительной системы у детей с нарушениями уродинамики является наиболее информативным и диагностически значимым. Показанием к проведению исследования являются анамнестические данные на наличие заболеваний мочевой системы, наличие у ребенка жалоб, изменений клинико-лабораторных показателей, характерных для врожденных заболеваний почек и мочевых путей, деформация и дилятация вышележащих отделов мочевой системы.

- При наличии у ребенка возрастной долженствующей физиологической емкости мочевого пузыря и отсутствии остаточной мочи диагностируют стенозирующий уретерогидронефроз на фоне врожденной стриктуры дистального отдела мочеточника, расположенной выше мочевого пузыря, и выбирают хирургическое лечение, потому что врожденное органическое препятствие имеет механическую природу и может быть устранено только хирургической операцией.

- При наличии остаточной мочи не более 2 мл/кг веса ребенка диагностируют рефлюксирующий уретерогидронефроз на фоне нейрогенных дисфункций мочевого пузыря и выбирают консервативное лечение. Отсутствие эффекта от лечения до возраста ребенка 8-9 лет является показанием к операции. При такой тактике лечения в несколько этапов исключаются случаи хирургической коррекции нарушений уродинамики на почве онтогенетической незрелости мочевых путей, способных к постепенной матурации.

- При превышении возрастной долженствующей физиологической емкости мочевого пузыря в два раза и более и наличии остаточной мочи 5 и более мл/кг веса тела ребенка диагностируют двухсторонний мегауретер с резким расширением лоханки, мочеточников, мегацистисом. Выбирают консервативное лечение, потому что причиной нарушений уродинамики является поражение нервной системы, а вторичные морфологические изменения мочевой системы требуют только консервативного метода лечения.

Совокупность существенных признаков изобретения позволяет улучшить качество диагностики без использования вредного облучения детского организма и инвазивных методов, улучшить качество лечения за счет обоснованного выбора тактики лечения.

При этом используется комплекс малоинвазивных методов, позволяющих установить связь нарушений уродинамики нижних мочевых путей с функцией мочевого пузыря и определить причину обструкции при различных вариантах нарушений нормального оттока мочи, а следовательно, оценить необходимость, характер, объем лечения и тем самым выбрать оптимальную тактику ведения больных при нарушениях уродинамики. Это позволяет исключить необоснованные радикальные операции, улучшить качество жизни и продлить ее срок у детей при функциональных нарушениях уродинамики, а при наличии врожденной аномалии органического происхождения своевременно выполнить оперативное лечение.

Выявить группу детей с органическими причинами обструкции для проведения оперативного лечения сразу после установления диагноза.

Обследование малоинвазивное, легко переносится даже новорожденными, не травмирует психику ребенка, нет лучевого облучения, нет негативного эффекта от катетеризации, простое, дешевое и высокоинформативное.

Способ осуществляется следующим образом.

У детей, с установленными по клиническим признакам: увеличение размеров почек, деформация дренажной системы почек, дилятация мочеточников, нарушениями уродинамики, проводят трансабдоминальное ультразвуковое надлобковое исследование мочевого пузыря. Положение больного на спине, начинали обследование при максимальном наполнении пузыря, определялась толщина стенки, осматривались устья мочеточников и конечные отделы мочеточников на протяжении 1-2 см. Подготовка к исследованию заключалась в адекватном наполнении мочевого пузыря, неправильная форма пузыря при плохом наполнении может привести к диагностическим ошибкам. Производится серия поперечных, продольных и косых срезов над симфизом, требуется четкое представление о том, какие анатомические структуры и отделы мочевого пузыря попадают в срез при том или ином направлении плоскости сканирования. Требуется тщательное полипозиционное исследование мочевого пузыря сначала при проведении поперечных и косых срезов с изменением положения датчика от верхушки мочевого пузыря к шейке мочевого пузыря и затем при проведении продольных и косых срезов от одной боковой стенки мочевого пузыря до другой при максимально возможном наполнении мочевого пузыря. В поперечном срезе производят измерение передне-заднего и поперечного размеров в миллиметрах, на продольных срезах - верхне-нижнего размера в миллиметрах. При стандартной трансабдоминальной надлонной эхографии на фоне адекватного наполнения мочевого пузыря (Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика под редакцией B.B.Митькова - М.: - Видар, 2003 г. С.443-444) в поперечном срезе нормальный мочевой пузырь имеет вид анэхогенного прямоугольника или овала, в продольном срезе - вытянутого овала, ограниченного от окружающей перивезикальной клетчатки тонкой гиперэхогенной стенкой. В поперечном срезе производят измерение передне-заднего (АР) и поперечного размеров (Т); на продольных срезах - продольного (L) размера.

Емкость или объем мочи у пациента вычисляется по формуле:

Т×L×АР×0,52 = объем, мл мочевого пузыря

Дополнительно методом ультразвукового исследования мочевого пузыря определяют остаточную мочу в мочевом пузыре после самостоятельного мочеиспускания пациента. В норме после мочеиспускания мочи в пузыре не должно оставаться. Наличие остаточной мочи после самостоятельного мочеиспускания является в детской урологии показанием к ее измерению. Количество остаточной мочи в мл определяется по той же вышеприведенной формуле, что и общий объем мочи в пузыре

Т×L×АР×0,52 = объем, мл остаточной мочи, где

Т - поперечный размер мочевого пузыря в сантиметрах после мочеиспускания,

L - продольный размер мочевого пузыря в сантиметрах после мочеиспускания,

АР - передне-задний размер в сантиметрах после мочеиспускания («Руководство по ультразвуковой диагностике» под редакцией П.Е.С.Пальмера, - С.177).

По вышеприведенной формуле определяется емкость мочевого пузыря, которая сравнивается с долженствующими физиологическими показателями емкости мочевого пузыря в зависимости от возраста больного: у детей в возрасте до года она составляет 35 -50 мл, от 1 года до 3 лет - 50-90 мл, от 4 до 5 лет - 100-50 мл, от 6 до 9 лет - 150-200 мл, от 10 до 12 лет - 200-300 мл и от 13 до 15 лет - 300-400 мл. (Державин В.М., Казанская И.В., Вишневский Е.Л., Гусев Б.С. Диагностика урологических заболеваний у детей. М., 1984, С.24).

В норме, после того как ребенок самостоятельно помочится, мочи в мочевом пузыре не должно оставаться: если имеется остаток, то он должен быть измерен. По описанной выше методике производится измерение размеров и вычисляется объем остаточной мочи.

У детей с обычной возрастной долженствующей физиологической емкостью мочевого пузыря и отсутствием остаточной мочи после мочеиспускания диагностируют стенозирующий уретерогидронефроз на фоне врожденной стриктуры дистального отдела мочеточника, и выбирается хирургическое лечение, потому что механическая причина нарушений проходимости мочеточника локализуется выше мочевого пузыря.

Увеличение или уменьшение емкости мочевого пузыря и наличие остаточной мочи свидетельствует о функциональных нарушениях уродинамики и имеют две клинические формы:

а) рефлюксирующий уретерогидронефроз на фоне различных нейрогенных дисфункций мочевого пузыря, остаточная моча при этом не превышает 2 мл/кг веса тела ребенка - выбирается консервативное лечение, только отсутствие от него эффекта до возраста 8-10 лет является показанием для операции;

б) мегауретер - тотальная дилятация мочевыводящей системы при нейромиелодисплазии с мегалоцистисом, превышающим возрастную долженствующую физиологическую емкость мочевого пузыря в два раза и более, и наличие остаточной мочи 5 и более мл/кг веса тела ребенка - выбирается только консервативное лечение.

Пример 1.

Больной Н. 2 месяца, госпитализирован в плановом порядке на урологическое обследование в хирургическое отделение Новокузнецкого Зонального перинатального центра с диагнозом: Гидронефротическая трансформация левой почки. Внутриутробно во втором триместре беременности у плода были выявлены нарушения уродинамики слева, проявляющиеся пиелоэктазией слева. С увеличением срока беременности в третьем триместре пиелоэктазия увеличилась, стал визуализироваться мочеточник на всем протяжении. Ребенок родился в срок, с весом 3 кг 650 г, рост 54 см, доношенный, с оценкой по шкале Ангар 9 баллов. Выписан из родильного дома на 5 сутки в удовлетворительном состоянии.

В первую неделю после выписки осмотрен участковым педиатром, назначено амбулаторно ультразвуковое исследование (УЗИ) мочевой системы и общий анализ мочи. На УЗИ, выполненном в месячном возрасте, сохраняются признаки нарушений уродинамики слева, которые проявляются расширением и деформацией дренажной системы почки с атрофией паренхимы почки и дилятацией мочеточника, изменений в анализах мочи нет. При поступлении жалоб нет, ребенок в удовлетворительном состоянии. На выполненном УЗИ с трансабдоминальным надлобковым исследованием мочевого пузыря определялась выраженное увеличение в размерах левой почки с деформацией лоханки и гидрокаликозом, атрофия паренхимы почки до 5 мл. Правая почка без патологии. Размеры и форма мочевого пузыря соответствуют физиологической норме, остаточная моча после самостоятельного мочеиспускания отсутствует. На микционной цистографии пузырно-мочеточниковые рефлюксы отсутствуют. По данным проведенного обследования ребенку поставлен диагноз: стенозирующий уретерогидронефроз слева, проведено оперативное лечение - разгрузочная концевая кутанеостома. Результат последующего гистологического исследования дистального отдела мочеточника выявил врожденную стриктуру стенки мочеточника и подтвердил правильность поставленного диагноза. Послеоперационный период протекал без осложнений, позднее ребенок поступил на радикальную операцию.

Пример 2. Больная К. 4 года, вес 28 кг, госпитализирована в экстренном порядке в хирургическое отделение Новокузнецкого Зонального перинатального центра с диагнозом: острый пиелонефрит. Заболела остро, когда появились боли в пояснице, повысилась температура тела до 39С°, с ознобом. В анализах крови повышена гуморальная активность, в анализах мочи выраженные изменения. На УЗИ с трансабдоминальным исследованием мочевого пузыря: обе почки обычного размера, справа имеется пиелоэктазия с расширением лоханки до 6 мл, без атрофии паренхимы, слева дренажная система почки не деформирована, дистальные отделы мочеточников не визуализируются. Мочевой пузырь увеличен в размерах, но после самостоятельного мочеиспускания остаточная моча 20 мл. По результатам исследования был поставлен диагноз рефлюксирующий уретерогидронефроз на фоне гипорефлекторного мочевого пузыря, назначена консервативная терапия. После купирования пиелонефрита результат микционной цистографии подтвердил рефлюксирующий уретерогидронефроз: справа ПМР III ст., слева II ст.В последующем консервативная терапия в течение 2 лет была эффективна, наступило выздоровление ребенка.

Пример 3

Больной С. 4 мес., вес 7 кг 200 г, госпитализирован в экстренном порядке в хирургическое отделение Новокузнецкого Зонального перинатального центра с диагнозом: острый пиелонефрит. Внутриутробно во втором триместре беременности у плода были выявлены двухсторонние нарушения уродинамики, проявляющиеся двухсторонней пиелоэктазией с умеренной дилятацией мочеточников. С увеличением срока беременности в третьем триместре, обе почки увеличены в размерах, выражена деформация и увеличение дренажных систем почек, оба мочеточника визуализируются на всем протяжении, широкие, атоничные. Ребенок родился в срок, с весом 3 кг 50 г, рост 54 см, доношенный, с оценкой по шкале Ангар 8 баллов. Выписан из родильного дома на 5 сутки в удовлетворительном состоянии. В первую неделю после выписки осмотрен участковым педиатром, назначено амбулаторно УЗ-исследование мочевой системы и общий анализ мочи. Изменения в анализах мочи появились на втором месяце после рождения. При поступлении состояние ребенка средней тяжести за счет интоксикации, имеются клинические признаки хронического пиелонефрита. На УЗИ выражена деформация всей мочевыделительной системы, имеются признаки двухстороннего мегауретера, мочевой пузырь больших размеров, емкость его в три раза больше долженствующей в этом возрасте. Количество остаточной мочи в пузыре после мочеиспускания больше самостоятельно выделенного и составило 50 мл. Диагноз мегауретера в данном клиническом случае не вызывал сомнения. Составлен план комплексного консервативного лечения, включающий принудительную катетеризацию мочевого пузыря, разгрузка до 10 дней для устранения хронической задержки мочи, интенсивная противовоспалительная терапия, воздействие на структуры нервной системы в сочетании с симптоматической терапией функциональных расстройств мочевого пузыря, стимулирующее физиотерапевтическое лечение. Отказ от операции у данной категории больных увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни, хотя и не излечивает больного.

Данный способ дифференциальной диагностики различных нарушений уродинамики апробирован в детской хирургической клинике ГОУ ДПО ГИУВа г.Новокузнецка. За период с 1990 по 2009 гг. под нашим наблюдением находилось 830 пациентов, у которых нарушения оттока мочи на уровне нижних мочевых путей приводили к развитию гидронефротической почки, дилатации мочеточника. Все дети обследовались по предложенной методике. Характер обструкции нижних мочевых путей:

1) органическое препятствие - стенозирующий уретерогидронефроз (п=150);

2) функциональные нарушение уродинамики (п=680);

2.1) рефлюксирующий уретерогидронефроз (п=630);

2.2) мегауретер (п=50).

Таким образом, нам удалось разработать способ дифференциальной диагностики и выбора метода лечения при различных клинических вариантах нарушений уродинамики нижних мочевых путей у детей, позволяющий своевременно и адекватно клинической ситуации определить тактику лечения, оценить необходимость хирургического вмешательства, тем самым, избавив некоторых пациентов от бессмысленной операции.

При этом способ позволяет улучшить качество диагностики и лечения нарушений уродинамики у детей за счет более точного определения причины нарушения пассажа мочи и степени выраженности этих нарушений, что значительно сокращает число неоправданных операций у детей.

Способ дифференциальной диагностики и выбора метода лечения при нарушениях уродинамики нижних мочевых путей у детей с клиническими признаками нарушений оттока мочи, включающий трансабдоминальное ультразвуковое исследование мочевого пузыря с определением его объема, отличающийся тем, что при ультразвуковом исследовании дополнительно определяют объем остаточной мочи в мочевом пузыре после самостоятельного мочеиспускания ребенка и при наличии у ребенка возрастной долженствующей физиологической емкости мочевого пузыря и отсутствии остаточной мочи диагностируют стенозирующий уретерогидронефроз на фоне врожденной стриктуры дистального отдела мочеточника, расположенной выше мочевого пузыря, и выбирают хирургическое лечение, при наличии остаточной мочи не более 2 мл/кг веса ребенка диагностируют рефлюксирующий уретерогидронефроз на фоне нейрогенных дисфункций мочевого пузыря и выбирают консервативное лечение и при отсутствии эффекта от лечения до возраста 8-10 лет проводят оперативное лечение, при превышении возрастной долженствующей физиологической емкости мочевого пузыря в два раза и более и наличии остаточной мочи 5 и более мл/кг веса ребенка диагностируют двухсторонний мегауретер с резким расширением лоханки, мочеточников, мегацистисом и выбирают консервативное лечение.