Композиции, содержащие небиволол

Композиции, содержащие небиволол

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка является частичным продолжением заявки с регистрационным № 11/141235, поданной 31 мая 2005 года, которая основана на и по которой испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США с регистрационным № 60/577423 на имя Eric Davis, John O'Donnell, Peter Bottini, поданной 4 июня 2004 года.

Область техники

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим небиволол и один или более других активных агентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим небиволол и один или более сердечно-сосудистых агентов для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

Предпосылки изобретения

Гипертензия является главной проблемой со здоровьем в США. Приблизительно 50 миллионов американцев имеют повышенное кровяное давление, определяемое как систолическое кровяное давление (СКД) ≥140 мм рт. ст. или диастолическое кровяное давление (ДКД) ≥90 мм рт. ст. В дополнение, лица с кровяным давлением 120/80 мм рт. ст. или выше обладают повышенным риском развития гипертензии и считается, что они находятся в «предгипертоническом» состоянии. Тяжесть гипертензии на сегодняшний момент классифицируется по стадиям, со стадией 1, охватывающей пределы кровяного давления от 140/90 до 159/99 мм рт. ст., и стадией 2, включающей кровяное давление ≥160/100 мм рт. ст.

Начало гипертензии (только диастолической или в комбинации с систолической) обычно происходит от 25 до 55 лет. Риск развития гипертензии более резко увеличивается с возрастом. Согласно данным CDC в США 68,3% мужчин в возрасте от 65 до 74 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics) и 70,7% мужчин в возрасте более 75 лет страдают гипертензией в США. (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics). В дополнение, в США 73,4% женщин в возрасте от 64 до 74 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics) и 84,9% женщин в возрасте более 75 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics).

Существует необходимость в фармацевтических композициях, которые стимулируют, усиливают или потенцируют образование эндотелиальной окиси азота, особенно композициях, которые продуцируют увеличенные уровни окиси азота у чернокожих американцев.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую небиволол и по меньшей мере один активный агент. В следующем варианте осуществления изобретения по меньшей мере одним из активных агентов является сердечно-сосудистый агент. В следующем варианте осуществления изобретения по меньшей мере один сердечно-сосудистый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АСЕ (ингибиторов ангиотензин II-конвертирующего фермента), ARB (антагонистов (блокаторов) рецептора ангиотензина II), адренергических блокаторов, адренергических агонистов, агентов против феохромоцитомы, противоаритмических средств, антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтов, антигипертензивных средств, противолипидемических агентов, средств против диабета, противовоспалительных агентов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов СЕТР, ингибиторов COX-2, прямых ингибиторов тромбина, диуретиков, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов HMG Со-А редуктазы, инотропных агентов, ингибиторов ренина, вазодилататоров, вазопрессоров, веществ, разбивающих AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторов образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин) и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения другой сердечно-сосудистый агент является ингибитором ACE или ARB. В следующем варианте осуществления изобретения другой сердечно-сосудистый агент включает ингибитор ACE и ARB. В следующем варианте осуществления изобретения ингибитор ACE выбран из группы, состоящей из алацеприла, беназеприла, каптоприла, церонаприла, цилазаприла, делаприла, эналаприла, эналаприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, рамиприлата, спираприла, темокаприла, трандолаприла. В следующем варианте осуществления изобретения ингибитором ACE является эналаприл, рамиприл или рамиприлат. В следующем варианте осуществления изобретения другим сердечно-сосудистым агентом является ARB, выбранный из группы, состоящей из кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лосартана, валсартана.

В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит количество небиволола в пределах примерно от 0,125 мг до примерно 40 мг. В следующем варианте осуществления изобретения количество ингибитора ACE может находиться в пределах примерно от 0,5 мг до примерно 80 мг, и/или количество ARB может находиться в пределах примерно от 1 мг до примерно 1200 мг.

В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит небиволол и только один другой активный агент. В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит небиволол и только один сердечно-сосудистый агент. В следующем варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АСЕ (ингибиторов ангиотензин II-конвертирующего фермента), ARB (антагонистов (блокаторов) рецептора ангиотензина II), адренергических блокаторов, адренергических агонистов, агентов против феохромоцитомы, агентов против стенокардии, противоаритмических средств, антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтов, антигипертензивных средств, противолипидемических агентов, средств против диабета, противовоспалительных агентов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов СЕТР, ингибиторов COX-2, прямых ингибиторов тромбина, диуретиков, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов HMG Со-А редуктазы, инотропных агентов, ингибиторов ренина, вазодилататоров, вазопрессоров, веществ, разбивающих AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторов образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, таких как пимагедин). В следующем варианте осуществления изобретения другим сердечно-сосудистым агентом является ингибитор ACE или ARB.

В следующем варианте осуществления изобретения изобретение включает способ лечения субъекта от сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающий введение субъекту эффективного количества небиволола в комбинации с по меньшей мере одним сердечно-сосудистым агентом. В следующем варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, гипертензии, сахарного диабета, гипергомоцистеинемии, сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

В другом аспекте настоящее изобретение включает способ предотвращения сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающий введение субъекту эффективного количества небиволола в комбинации с по меньшей мере одним сердечно-сосудистым агентом. В следующем варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии, инфарктов миокарда и мозга, атеросклероза, атерогенеза, тромбоза, ишемической болезни сердца, рестеноза после ангиопластики, заболеваний коронарных артерий, почечной недостаточности, стабильной, нестабильной и вариантной (принцметала) стенокардии, сердечного отека, почечной недостаточности, нефротического отека, печеночного отека, инсульта, транзиторных ишемических атак, цереброваскулярных событий, рестеноза, контроля кровяного давления при гипертензии, адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, легочного отека и сосудистых осложнений при использовании медицинских устройств.

В другом аспекте настоящее изобретение включает набор, содержащий эффективное количество небиволола в комбинации с эффективным количеством другого сердечно-сосудистого агента.

Даже хотя небиволол обладает β-блокирующими свойствами, небиволол отличается от других классических β-блокаторов тем, что он является высокоселективным в отношении β1-адренергических рецепторов, а также обладает вазодилатирующими эффектами, связанными с его действием на эндотелиальный оксид азота. Полагают, что небиволол увеличивает уровни окисида азота в сосудистом эндотелии через биохимический путь L-аргинин-оксид азота, и было показано, что он улучшает эндотелиальную функцию и улучшает пластичность кровяных сосудов. Также было показано, что небиволол обладает антиоксидантными характеристиками, которые являются благоприятными для нормального функционирования сосудистого эндотелия. Такие характеристики делают небиволол эффективным антигипертензивным агентом с благоприятным действием на сосудистый эндотелий и сердечно-сосудистую систему. Было показано, что небиволол является полезным при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция. Частично настоящее изобретение включает композицию, содержащую небиволол и по меньшей мере один другой сердечно-сосудистый агент, который, как полагают, действует по другому механизму и является полезным для лечения и/или предотвращения сосудистых заболеваний, характеризующихся недостаточностью оксида азота. Данное изобретение также описывает способ снижения смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями у чернокожих пациентов, предусматривающий введение чернокожему пациенту терапевтически эффективного количества небиволола или его фармацевтической соли и по меньшей мере одного другого сердечно-сосудистого агента. Данное изобретение также относится к способу улучшения высвобождения NO у чернокожих пациентов, нуждающихся в этом, предусматривающему введение чернокожим пациентам терапевтически безопасного и эффективного количества небиволола или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого сердечно-сосудистого агента, достаточного для улучшения высвобождения NO. Данное изобретение дополнительно описывает способ улучшения переносимости физической нагрузки или улучшения качества жизни у чернокожих пациентов, нуждающихся в этом, предусматривающий введение чернокожим пациентам терапевтически эффективного количества небиволола или его фармацевтической соли и по меньшей мере одного сердечно-сосудистого агента.

Приведенные варианты осуществления настоящего изобретения, другие варианты и их свойства и характеристики будут очевидны из нижеследующих описания, чертежей и пунктов формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 отражено сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки рамиприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На фиг.2 отражено сравнение увеличения в высвобождении NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки рамприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На фиг.3 отражено сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На фиг.4 отражено сравнение увеличения в высвобождении NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

Подробное описание изобретения

Определения

Для удобства перед дальнейшим описанием настоящего изобретения определенные термины, используемые в описании, примерах и приложенной формуле, собраны в данном описании. Эти определения должны читаться с учетом оставшейся части раскрытия и пониматься так, как понятно специалисту в данной области. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют тоже значение, которое обычно понимается специалистом в данной области.

Единственное число неопределенных существительных, используемое в данном описании, относится к одному или более чем одному (т.е. по меньшей мере одному) из грамматических объектов в единственном числе. В порядке примера, «элемент» означает один элемент или более чем один элемент.

«Примерно в то же самое время» означает, что другое активное соединение(ия) вводится пациенту в пределах примерно тридцати минут от введения одного соединения (небиволола) пациенту. «Примерно в то же самое время» также включает одновременное введение соединений.

Фраза «ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента» или «ингибитор АСЕ», используемая в данном описании, относится к соединению, которое ингибирует любой фермент из конвертирующих ангиотензин в любую другую форму.

Фраза «антагонист рецептора ангиотензина II» или «ARB» относится к соединению, которое связывает рецепторный участок в ангиотензине II, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, пока присутствует другой рецептор.

Термин «антагонист» является признанным в данной области и относится к соединению, которое связывает рецепторный участок, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, пока присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «биодоступный» является признанным в данной области и относится к форме объекта изобретения, которая дает ему возможность или части введенного количества адсорбироваться или включаться или как-либо еще быть физиологически доступными для субъекта или пациента, которым они вводятся.

«Чернокожий» относится к лицу, имеющему африканское происхождение, или афроамериканцу, но не является обязательно ограниченным только лицами африканского происхождения (например, лица, имеющие происхождение из района Карибского бассейна).

«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения и/или соединению, которое является эффективным для достижения своего предназначения.

Фраза «сердечно-сосудистый агент» или «сердечно-сосудистое лекарственное средство» относится к терапевтическому соединению, которое является полезным для лечения или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания. Неограничивающие примеры сердечно-сосудистых агентов включают ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II-конвертирующего фермента), ARB (антагонисты рецептора ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, агенты против феохромоцитомы, агенты против стенокардии, противоаритмические средства, антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипидемические агенты, средства против диабета, противовоспалительные агенты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы COX-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы HMG Со-А редуктазы, инотропные агенты, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазопрессоры, вещества, разбивающие AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин), и их комбинации.

Сердечно-сосудистые заболевания или расстройства относятся к любому сердечно-сосудистому заболеванию или расстройству, известным в медицине, включая, но не ограничиваясь ими, сердечно-сосудистые заболевания, которые выбраны из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии, инфарктов миокарда и мозга, атеросклероза, атерогенеза, тромбоза, ишемической болезни сердца, рестеноза после ангиопластики, заболеваний коронарных артерий, почечной недостаточности, стабильной, нестабильной и вариантной (принцметала) стенокардии, сердечного отека, почечной недостаточности, нефротического отека, печеночного отека, инсульта, транзиторных ишемических атак, цереброваскулярных событий, рестеноза, контроля кровяного давления при гипертензии, адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, легочного отека и сосудистых осложнений при использовании медицинских устройств.

Термин «комбинация» относится к двум или более различным активным агентам, которые вводятся примерно в одно и то же время (например, где активные агенты находятся в одном фармацевтическом препарате) или в разное время (например, один агент вводится субъекту перед другим).

Термины «лекарственное средство», «фармацевтически активный агент», «биологически активный агент», «терапевтический агент» или «активный агент» могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к веществу, такому как химическое соединение или комплекс, которые обладают измеряемым физиологическим эффектом на организм, такой как терапевтический эффект при лечении заболевания или расстройства, при введении в эффективном количестве. Дополнительно, когда эти термины используются или когда конкретный активный агент точно определен названием или категорией, становится понятно, что такое изложение имеет целью включение активного агента как самого по себе, а также в виде его фармацевтически приемлемых, фармакологически активных производных или соединений, близко связанных с ним, включая, но без ограничений, соли, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, пролекарства, активные метаболиты, изомеры, фрагменты, аналоги, сольваты, гидраты, радиоизотопы и т.д.

Фраза «эффективное количество» относится к количеству вещества, которое производит некоторый желаемый местный или системный эффект при разумном соотношении польза/риск, применимому к любому лечению. Эффективное количество такого вещества будет варьировать в зависимости от объекта и состояния заболевания, подвергающихся лечению, массы и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, метода введения и т.п., которые могут легко быть определены специалистом в данной области.

«Эндотелиальная дисфункция» относится к нарушенной способности в любом физиологическом процессе, осуществляемом эндотелием, в частности, продукции оксида азота вне зависимости от причины. Ее можно оценить посредством, например, инвазивных методик, таких как, например, реактивность коронарных артерий на ацетилхолин или метахолин и т.п., или посредством неинвазивных методик, таких как, например, измерение кровотока, опосредованная потоком дилатация плечевой артерии с использованием манжеты на руку выше или ниже локтя, ультрасонография плечевой артерии, методики визуализации, измерение циркулирующих биомаркеров, таких как асимметричный диметиларгинин (ADMA), и т.п. Для последнего измерения зависимая от эндотелия опосредованная потоком дилатация будет ниже у пациентов с диагнозом дисфункции эндотелия.

Фраза «эндотелиальная синтетаза оксида азота» или «eNOS» относится к ферментам, которые продуцируют оксид азота.

Фраза «композиция небиволола» относится к композиции, содержащей небиволол, и эти два понятия могут использоваться взаимозаменяемо. Небиволол является смесью из d и l изомеров α,α′-[иминобисметилен]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола]. Композиция может включать по меньшей мере один другой сердечно-сосудистый агент или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или и то, и другое.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» является признанным в данной области и относится к относительно нетоксичным аддитивным солям неорганических и органических кислот соединений, включая, например, соли, которые содержатся в настоящем изобретении.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является признанным в данной области и относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или средству доставки, таким как липиды или твердые наполнители, разбавители, эксципиенты, растворители или инкапсулирующие материалы, задействованные в хранении или транспортировке любой целевой композиции или его компонента из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в плане совместимости с целевой композицией и ее компонентами и не наносить вред пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагаканта; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как полиэтиленгликоль; (11) полиспирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферирующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) воду, свободную от пирогенов; (17) изотонический раствор; (18) жидкости для внутривенного вливания, включая, но не ограничиваясь ими, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы в воде и полунормальный физиологический раствор; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических рецептурах.

«Пациент» относится к животным, предпочтительно, млекопитающим, наиболее предпочтительно, к человеку и включает как мужской, так и женский пол.

«Качество жизни» относится к одной или более способностям человека гулять, подниматься по ступенькам, делать работу по дому, активно отдыхать и/или не нуждаться в отдыхе в течение дня, и/или отсутствию проблем со сном или короткости дыхания.

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является признанным в данной области и относится к введению хозяину одного или более целевых композиций. Если они вводятся до клинических проявлений нежелательного состояния (например, болезни или другого нежелательного состояния животного-хозяина), тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния, тогда как при введении после проявления нежелательного состояния лечение является терапевтическим (т.е. направленным на уменьшение, облегчение или поддержание существующего нежелательного состояния или вызываемых им побочных эффектов).

Термин «взаимосвязь структуры и активности» или «SAR» является признанным в данной области и относится к способу, при котором изменение молекулярной структуры лекарственного средства или другого соединения изменяет его взаимодействие с рецептором, ферментом, нуклеиновой кислотой или другой мишенью и т.п.

Будет понятно, что «замена» или «замещенный» включает подразумеваемое условие, что такая замена находится в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и замены и что замена приводит к стабильному соединению, например, которое спонтанно не претерпевает превращений, таких как реакции перегруппировки, циклизация, элиминирования или другие реакции.

Термин «замещенный» также предусматривает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, углеродные циклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, такие, как описано выше. Допустимые заместители могут быть единичными или множественными, одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в данном описании, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Настоящее изобретение не должно быть ограничено никаким образом только допустимыми заместителями органических соединений.

Термин «синтетический» является признанным в данной области и относится к получению in vitro путем химического или ферментативного синтеза.

Фраза «терапевтический эффект» является признанной в данной области и относится к местному или системному эффекту у животных, особенно у млекопитающих, и более конкретно у человека, вызванному фармакологически активным веществом. Этот термин поэтому означает любое вещество, предназначенное для применения в диагностике, курсе лечения, смягчении, лечении или предотвращении заболевания или в усилении желаемого физического или психического развития и/или состояния у животного или человека. Фраза «терапевтически эффективное количество» означает, что количество такого вещества, дающее некоторый желаемый местный или системный эффект при приемлемом соотношении польза/риск, является полезным при любом лечении. Терапевтически эффективное количество такого вещества будет варьировать в зависимости от объекта и состояния заболевания, подлежащих лечению, массы и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены специалистом в данной области.

Термин «лечение» является признанным в данной области и относится к курсу лечения, а также к облегчению по меньшей мере одного симптома любого состояния или болезни.

Небиволол

Небиволол является лекарственным средством, блокирующим β-рецептор, которое представляет собой смесь d- и l-энантиомеров, из которых d-небиволол является высокоселективным антагонистом β₁-рецептора.

d-небиволол

l-небиволол

В дополнение к свойствам блокирования β-рецептора было показано, что небиволол вызывает зависимую от эндотелия вазодилатацию у субъектов как с нормальным, так и повышенным давлением. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, Chen CP, Dupont AG, Nueten LV, Wooding SJ, Ritter JM., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995;274:1067-1071; Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM., Circulation, 2001;104:511-514; Breeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, Bronsaer R, van Gorsel E, Heemskerk JW, Egbrink MG, van Breda E, Reneman RS, van Der Zee R., Circulation 2000;102:677-684. Bowman, A.J., CPL-H Chen, GA Ford. Br. J. Clin. Pharmac. 1994; 38:199-204. На экспериментальных моделях было показано, что небиволол стимулирует высвобождение NO через опосредованную β₂-адренергическим рецептором продукцию NO и/или отток АТФ с последующей стимуляцией опосредованного рецептором P2Y-пурина высвобождения NO. Broeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, Bronsaer R, van Gorsel E, Heemskerk JW, Egbrink MG, van Breda E, Reneman RS, van Der Zee R., Circulation, 2000;102:677-684; Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M, Jankowski M, Martyniec L, Angielski S, Malinski T., Circulation, 2003; 107:2747-2752. Также было опубликовано, что небиволол ингибирует разъединение NO-синтетазы и дает системный антиоксидантный эффект. Mollnau H, Schulz E, Daiber A, Baldus S, Oelze M, August M, Wendt M, Walter U, Geiger C, Agrawal R, Kleschyov AL, Meinertz T, Thomas Munzel T., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003;23:615-621; Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, Tsikas D, Frolich JC., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000;50:377-379.

Композиции, содержащие небиволол

Частично настоящее изобретение включает композиции, содержащие небиволол и по меньшей мере один другой активный агент, где по меньшей мере один другой активный агент является сердечно-сосудистым агентом. Количество каждого сердечно-сосудистого агента, присутствующего в композиции, может варьировать в зависимости от числа переменных, таких как возраст, масса, пол и состояние здоровья. В общем, дозировка сердечно-сосудистых агентов будет, как правило, находиться в пределах примерно от 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, конкретно в пределах примерно от 1 нг до примерно 0,1 г на кг и более конкретно, в пределах примерно от 100 нг до примерно 10 мг на кг. В другом варианте осуществления изобретения количество небиволола в композициях настоящего изобретения может быть любым примерно от 0,125 мг до примерно 40 мг. В одном примере, когда другой сердечно-сосудистый агент является ингибитором ACE, количество ингибитора ACE может быть любым от 0,5 мг до примерно 80 мг. Когда другим сердечно-сосудистым агентом является ARB, количество ARB может быть любым примерно от 1 мг до примерно 1200 мг. Количество другого сердечно-сосудистого агента будет зависеть частично от того, какой конкретно сердечно-сосудистый агент применяется.

В дополнение к ингибиторам ACE и ARB дополнительные сердечно-сосудистые агенты включают, но не ограничиваются ими, адренергические блокаторы, адренергические агонисты, агенты против феохромоцитомы, агенты против стенокардии, противоаритмические средства, антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипидемические агенты, средства против диабета, противовоспалительные агенты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы COX-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы HMG Со-А редуктазы, инотропные агенты, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазопрессоры, вещества, разбивающие AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин). Сердечно-сосудистые агенты, попадающие в эти общие категории, описаны в примерах ниже:

«Антагонисты ангиотензин II-конвертирующих ферментов (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB)»

«Антагонисты рецептора ангиотензина II» (ARB) являются соединениями, которые отрицательно влияют на активность ангиотензина II посредством связывания с рецепторами ангиотензина II и отрицательного влияния на его активность. Ангиотензин I и ангиотензин II синтезируются по ренин-ангиотензиновому биохимическому пути. Процесс синтеза инициируется, когда фермент ренин действует на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, продуцируя декапептид ангиотензин I. Ангиотензин конвертируется (превращается) с помощью ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) в ангиотензин II (октапептид ангиотензин-[1-8]). Последний является активным веществом-предшественником, являющимся первопричиной в нескольких формах гипертензии у различных видов млекопитающих, например у человека.

Антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB) хорошо известны и включают пептидные соединения и непептидные соединения. Большинство антагонистов рецептора ангиотензина II является слегка модифицированными соединениями, принадлежащими к тому же классу, в которых агонистическое действие ослаблено с помощью замены фенилаланина в положении 8 на некоторые другие аминокислоты; стабильность может быть усилена с помощью других замен, которые снижают разрушение in vivo.

Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают: пептидные соединения (например, саралазин и родственные аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (патент США № 5087634); производные имидазолацетата, включая 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлордибензил)имидазол-5-уксусную кислоту (см., Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 1-7 (1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновую кислоту и ее производные-аналоги (патент США № 4816463); аналоги N2-тетразол бета-глюкуронида (патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (патент США № 5081127); фенол и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (патент США № 5073566); имидазоконденсированные 7-членные кольцевые гетероциклы (патент США № 5064825); пептиды (например, патент США № 4772684); антитела к ангиотензину II (например, патент США № 4302386) и аралкилимидазольные соединения, такие дифенилметил замещенные имидазолы (например, EP 253310, 20 января, 1988); ES8891 (N-морфолиноацетил-(-1-нафтил)-L-аланил-(4,тиазолил)-L-аланил(35,45)-4-амино-3-гидрокси-5-циклогексапентаноил-N-гексиламид, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566 (E-альфа-2-[2-бутил-l-(карбоксифенил)метил]-1H-имидазол-5-ил[метилан]-2-тиофенпропановая кислота, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa.); лосартан (DUP753/MK954, DuPont Merck Pharmaceutical Company); ремикирин (RO42-5892, F. Hoffman LaRoche A G); A₂ агонисты (Marion Merrill Dow) и определенные непептидные гетероциклы (G. D. Searle and Company). Другие неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, лосартан и валсартан. Другие ARB могут быть идентифицированы с использованием стандартных методов анализа, известных специалисту в данной области.

«Ангиотензинконвертирующий фермент» (АСЕ) является ферментом, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АСЕ включают аминокислоты и их производные, пептиды, включая ди- и трипептиды, и антитела к АСЕ, которые нарушают работу в ренин-ангиотензиновой системе посредством ингибирования активности АСЕ, таким образом снижая или уничтожая образование вещества-предшественника ангиотензина II.

Ингибиторы АСЕ используются в медицине для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и заболевания почек. Классы соединений, известных как полезные в качестве ингибиторов АСЕ, включают ацилмеркапто- и меркаптоалканоилпролины, такие как каптоприл (патент США № 4105776) и зофеноприл (патент США № 4316906), карбоксиалкилдипептиды, такие как эналаприл (патент США № 4374829), лизиноприл (патент США № 4374829), хинаприл (патент США № 4344949), рамиприл (патент США № 4587258) и периндоприл (патент США № 4508729), карбоксиалкильные дипептидные миметики, такие как цилазаприл (патент США № 4512924) и беназаприл (патент США № 4410520), фосфинилалканоилпролины, такие как фозиноприл (патент США № 4337201) и трандолаприл. Другие неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают, но не ограничиваются ими, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл.

Адренергические блокаторы

Неограничивающие примеры адренергических блокаторов как α-, так и β-адренергических блокаторов, которые можно использовать в композициях настоящего изобретения, включают бета-адренергические блокаторы, включающие, но не ограниченные ими, атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол, гедроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, толамолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, йохимбин, 2-(3-(1,1-диметилэтил)амино-2-гидроксипропокси)-3-пиридинкарбонитрил-HCl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-илокси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол, 7-(2-гидрокси-3-трет-бутиламинпропокси)фталид. Определенные выше соединения могут быть использованы в виде изомерных смесей или в их соответствующих левовращающей и правовращающей форме.

Адренергические агонисты

Неограничивающие примеры адренергических агонистов, как α-, так и β-адренергических агонистов, которые можно использовать в композициях настоящего изобретения, включают адрафинил, адреналон, албутерол, амидефрин, апраклонидин, битолтерол, будралазин, карбутерол, кленбутерол, клонидин, клорпреналин, клонидин, циклопентамин, денопамин, детомидин, диметофрин, диоксетедрин, дипивефрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, феноксазолин, формотерол, гуанабенц, гуанфацин, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изометептен, изопротеренол, мабутерол, мефентермин, метапротеренол, метараминол, метизолин, метоксамин, метилгексанамин, метоксифенамин, мидодрин, модафинил, моксонидин, нафазолин, норепинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксифедрин, оксиметазолин, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фоледрин, пирбутерол преналтерол, прокатерол, пропилгекседрин, протокилол, псевдоэфедрин, репротерол, рилменедин, римитерол, ритодрин, салметерол, солтеренол, синефрин, талипексол, тербуталин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, третохинол, туаминогептан, тулобутеро