Адгезивный препарат

Адгезивный препарат

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к адгезивному препарату, содержащему метилсалицилат.

До настоящего времени противовоспалительные анальгетики для наружного применения, которые дополнены нестероидным противовоспалительным средством, таким как соединение на основе салициловой кислоты (например, метилсалицилат), индометацин, диклофенак или кетопрофен, и 1-ментолом в качестве охлаждающего агента, применялись часто, независимо от пластырей, по существу свободных от увлажнения в адгезиве, или примочек, содержащих в адгезиве влагу. Однако анальгетическое действие адгезивных препаратов, содержащих метилсалицилат, могут быть улучшены даже, несмотря на то, что они очень часто используются.

В непатентных документах 1 и 2 сообщалось, что была измерена концентрация метилсалицилата в плазме, когда адгезивный препарат, дополненный метилсалицилатом, применялся на людях. Из указанных документов в непатентном документе 1 описано, что концентрация метилсалицилата в плазме почти не увеличивалась в тех случаях, когда две части адгезивного препарата, дополненного 74,88 мг/часть метилсалицилата, применяли на людях, и что была получена концентрация метилсалицилата в плазме приблизительно 30 нг/мл, когда человеку накладывали восемь частей такого адгезивного препарата.

Непатентный документ 1: Journal of Clin Pharmacol 2004; 44: 1151-1157;

Непатентный документ 2: Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and applications, Jun. 11, 1999; 729 (1-2): 163-71.

Как следует из описания непатентного документа 1, концентрация в плазме служит индексом чрескожной абсорбции, и, следовательно, предыдущие адгезивные препараты, дополненные метилсалицилатом, демонстрировали недостаточную чрескожную абсорбцию и, как результат, не проявляли достаточного противовоспалительного анальгетического действия.

Для получения достаточной чрескожной абсорбции, возможно, как описано в непатентном документе 1, накладывать многочисленные адгезивные препараты одновременно или накладывать адгезивный препарат на большую площадь. Однако такой подход не применяется на практике, принимая во внимание нагрузку на кожу. С другой стороны, также возможно дополнять адгезивный препарат высоким содержанием метилсалицилата. Однако метилсалицилат является летучим веществом. Следовательно, даже если обычный адгезивный препарат дополнен высоким содержанием метилсалицилата, трудно сохранять высокую концентрацию метилсалицилата в адгезивном препарате, из-за его летучести. Более того, сам по себе метилсалицилат действует как пластификатор. Следовательно, даже если адгезивный препарат дополнен большим количеством метилсалицилата, гибкость адгезивного препарата, в частности адгезивного слоя в нем, может изменяться вследствие значительного испарения. Такой адгезивный препарат имеет существенный недостаток, связанный с трудностью контролирования гибкости или аппликационных свойств адгезивного препарата.

Настоящее изобретение было выполнено с учетом описанных выше проблем. В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение адгезивного препарата, который, несмотря на то, что он содержит высокую концентрацию метилсалицилата в адгезиве, может сохранять метилсалицилат в высокой концентрации в данном адгезиве, обладает благоприятными аппликационными свойствами и способен стабильно абсорбироваться через кожу.

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для достижения этой цели и, таким образом, осуществили настоящее изобретение, обнаружив, что адгезивный препарат, включающий адгезивный слой, содержащий 10% по массе или более метилсалицилата, который сформирован на специальной поддающейся растягиванию основе, где весь адгезивный препарат имеет особую влагопроницаемость, обладает отличными аппликационными свойствами и может сохранять достаточные концентрации метилсалицилата и его метаболита салициловой кислоты в крови.

В частности, настоящее изобретение относится к адгезивному препарату, содержащему поддающуюся растягиванию основу и адгезивный слой, нанесенный тонким слоем по меньшей мере на одну сторону основы, где указанная, поддающаяся растягиванию основа содержит соединительный слой тканого материала, подвергнутый процессу гофрирования, причем указанный адгезивный слой содержит 10% по массе или более метилсалицилата из расчета на общую массу слоя, весь адгезивный препарат имеет влагопроницаемость 1-350 г/м²·24 часа, измеренную при температуре 40°C и относительной влажности 90%, и метилсалицилат имеет AUC_0-24 в плазме в интервале от 3,0 до 60,0 нг·час/мл в значениях среднего±стандартное отклонение, и салициловая кислота в качестве метаболита метилсалицилата имеет AUC_0-24 в плазме в интервале от 5000 до 13000 нг·час/мл в значениях среднего±стандартное отклонение, когда адгезивный препарат накладывают на кожу человека на 8 часов, таким образом, что наносимое количество адгезивного слоя составляет 50-300 г/м² и площадь контакта составляет 280 см². В этом контексте концентрации лекарственного средства и метаболита в плазме измеряют в соответствии, например, с инструкциями FDA (U.S. Food and Drug Administration) (Инструкция для промышленности, биоаналитическое обоснование метода). Предпочтительно интервал от максимального до минимального значения числовой величины в популяции, в которой измеряли AUC_0-24, должен составлять 3-200 нг·час/мл (предпочтительно, 3-140 нг·час/мл, более предпочтительно 6-60 нг·час/мл) для AUC_0-24 метилсалицилата в плазме и 2500-25000 нг·час/мл (предпочтительно 2800-25000 нг·час/мл, более предпочтительно 2900-24000 нг·час/мл) для AUC_0-24 салициловой кислоты в качестве метаболита метилсалицилата в плазме. Используемый в контексте настоящего изобретения числовой интервал «среднее±стандартное отклонение» означает, что отдельные данные по распределению подчиняются нормальному распределению и приблизительно 68% из них попадают в числовой интервал «среднее±стандартное отклонение». Более конкретно, это означает, что приблизительно 95% отдельных данных попадает в числовой интервал «среднее±двойное стандартное отклонение».

Адгезивный препарат по настоящему изобретению имеет специальную основу и влагопроницаемость в определенном интервале. Следовательно, адгезивный препарат по настоящему изобретению обладает хорошими свойствами соответствия кожному покрову и может подходящим образом сохранять свойства нанесения. Кроме того, адгезивный препарат по настоящему изобретению, несмотря на то, что он дополнен высокой концентрацией метилсалицилата, подавляет летучесть метилсалицилата и способен стабильно абсорбироваться через кожу.

Согласно адгезивному препарату настоящего изобретения, AUC_0-24 метилсалицилата и его метаболита салициловой кислоты в плазме, которая представляет собой вещество, проявляющее противовоспалительное и анальгезирующее действие, может сохраняться в конкретных интервалах, и местное противовоспалительное анальгетическое действие может быть достаточно улучшено. В частности, согласно адгезивному препарату настоящего изобретения, метилсалицилат может иметь AUC_0-24 в плазме в интервале от 3,0 до 60,0 нг·час/мл в значениях среднего±стандартное отклонение, салициловая кислота может иметь AUC_0-24 в плазме в интервале от 5000 до 13000 нг·час/мл в значениях среднего±стандартное отклонение, когда адгезивный препарат накладывают на кожу человека на 8 часов, таким образом, что наносимое количество адгезивного слоя составляет 50-300 г/м², и площадь контакта составляет 280 см².

Более того, согласно адгезивному препарату настоящего изобретения C_max метилсалицилата и салициловой кислоты в плазме может сохраняться в конкретных интервалах, и местное противовоспалительное анальгезирующее действие может быть достаточно улучшено. В частности, согласно адгезивному препарату настоящего изобретения метилсалицилат может иметь C_max в плазме в интервале от 2,0 до 40,0 нг/мл в значениях среднего±стандартное отклонение, салициловая кислота может иметь C_max в плазме в интервале от 700 до 2000 нг/мл в значениях среднего±стандартное отклонение, когда адгезивный препарат накладывают на кожу человека на 8 часов, таким образом, что наносимое количество адгезивного слоя составляет 50-300 г/м², и площадь контакта составляет 280 см². В контексте настоящего изобретения концентрации лекарственного средства и метаболита в плазме измерены в соответствии, например, с инструкциями FDA (U.S. Food and Drug Administration). Предпочтительно интервал от максимального до минимального значения числовой величины в популяции, в которой измеряют C_max, должен составлять 2-150 нг/мл (предпочтительно 2-130 нг/мл, более предпочтительно 2-125 нг/мл) для C_max метилсалицилата в плазме и 300-4500 нг/мл (предпочтительно 300-3000 нг/мл, более предпочтительно 450-2700 нг/мл) для C_max салициловой кислоты в качестве метаболита метилсалицилата в плазме.

Предпочтительно адгезивный слой по настоящему изобретению содержит 1% по массе или более 1-ментола из расчета на общую массу адгезивного слоя. 1-ментол служит в качестве охлаждающего агента, тогда как сам по себе 1-ментол обладает анальгезирующим действием, а также обладает эффектом активации чрескожной абсорбции активного ингредиента. Следовательно, 1-ментол содержится в описанном выше интервале и может тем самым проявлять также местное анальгетическое действие, в дополнение к салициловой кислоте. Кроме того, стимулируется местная чрескожная абсорбция метилсалицилата. Следовательно, может быть дополнительно улучшено местное противовоспалительное анальгетическое действие.

Согласно такому адгезивному препарату, AUC_0-24 и C_max 1-ментола в плазме может сохраняться в конкретных интервалах, и местное противовоспалительное анальгетическое действие может быть дополнительно улучшено. В частности, согласно адгезивному препарату, 1-ментол может иметь AUC_0-24 в плазме в интервале от 30,0 до 130,0 нг·час/мл в значениях среднего±стандартное отклонение и C_max в плазме в интервале от 5,0 до 20,0 нг/мл в значениях среднего±стандартное отклонение, когда адгезивный препарат накладывают на кожу человека на 8 часов, таким образом, что наносимое количество адгезивного слоя составляет 50-300 г/м², и площадь контакта составляет 280 см². В контексте настоящего изобретения концентрации лекарственного средства и метаболита в плазме измерены в соответствии, например, с инструкциями FDA (U.S. Food and Drug Administration) Предпочтительно интервал от максимального до минимального значения числовой величины в популяции, в которой измеряют AUC_0-24 и C_max 1-ментола в плазме, должен составлять 10-300 г·час/мл (предпочтительно 10-280 нг·час/мл, более предпочтительно 13-220 нг·час/мл) для AUC_0-24 и 1-60 нг/мл (предпочтительно 2-55 нг/мл, более предпочтительно 2-30 нг/мл) для C_max.

Для адгезивного препарата по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы масса соединительного слоя тканого материала в качестве основы составляла 80-150 г/м². Если масса попадает в данный интервал, адгезивная основа не просачивается через швы трикотажного полотна, когда адгезив наносят на трикотажное полотно. Кроме того, сохраняются фиксирующие свойства с адгезивной основой. Таким образом, используемые свойства в качестве адгезивного препарата могут быть дополнительно улучшены.

Для адгезивного препарата по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы адгезивный слой содержал термопластичный эластомер. Термопластичный эластомер легко технологически обрабатывается и вызывает сравнительно слабое раздражение кожи. Следовательно, предпочтительно использовать его. Предпочтительно, чтобы термопластический эластомер представлял собой один тип или два или более видов, выбранных из группы, состоящей из блок сополимера стирол-изопрен-стирола, блок сополимера стирол-бутадиен-стирола, стрирол-изопреновых каучуков, стирол-бутадиеновых каучуков, полиизопрена, полибутадиена и полиизобутилена.

Предпочтительно, чтобы содержание термопластичного эластомера составляло от 25% по массе до 50% по массе из расчета на общую массу адгезивного слоя. Если содержание попадает в данный интервал, когезия и устойчивость формы могут сохраняться подходящим образом. Соответственно могут быть получены благоприятные аппликационные свойства.

Поскольку адгезивному слою можно придать соответствующую клейкость и гибкость, предпочтительно, чтобы адгезивный слой содержал смолу на канифолевой основе и/или смолу на нефтяной основе в качестве усилителя клейкости. Предпочтительно, чтобы содержание усилителя клейкости составляло от 10% по массе до 30% по массе из расчета на общую массу адгезивного слоя. Если такое содержание попадает в данный интервал, адгезию адгезивного слоя можно сохранять в соответствующем интервале. Кроме того, можно препятствовать соскакиванию полученного в результате адгезивного препарата при накладывании на кожу или причинению боли при снимании.

Согласно настоящему изобретению настоящее изобретение относится к адгезивному препарату, который, несмотря на то, что содержит высокую концентрацию метилсалицилата в адгезиве, обладает хорошими свойствами соответствия кожному покрову, оказывает на кожу слабое раздражение и проявляет благоприятные аппликационные свойства, подавляет летучесть метилсалицилата и способен стабильно абсорбироваться через кожу.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена диаграмма, демонстрирующая изменения концентрации салициловой кислоты в плазме с течением времени;

на фиг.2 представлена диаграмма, демонстрирующая изменения концентрации метилсалицилата в плазме с течением времени; и

на фиг.3 представлена диаграмма, демонстрирующая изменения концентрации 1-ментола в плазме с течением времени.

Адгезивный препарат по настоящему изобретению представляет собой адгезивный препарат, содержащий поддающуюся растягиванию основу и адгезивный слой, нанесенный тонким слоем по существу на всю поверхность по меньшей мере одной стороны основы.

Сначала будет описана поддающаяся растягиванию основа.

Основа, используемая в настоящем изобретении, представляет собой соединительный слой тканого материала (включая трикотажное полотно), подвергаемого процессу гофрирования, и предпочтительно представляет собой соединительный слой тканого материала (трикотажное полотно), подвергаемого процессу гофрирования, имеющего два или более слоев комплексной нити термопластичной синтетической смолы. Данное трикотажное полотно является в достаточной степени поддающимся растягиванию. Следовательно, адгезивный препарат по настоящему изобретению может крепко держаться на коже, не отрываясь или не спадая при местном наложении, например, при наложении на конечности, такие как локоть или колено. Примеры предпочтительного материала для такого трикотажного полотна включают материалы, содержащие один тип или комбинацию двух или более видов материалов на основе полиэфира, на основе полиэтилена и на основе полипропилена. Среди прочих более предпочтительным является тканый материал на основе полиэфира (включая трикотажное полотно), содержащего полиэтилентерефталат, менее взаимодействующий с лекарственным средством.

Для трикотажного полотна в качестве основы предпочтительно, чтобы его масса (масса на единицу площади) составляла 80-150 г/м². Если масса попадает в указанный интервал, адгезивная основа (которая относится к ингредиенту, обладающему адгезией, среди ингредиентов, составляющих адгезивный слой; то же самое распространяется на описание ниже) не просачивается через швы трикотажного полотна, когда адгезив, описанный ниже, наносят на трикотажное полотно. Кроме того, могут сохраняться фиксирующие свойства с адгезивной основой. Следовательно, можно улучшить адгезию адгезивного препарата.

Более того, предпочтительно, чтобы основа имела продольный модуль (модуль в направлении главной оси) от 2 до 12 N/5 см и боковой модуль (модуль в направлении малой оси) от 2 до 8 N/5 см, измеренный по способу JIS LI018. В тех случаях, когда основа имеет модуль ниже 2 N/5 см, адгезив имеет тенденцию просачиваться в швы трикотажного полотна вследствие того, что при нанесении трикотажное полотно растянуто, и функции как адгезивного препарата имеют тенденцию к снижению. С другой стороны, в тех случаях, когда основа имеет продольный модуль выше 12 N/5 см или боковой модуль выше 8 N/5 см, полученная в результате основа плохо поддается растягиванию. Кроме того, такой адгезивный препарат менее способен соответствовать растяжению кожи при накладывании на изгиб тела.

Далее, будет описан адгезивный слой.

Адгезивный слой по настоящему изобретению содержит адгезивное вещество. Адгезивное вещество содержит лекарственное средство метилсалицилат и адгезивную основу в качестве основных компонентов. Содержание метилсалицилата в адгезивном слое составляет 10% по массе или более из расчета на общую массу адгезивного слоя. Адгезивный препарат по настоящему изобретению, дополненный такой концентрацией метилсалицилата, имеет заранее определенную основу и заранее определенную влагопроницаемость, показанные ниже. В соответствии с этим адгезивный препарат по настоящему изобретению может иметь концентрацию каждого лекарственного средства в плазме, описанную ниже, и может тем самым оказывать достаточное местное анальгезирующее действие. Поскольку более предпочтительно, чтобы концентрация лекарственного средства в плазме могла сохраняться, предпочтительно содержание метилсалицилата должно составлять 10-15% по массе, более предпочтительно 10-12% по массе из расчета на общую массу адгезивного слоя.

Более того, для адгезивного препарата по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы адгезивный слой дополнительно содержал 1% по массе или более 1-ментола в качестве содержащегося в нем лекарственного средства. Сам по себе 1-ментол оказывает анальгетическое действие, а также способствует чрескожной абсорбции метилсалицилата. Следовательно, 1-ментол содержится в указанном интервале, и тем самым может быть дополнительно улучшено местное противовоспалительное анальгетическое действие.

Примеры адгезивной основы включают адгезивные вещества на основе термопластичного эластомера, акриловые адгезивные вещества, адгезивные вещества на основе каучука (за исключением первых двух адгезивов), адгезивные вещества на основе полиуретана, адгезивные вещества на основе силикона и адгезивные вещества, содержащие их смеси.

Примеры адгезивных веществ на основе термопластичного эластомера включают вещества, содержащие термопластичный эластомер и усилитель клейкости. В тех случаях, когда термопластичный эластомер сам по себе обладает клейкостью, применение усилителя клейкости не является обязательным. Термопластичный эластомер, который может быть использован в адгезивных веществах на основе термопластичного эластомера, может быть проиллюстрирован блок-сополимерами стирол-изопрен-стирола, блок-сополимерами стирол-бутадиен-стирола, поливинилацетатом, сополимерами этилен-винилацетата, стирол-изопреновыми каучуками, полиизопреном и полибутадиеном. Из них адгезивное вещество на основе термопластичного эластомера, содержащего блок-сополимер стирол-изопрен-стирола, является предпочтительным с точки зрения когезионной способности, устойчивости к атмосферным воздействиям, устойчивости к старению и химической устойчивости.

Примеры блок-сополимеров стирол-изопрен-стирола включают Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 и TR-1117 (все от Shell Chemicals Ltd.), Quintac 3530, Quintac 3421 и Quintac 3570C (все от Zeon Corp.), JSR SIS-5000 и JSR SIS-5002 (все от Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), Krayton D-KX401CS и D-1107CU (все от Shell Chemicals Ltd.) и Solprene 428 (Phillip Petroleum Company). Можно использовать один из них или комбинацию двух или нескольких видов.

Примеры акриловых адгезивных веществ включают адгезивные вещества, в которых по меньшей мере один тип (мет)акрилового мономера, такого как (мет)акриловая кислота, 2-этилгексил(мет)акрилат, октил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, гидроксиэтил(мет)акрилат, глицидил(мет)акрилат и метоксиэтил(мет)акрилат, полимеризован или сополимеризован в мономерном соотношении, проявляют адгезию при температуре использования для адгезивного препарата. Мономер (например, винилацетат), отличный от (мет)акриловых мономеров, может быть использован в качестве мономера для сополимеризации. Сами по себе акриловые адгезивные вещества обычно обладают адгезией. Следовательно, добавление усилителя клейкости не является обязательным. Однако клейкость, модуль эластичности или подобное можно регулировать путем добавления усилителя клейкости.

Акриловый адгезив предпочтительно представляет собой комбинацию мономера с высокой температурой стеклования (мономер, имеющий температуру стеклования выше комнатной температуры при гомополимеризации) и мономера с низкой температурой стеклования (мономер, имеющий температуру стеклования ниже комнатной температуры при гомополимеризации). (Мет)акриловая кислота, обладающая полярностью и вносящая вклад в высокую адгезивную способность, подходит в качестве мономера с высокой температурой стеклования. Эфир (мет)акриловой кислоты, содержащий алкильную группу с 4-12 (предпочтительно 4-8) атомов углерода (атом водорода в алкильной группе может быть замещен гидроксильной группой) подходит в качестве мономера с низкой температурой стеклования.

Примеры адгезивных веществ на основе каучука включают природные адгезивные вещества на основе каучука и адгезивные вещества на основе полиизобутилена. Адгезивные вещества на основе природного каучука содержат природный каучук и усилитель клейкости. Адгезивные вещества на основе полиизобутилена содержат полиизобутилен различной молекулярной массы и при необходимости могут быть дополнены различными добавками. Особенно предпочтительно, чтобы адгезивное вещество, содержащее полиизобутилен, использовалось в качестве смеси с блок-сополимером стирол-изопрен-стирола.

Примеры адгезивных веществ на основе полиуретана включают алифатические полиуретановые адгезивные вещества и ароматические полиуретановые адгезивные вещества. Примеры адгезивных веществ на основе кремния включают адгезивное вещество, содержащее сырой силиконовый каучук, например полидиметилсилоксановый полимер, полиметилвинилсилоксан или полиметилфенилсилоксан и MQ смолу (кремнийорганическая смола с трехмерной структурой, содержащая «М звено», такое как (CH₃)₂SiO_1/2, и «Q звено», такое как SiО₂).

Предпочтительно, чтобы содержание адгезивной основы (общее количество адгезивной основы и усилителя клейкости, если таковой имеется) составляло 35-80% по массе, более предпочтительно 40-75% по массе, из расчета на общую массу адгезивного слоя, с точки зрения когезии и удержания формы адгезивного слоя. В тех случаях, когда адгезивная основа содержит усилитель клейкости, предпочтительно, чтобы содержание ингредиента (термопластичного эластомера или природного каучука), за исключением усилителя клейкости, составляло 25-50% по массе, более предпочтительно, 30-45% по массе, из расчета на общую массу адгезивного слоя. Если содержание меньше нижнего предела, описанного выше, эластичность имеет тенденцию к ослаблению. Альтернативно, если содержание превышает верхний предел, описанный выше, удержание формы обычно бывает недостаточным.

Адгезивные вещества на основе термопластичного эластомера или адгезивные вещества на основе каучука в качестве адгезивной основы обычно содержат усилитель клейкости для проявления клейкости. Усилитель клейкости можно добавлять даже к адгезивной основе, самой по себе обладающей адгезивными свойствами без добавления усилителя клейкости. Такой усилитель клейкости предпочтительно представляет собой смолу на канифолевой основе и/или смолу на нефтяной основе. Примеры смолы на канифолевой основе включают природную канифолевую смолу, денатурированную канифоль, этерифицированную канифоль (например, глицериновый эфир канифоли или пентаэритритоловый эфир канифоли), и эфир гидрогенизированной канифоли (например, глицериновый эфир гидрогенизированной канифоли или пентаэритритоловый эфир гидрогенизированной канифоли). Среди прочих эфир гидрогенизированной канифоли является предпочтительным с точки зрения раздражения кожи и устойчивости к старению. Особенно предпочтительным является глицериновый эфир гидрогенизированной канифоли. Конкретные примеры такой смолы на канифолевой основе включают Ester Gum H и Pinecrystal KE-100 и KE-311 (все от Arakawa Chemical Industries, Ltd.) и Foral 85, Foral 105, Staybelite Ester 7 и Staybelite Ester 10 (все от Rika-Hercules, Inc.). Из них может быть использован один или комбинация двух или более видов.

Более того, примеры смолы на нефтяной основе включают синтетические нефтяные смолы C5 (например, сополимеры, содержащие по меньшей мере два вида из изопрена, циклопентадиена, 1,3-пентадиена и 1-пентена; сополимеры, содержащие по меньшей мере два вида из 2-пентена и дициклопентадиена; и смолы, главным образом состоящие из 1,3-пентадиена), синтетические нефтяные смолы C9 (например, сополимеры, содержащие по меньшей мере два вида из индена, стирола, метилиндена и α-метилстирола), и синтетические нефтяные смолы на основе дициклопентадиена (например, сополимеры с изопреном и/или 1,3-пентадиеном, главным образом состоящие из дициклопентадиена). Синтетические нефтяные смолы C9 являются предпочтительными с точки зрения устойчивости к атмосферному воздействию и совместимости с адгезивной основой.

Более того, примеры нефтяной смолы с точки зрения другой классификации включают алициклические нефтяные смолы (алициклические углеводородные смолы, такие как алициклические насыщенные углеводородные смолы), алициклические гидрогенизированные нефтяные смолы, алифатические нефтяные смолы (алифатические углеводородные смолы), алифатические гидрогенизированные нефтяные смолы и ароматические нефтяные смолы. Алициклические нефтяные смолы и алицикличесие гидрогенизированные нефтяные смолы являются предпочтительными с точки зрения адгезии, совместимости с адгезивной основой и устойчивости к старению. Алициклические гидрогенизированные нефтяные смолы являются особенно предпочтительными. Конкретные примеры такой смолы на нефтяной основе включают Arkon P70, Arkon P-90, Arkon P-100, Arkon P-115 и Arkon P-125 (все от Arakawa Chemical Industries, Ltd.) и Escoretz 8000 (Esso Chemical Ltd.). Из них можно использовать один или комбинацию двух или нескольких видов.

Адгезивное вещество дополнительно может содержать помимо смолы на канифолевой основе и/или смолы на нефтяной основе другие типы усилителей клейкости, такие как смолы на основе терпенов, смолы на основе фенола и смолы на основе ксилена.

Адгезивный слой дополняют от 10% по массе до 30% по массе, предпочтительно от 15% по массе до 25% по массе усилителя клейкости, из расчета на общую массу адгезивного слоя. Если описанное выше содержание составляет менее 10% по массе, физические свойства адгезии легко снижаются, и полученный в результате адгезивный препарат легко соскакивает при накладывании. Если содержание превышает 30% по массе, полученный в результате адгезивный препарат может вызвать раздражение кожи и может вызвать боль при снимании.

Адгезивный слой в адгезивном препарате по настоящему изобретению может содержать стимулятор абсорбции, дополнительно к лекарственному средству, адгезивной основе и усилителю клейкости. Таким стимулятором абсорбции может быть соединение, действие которого на стимуляцию абсорбции в кожу идентифицировано до настоящего времени. Примеры таких соединений включают: (1) жирную кислоту, алифатический спирт, амид жирной кислоты и эфир жирной кислоты, содержащей от 6 до 20 углеродных цепей (они могут быть насыщенными или ненасыщенными или могут быть циклическими, линейными или разветвленными); (2) ароматические органические кислоты, ароматический спирт, сложный эфир ароматической органической кислоты и простой эфир; и (3) сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры уксусной кислоты, соединения на основе монотерпенов, соединения на основе сесквитерпена, Azone, Azone производные, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (типа Span), полисорбаты (типа Tween), сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, полиоксиэтилен гидрогенизированные касторовые масла (типа HCO), простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты и растительные масла.

В частности, предпочтительными являются каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, изостеариловый спирт, цитиловый спирт, лауриновый диэтаноламид, миристилмиристат, октилдодецилмиристат, цетилпальмитат, метилсалицилат, этиленгликоль салицилат, коричная кислота, метилциннамат, крезол, цетиллактат, лауриллактат, этилацетат, пропилацетат, гераниол, тимол, эвгенол, терпинеол, 1-ментол, борнеол, d-лимонен, изоэвгенол, изоборнеол, нерол, dl-камфора, монокаприлат глицерина, монолаурат глицерина, моноолеат глицерина, монолаурат сорбитана, монолаурат сахарозы, полисорбат 20, монолаурат пропиленгликоля, монолаурат полиэтиленгликоля, моностеарат полиэтиленгликоля, простой олеиловый эфир полиоксиэтилена, простой лауриловый эфир полиоксиэтилена, HCO-60, пиротиодекан и оливковое масло. Среди них более предпочтительными являются олеиновая кислота, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, изостеариловый спирт, лауриновый диэтаноламид, 1-ментол, монокаприлат глицерина, монокапрат глицерина, моноолеат глицерина, монолаурат сорбитана, монолаурат пропиленгликоля, простой олеиловый эфир полиоксиэтилена, простой лауриловый эфир полиоксиэтилена и пиротиодекан. Предпочтительно использовать олеиновую кислоту, олеиловый спирт и 1-ментол.

Адгезивный слой в адгезивном препарате по настоящему изобретению может дополнительно содержать пластификатор. Примеры такого пластификатора включают жидкий парафин, масла на нефтяной основе (например, технологическую нефть на основе парафина, технологическую нефть на основе нафтена и ароматическую технологическую нефть), сквалан, сквален, растительные масла (например, оливковое масло, масло камелии, касторовое масло, таловое масло и арахисовое масло), кремниевое масло, сложный эфир двухосновных кислот (например, дибутилфталат и диоктилфталат), жидкие каучуки (например, полибутен и жидкие изопреновые каучуки) и гликольсалицилат. Среди них предпочтительно использовать жидкий парафин и жидкий полибутен.

Может быть использована смесь двух или нескольких видов таких пластификаторов. Содержание пластификатора, исходя из всей композиции, составляющей адгезивное вещество, соответственно определяется в интервале от 5 до 70% по массе, более предпочтительно 10-60% по массе, особенно предпочтительно 10-50% по массе, из расчета на общую массу адгезивного слоя, с учетом сохранения достаточной проницаемости и достаточной когезии в качестве адгезивного препарата.

Более того, адгезивный слой в адгезивном препарате по настоящему изобретению может быть в дальнейшем, при необходимости, дополнен антиоксидантом, наполнителем, сшивающим агентом, консервантом, поглотителем УФ или подобным. Токоферол и его сложноэфирные производные, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол и подобное являются желательными в качестве такого антиоксиданта. В качестве наполнителя желательными являются карбонат кальция, карбонат магния, силикат (например, силикат алюминия и силикат магния), кремниевая кислота, сульфат бария, сульфат кальция, цинкат кальция, оксид цинка, оксид титана и подобные. Аминосмолы, фенольные смолы, эпоксисмолы, алкидные смолы, термоотверждающиеся смолы (например, ненасыщенный полиэфир), изоцианатные соединения, блок изоцианатные соединения, органические сшивающие агенты и неорганические сшивающие агенты (например, металлы и соединения металлов) являются желательными в качестве сшивающего агента. Этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат и подобное являются желательными в качестве консерванта. Производные п-аминобензойной кислоты, производные антраниловой кислоты, производные салициловой кислоты, производные кумарина, соединения на основе аминокислот, производные имидазолина, производные пиримидина, производные диоксана и подобные являются желательными в качестве поглотителей УФ.

Адгезивный слой соответствующим образом дополнен таким антиоксидантом, наполнителем, сшивающим агентом, консервантом или поглотителем УФ в интервале от 0,01 до 10% по массе, более предпочтительно 0,1-5% по массе, особенно предпочтительно 0,2-2% по массе, из расчета на общую массу адгезивного препарата.

Более того, адгезивный препарат по настоящему изобретению дополнительно может содержать, помимо основы и адгезивного слоя, слой разделительного покрытия, который снимается при использовании. Такой адгезивный препарат легко получать, хранить и использовать, и, следовательно, он является предпочтительным. Примеры разделительного покрытия, используемого в настоящем изобретении, включают бумагу, целлофан и пленки из синтетической смолы (например, полиэтилен, полипропилен, полиэфир, поливинилхлорид и поливинилиденхлорид), подвергнутые антиадгезионной обработке (например, силиконовой обработке).

Далее, будет описан способ получения адгезивного препарата по настоящему изобретению.

Адгезивный препарат по настоящему изобретению может быть получен с помощью, но без конкретного ограничения, так называемого азеотропного способа или способом горячего плавления. В азеотропном способе компоненты адгезивного вещества, включая лекарственное средство, сначала добавляют в соответствующих пропорциях в органический растворитель, такой как гексан, толуол или этилацетат, и смесь перемешивают до получения однородного растворенного вещества. Затем растворенное вещество распределяют по основе и затем сушат с помощью сушильного аппарата для удаления органического растворителя путем испарения. Затем растворенное вещество покрывают разделительным покрытием. Или иначе, растворенное вещество распределяют по разделительному покрытию и затем сушат с помощью сушильного аппарата для удаления органического растворителя путем испарения. Затем растворенное вещество можно перенести на основу с помощью прессования.

В способе горячего плавления ингредиенты, составляющие адгезивное вещество, за исключением лекарственного средства, сначала термически смешивают в соответствующих пропорциях в температурных условиях 150-200°C в инертной атмосфере (например, азота). Затем туда добавляют лекарственное средство и смесь перемешивают до получения однородного расплава. Расплав непосредственно распределяют по основе и покрывают разделительным покрытием. Полученный в результате продукт затем разрезают на желаемые формы. Или иначе, расплав временно распределяют по разделительному покрытию и оставляют для дальнейшего покрытия основы. Затем расплав переносят на основу путем прессования. Полученный в результате продукт можно затем разрезать на желаемые формы. Способ горячего плавления предпочтительно использовать с точки зрения эффективного использования энергии и влияния на здоровье рабочих и окружающую среду.

Предпочтительно, чтобы толщина (исключая толщину основы и разделительного покрытия) адгезивного слоя в адгезивном препарате составляла 50-300 мкм, более предпочтительно 80-200 мкм. Если толщина составляет менее 50 мкм, снижается продолжительность прилипания или адгезивная способность. С другой стороны, если толщина превышает 300 мкм, снижается когезия и удержание формы.

Более того, предпочтительно, чтобы адгезивный слой был сформирован таким образом на основе, чтобы наносимое количество адгезивного слоя (втираемое количество) составляло 80-210 г/м², более предпочтительно 100-200 г/м², еще более предпочтительно 120-180 г/м².

Описанная выше последовательность, в которой ка