Гибкие прессованные внутривлагалищные кольца, способы их получения и применения и установка для их производства

Гибкие прессованные внутривлагалищные кольца, способы их получения и применения и установка для их производства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение касается гибких прессованных внутривлагалищных колец, содержащих по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент, и способа их применения. Настоящее изобретение касается также способа получения и установки для получения гибких прессованных внутривлагалищных колец, использующей устройство для механического прессования.

Прототипы

Внутривлагалищная доставка лекарств представляет собой все более и более используемый способ введения лекарства. Дозированные формы для внутривлагалищного введения могут обеспечить хорошую адсорбцию активных агентов, а также возможность избежать эффекта первого прохождения через печень. В результате, внутривлагалищная доставка является эффективным способом введения многих типов активных агентов. Внутривлагалищно вводимые активные агенты могут предназначаться для прямой диффузии через вагинальные ткани с целью обеспечения локального действия или могут абсорбироваться через слизистую оболочку вагинального тракта, например, для обеспечения системного действия. Кроме того, существуют многочисленные состояния внутри и вне вагинального и/или мочеполового тракта, такие как гормональные дисфункции, воспаление, инфекция, боль и недержание, которые можно лечить посредством внутривлагалищного введения фармацевтически активных агентов.

Среди нескольких способов внутривлагалищной доставки лекарств в данной области, таких как, например, использование внутривлагалищных колец, внутриматочных устройств и внутривлагалищных пессариев (смотри, например, патенты США №№4823814; 4607630; 4553972; 4286587 и 4249531), внутривлагалищные кольца обеспечивают универсальный, комфортабельный метод доставки активных агентов внутривлагалищным способом.

Однако в данной области существует потребность в усовершенствованных внутривлагалищных кольцах, способных сохранять активные агенты в вагинальном и/или мочеполовом тракте в течение длительных периодов времени, делая возможной максимальную и равномерную абсорбцию активного агента при желательной локализации внутри вагинального и/или мочеполового тракта.

В данной области также существует потребность в способе и оборудовании по производству гибких прессованных внутривлагалищных колец по настоящему изобретению. Вообще известно получение предметов в форме кольца формованием или прессованием. Существует прессовальная технологическая установка для производства таблеток в виде кольца в малом масштабе (смотри, например, патент США №5672313), но имеется потребность в прессовальном технологическом оборудовании, на котором можно получить гибкий прессованный предмет в виде кольца, имеющий размер внутривлагалищного кольца.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение касается гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, содержащего по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент, где загуститель присутствует при концентрации примерно от 2 до 20% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.

Настоящее изобретение касается также терапевтического набора, включающего гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению и инструкции по введению гибкого прессованного внутривлагалищного кольца женщине-пациенту.

Настоящее изобретение касается также способа доставки активного агента субъекту, причем указанный способ включает вагинальное введение гибкого прессованного внутривлагалищного кольца субъекту, при котором гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент.

Настоящее изобретение касается также способа получения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, причем указанный способ включает:

смешивание полиметакрилата, имеющего температуру стеклования, пластификатора, загустителя и активного агента при температуре выше температуры стеклования полиметакрилата с образованием по существу гомогенной смеси; и

прессование по существу гомогенной смеси при температуре ниже температуры стеклования смеси с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.

Настоящее изобретение касается также продукта, полученного способом по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению дополнительно включает охлаждение по существу гомогенной смеси до температуры ниже температуры стеклования смеси.

В некоторых вариантах способ по настоящему изобретению дополнительно включает отверждение гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.

В некоторых вариантах отверждение включает нагревание гибкого прессованного внутривлагалищного кольца до температуры выше температуры стеклования смеси.

В способе по настоящему изобретению прессование может включать:

обеспечение прессовальной технологической установки, включающей пресс-форму, верхний пуансон, нижний пуансон и центровой стержень;

выгрузку по существу гомогенной смеси в пресс-форму;

прессование смеси между верхним пуансоном и нижним пуансоном с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца;

разъединение верхнего и нижнего пуансона после прессования и

выталкивание гибкого прессованного внутривлагалищного кольца из пресс-формы.

В некоторых вариантах нижний пуансон имеет цилиндрический канал, и центровой стержень вставляют в цилиндрический канал и регулируют до необходимого положения. В некоторых вариантах цилиндрический канал и центровой стержень имеют резьбу для регулировки центрового стержня до необходимого положения. В некоторых вариантах верхний пуансон имеет полость, и при прессовании центровой стержень входит в полость верхнего пуансона. В некоторых вариантах пресс-форма имеет полость, и диаметр полости определяет размер внешнего диаметра гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах центровой стержень имеет диаметр, и этот диаметр центрового стержня определяет размер внешнего диаметра гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.

В некоторых вариантах полиметакрилат имеет температуру стеклования примерно от 10 до 50°C. Полиметакрилаты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) поли(н-бутил)метакрилат, поли(изопропил)метакрилат, поли(этил)метакрилат, поли(бутил)метакрилат, поли(пропил)метакрилат, поли(гексил)метакрилат и их комбинации.

Пластификаторы, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) дибутилсебакат, триэтилцитрат, касторовое масло, триацетин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, жирные кислоты, глицериды и триглицериды, полиоксиэтилен гликоли, бутиллактат, этилгликолат, этиллактат, сорбитлактат, 1,2-бутиленгликоль, блокполимеры и их комбинации.

В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 1:1 до 9:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 2:1 до 7:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 3:1 до 6:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно от 3:1 до 5:1. В некоторых вариантах полиметакрилат и пластификатор присутствуют при массовом соотношении примерно 4:1.

Загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) пирогенный кремнезем, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и их комбинации.

Активные агенты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) простагландин, агент от недержания мочи, анальгетик, противовоспалительный агент, гормональный агент, противомикробный, анестетик, агент против остеопороза, пептидный гормон, фермент и их комбинации.

В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению дополнительно включает фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, включающей: разбавитель, связующее, лубрикант, антиоксидант и их комбинации.

Краткое описание рисунков

На ФИГ.1А и 1В приведены проекции гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению. На ФИГ.1 представлен "вид сверху". На ФИГ.1В представлен "вид сбоку".

На ФИГ.2-6 приведены проекции прессовальной технологической установки, используемой для производства гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению.

На ФИГ.2 представлен вид верхнего пуансона.

На ФИГ.3 представлен вид нижнего пуансона.

На ФИГ.4 представлен вид центрового стержня.

На ФИГ.5 представлен вид пресс-формы.

На ФИГ.6 приведено схематическое изображение эжектора пресс-формы.

На ФИГ.7 представлено поперечное сечение прессовальной технологической установки перед прессованием.

На ФИГ.8 представлено поперечное сечение прессовальной технологической установки во время прессования.

На ФИГ.9 приведена технологическая схема процесса, представляющая процесс смешивания, прессования и отверждения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению.

На ФИГ.10 приведена технологическая схема процесса, представляющая процесс прессования смеси с получением гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Везде в настоящем раскрытии все величины, выраженные в процентах, соотношения, ассоциации и подобное являются "массовыми", пока не указано по-другому. Используемое здесь обозначение "весовой" является синонимом обозначения "массовый" и указывает, что приведенное здесь соотношение или процент определен на основании массы, а не объема, плотности или какого-либо другого измерения.

Используемое здесь выражение "примерно" при использовании в сочетании с процентным или другим численным количеством обозначает величину плюс или минус 10% от этого процентного или другого численного количества. Например, выражение "примерно 80%" будет включать 80% плюс или минус 8%.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение касается гибкого прессованного внутривлагалищного кольца, содержащего по существу гомогенную прессованную смесь, включающую полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент.

"Внутривлагалищное кольцо", как подразумевается, включает объекты круглой или тороидальной формы, которые предполагают введение или применение активного агента в вагинальном и/или мочеполовом тракте, включая, например, влагалище, шейку или матку женщины. Внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно прессовать в виде разнообразных структур, включая тороид, подходящий для введения внутрь или применения вокруг влагалища, шейки или матки женщины.

Выражение "гомогенный" относится к композиции, например, гибкому прессованному внутривлагалищному кольцу, которое имеет по существу равномерное распределение ингредиентов внутри объекта (то есть гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению не имеет градиента состава или многослойной структуры).

Термин "смесь" касается композиции, содержащей два или более ингредиентов. Таким образом, выражение "гомогенная смесь" касается композиции двух или более ингредиентов, в которой ингредиенты распределены по существу равномерно. Например, выражение "гомогенная смесь полиметакрилата, пластификатора, загустителя и активного агента" обозначает полиметакрилат, пластификатор, загуститель и активный агент, которые по существу равномерно распределены внутри смеси (то есть отсутствуют сегменты, области или участки смеси с существенно отличающимися количествами какого-либо из ингредиентов).

В некоторых вариантах по существу гомогенная смесь может содержать "композиционный материал". Используемый здесь термин "композиционный" относится к материалу, в котором ингредиенты не растворяются или не соединяются полностью, но который образует по существу гомогенный материал (то есть материал, не содержащий слоистой структуры или градиента состава), макроструктура которого (то есть структура масштаба примерно от 1 мм или более) обеспечивает максимальные эксплуатационные характеристики (например, пластичность, модуль упругости, температуру стеклования и др.).

Выражение "прессованная" относится к смеси, которая плотно сжата или расплавлена под давлением. Прессованная смесь имеет плотность, которая больше плотности смеси до прессования. Прессованная смесь может иметь форму, отличную от формы смеси до прессования. В некоторых вариантах прессованная смесь может иметь структуру, которой свойственна упругая деформация. В некоторых вариантах прессование по существу гомогенной смеси с получением прессованной смеси можно осуществить методом компрессионного формования или, по-другому, используя матричный пресс.

Прессованные внутривлагалищные кольца по настоящему изобретению являются гибкими. Выражение "гибкий" относится к способности легко сгибаться или к способности твердого образца противодействовать напряжению и растяжению без повреждения или разрыва. Напряжение - это сила, приложенная на единицу площади поперечного сечения, которая вызывает деформацию. Эффектом приложения напряжения является деформация или растяжение. Растяжение - это удлинение или увеличение длины твердого образца относительно его исходной длины. Таким образом, определение процента удлинения, на которое способен твердый образец до разрыва, является показателем гибкости твердого образца. Чем больше процент удлинения твердого образца, тем более гибким является данный твердый образец. Определение механических свойств твердых веществ раскрыто, например, в "Polymer Science", Chapter 20, Physical Pharmacy, 4th ed., Martin, Alfred, et al., eds., pp.575-578 (1993).

% удлинения (% растяжения) гибкого прессованного внутривлагалищного кольца можно исследовать, используя, например, динамический механический анализатор (DMA) Q 800 (TA Instruments, New Castle, DE) или Instron 5542 (Wilson/Shore Instruments, Canton, MA). Кривые растяжение-время и % удлинения можно получить при простом низком напряжении и времени сдвига. Эффектом приложения напряжения является деформация или растяжение. Растяжение при растягивающем усилии называется удлинением. Удлинение (%)=[(L-L₀)/ L₀]×100, где L обозначает длину при данном напряжении при растяжении, и L₀ обозначает исходную длину гибкой твердой дозированной формы.

В некоторых вариантах процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 1 миллипаскаль (мПа) в течение примерно 1 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно от 100 до 120%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,5 мПа в течение примерно 5 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно 90 до 100%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,5 мПа в течение примерно 2 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно от 70 до 80%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,75 мПа в течение примерно 1 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 30 до 170%, примерно от 40 до 150%, примерно от 50 до 125% или примерно от 70 до 80%. Процент удлинения гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению при напряжении примерно 0,5 мПа в течение примерно 1 мин может составлять (но не ограничен этим) примерно от 10 до 200%, примерно от 25 до 170%, примерно от 30 до 150%, примерно от 40 до 100% или примерно от 60 до 70%.

В некоторых вариантах гибкие прессованные внутривлагалищные кольца также являются эластичными. Например, гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению может легко деформироваться или сгибаться, например, при сдавливании пальцами (например, при сдавливании пальцами с противоположных сторон кольца) и после удаления давления возвращаться к своей исходной форме. Пластические свойства внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению особенно важны и полезны для повышения комфорта пользователя при применении внутривлагалищного кольца и простоты введения и удаления кольца.

Настоящее изобретение касается гибких прессованных композиций, содержащих полиметакрилат. "Полиметакрилат" представляет собой полимер, имеющий следующую структуру I:

где n>2 и R¹ обозначает алкильный заместитель. В некоторых вариантах n равно от 100 примерно до 3000, от 200 примерно до 2500 или от 300 примерно до 2000. В некоторых вариантах n равно от 500 примерно до 2000, от 1000 примерно до 2000 или от 1500 примерно до 2000. Полиметакрилаты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) соединения, в которых R¹ обозначает C₂-C₁₈ линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, или в некоторых вариантах R¹ обозначает C₂-C₁₂ линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу. В некоторых вариантах R¹ обозначает C₂-C₆ линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу.

Линейные и разветвленные полиметакрилаты для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) поли(этил)метакрилат, поли(изопропил)метакрилат, поли(пропил)метакрилат, поли(бутил)метакрилат, поли(н-бутил)метакрилат, поли(гексил)метакрилат, поли(н-гексил)метакрилат, поли(н-гептил)метакрилат, поли(этилгексил)метакрилат, поли(н-децил)метакрилат, поли(изодецил)метакрилат, поли(лаурил)метакрилат, поли(стеарил)метакрилат и их комбинации.

Примеры циклических алкилполиметакрилатов включают (но не ограничены этим) поли(циклогексил)метакрилат, поли(бензил)метакрилат, поли(изоборнил)метакрилат, поли(адамантил)метакрилат, поли(дициклопентенилоксиэтил)метакрилат, поли(дициклопентенил)метакрилат, поли(дициклопентенил)акрилат, 3,3,5-триметилциклогексилметакрилат, 4-трет-бутилциклогексилметакрилат и их комбинации.

В некоторых вариантах можно использовать сшивающий агент. Полезные сшивающие агенты включают: этиленгликольдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, 1,3-бутандиолдиметакрилат, триэтиленгликольдиметакрилат, тетраэтиленгликольдиметакрилат, полиэтиленгликоль-400 диметакрилат, неопентилгликольдиметакрилат, бисфенолдиметакрилат, этилированный бисфенолдиметакрилат, триметилолпропантриметакрилат, трипропиленгликольакрилат и их комбинации.

Кроме того, специалист в данной области признает, что в настоящем изобретении можно использовать другие полиметакрилаты, включая вещества, перечисленные в работе Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003), которая включена здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Без ограничения какой-либо конкретной теорией полиметакрилат в некоторых вариантах является биосовместимым. Термин "биосовместимый" относится к способности совместного существования полиметакрилата с живыми тканями, не нанося вреда.

В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит полиметакрилат при концентрации примерно от 5 до 95% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит полиметакрилат при концентрации примерно от 25 до 95% масс. или, по-другому, примерно от 50 до 90% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит полиметакрилат при концентрации примерно от 60 до 85% масс. или, по-другому, примерно 75% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.

"Пластификатор" представляет собой вещество, которое можно добавлять к полимеру или смеси полимеров для повышения его мягкости и/или гибкости. Пластификаторы, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) дибутилсебакат, триэтилцитрат, касторовое масло, триацетин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло (например, Lubritab®, Penwest Pharmaceutics Co., Patterson, NJ), цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, жирные кислоты, глицериды и триглицериды, полиоксиэтиленгликоли, бутиллактат, этилгликолат, этиллактат, сорбитлактат, 1,2-бутилен гликоль, блоксополимеры и их смеси.

В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит пластификатор при концентрации примерно от 1 до 50% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит пластификатор при концентрации примерно от 5 до 40% масс. или, по-другому, примерно от 10 до 30% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению содержит пластификатор при концентрации примерно от 15 до 20% массы гибкого прессованного внутривлагалищного кольца.

В некоторых вариантах по настоящему изобретению полиметакрилат, смесь полиметакрилатов или смесь полиметакрилата и пластификатора может быть выбрана на основании температуры стеклования полиметакрилата, смеси полиметакрилатов или смеси полиметакрилата и пластификатора. Выражение "температура стеклования" или "T_g" относится к температуре, при которой полимер, например, полиметакрилат, трансформируется из состояния, подобного твердому стеклу, в состояние, подобное мягкой резине. В настоящем изобретении можно использовать полиметакрилаты с широким диапазоном температур T_g. В некоторых вариантах T_g может представлять собой параметр, полезный для выбора полиметакрилата или его смеси, для использования по настоящему изобретению. Например, T_g гомогенной смеси можно регулировать, влияя на параметры обработки, такие как температура отверждения гибкого прессованного вагинального кольца, а также характеристики самого гибкого прессованного вагинального кольца, такие как, например, гибкость и мягкость.

В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T_g примерно от 10 до 50°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T_g примерно от 10 до 45°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T_g примерно от 10 до 40°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T_g примерно от 10 до 30°C. В некоторых вариантах полиметакрилат, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет T_g примерно от 20 до 40°C.

В некоторых вариантах T_g полиметакрилата или его смеси можно использовать для определения массового количества пластификатора, которое следует добавить к гомогенной по существу смеси по настоящему изобретению. Например, если T_g полиметакрилата для использования по настоящему изобретению повышается, то массовое количество пластификатора, добавляемого к смеси, возрастает, при сохранении температуры стеклования гомогенной смеси в требуемом диапазоне. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 80°C. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 60°C. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 40°C. В некоторых вариантах в гомогенной по существу смеси, включающей полиметакрилат и пластификатор, присутствует некоторое количество пластификатора, определяемое из условия, что смесь имеет температуру стеклования не выше примерно 37°C (то есть примерно "температуру тела").

В некоторых вариантах соотношение полиметакрилата к пластификатору регулируют на основании массы. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 1:1 до 9:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 2:1 до 7:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 3:1 до 6:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно от 3:1 до 5:1. В некоторых вариантах гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо содержит полиметакрилат и пластификатор, присутствующие при массовом соотношении примерно 4:1.

Термин "загуститель" относится к веществу, которое можно добавлять к полимеру или смеси для улучшения одного или более из его технологических свойств, таких как, например, вязкость. В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой волокнистые вещества. В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой вещества, способные абсорбировать воду. В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой материалы, имеющие высокое соотношение площади поверхности к объему, или, по-другому, большой свободный объем. Например, в некоторых вариантах загуститель, подходящий для использования по настоящему изобретению, может иметь общую площадь поверхности (то есть БЭТ-площадь поверхности) не менее примерно 100 м²/г. В некоторых вариантах загуститель, подходящий для использования по настоящему изобретению, может иметь общую площадь поверхности не менее примерно 120 м²/г или, по-другому, не менее примерно 150 м²/г. В некоторых вариантах загуститель для использования по настоящему изобретению может иметь свободный объем, по меньшей мере, примерно 70% или, по-другому, свободный объем, по меньшей мере, примерно 80%. В некоторых вариантах загуститель может представлять собой тиксотропный агент (то есть агент, который повышает стабильность при стоянии), который может быть полезен для сохранения гомогенности смеси с момента смешивания до прессования. В некоторых вариантах загуститель можно использовать в сопряжении с пластификатором для модификации термоэластичных свойств смеси и/или прессованного кольца. Загуститель может быть также полезен для модификации вязких свойств смеси. Например, бинарную смесь полиметакрилата и пластификатора можно выбрать на основании желательной T_g смеси, но результирующая смесь может иметь свойства, неподходящие для прессования, например, низкую вязкость. Таким образом, в некоторых вариантах загуститель может повышать вязкостные свойства смеси, делая ее подходящей для прессования. По-другому, загуститель может улучшать одно или более свойств композиции гибкого прессованного кольца.

Загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) пирогенный кремнезем (например, CAB-O-SIL^®, Cabot Corp., Boston, МА; или AEROSIL^®, Degussa AG, Frankfurt, Germany), коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния и их комбинации.

В некоторых вариантах загустители, подходящие для использования по настоящему изобретению, традиционно используют в композициях прессованных таблеток в качестве агентов скольжения, которые могут снижать трение между прессуемыми композициями и частями машины. Обычно агенты скольжения присутствуют в композиции прессованных таблеток при концентрации примерно от 0,5 до 2% масс. Однако в настоящем изобретении загуститель может присутствовать при концентрации более 2% масс. Например, в некоторых вариантах загуститель присутствует в смеси при концентрации не менее примерно 2% массы смеси. В некоторых вариантах загуститель присутствует в смеси при концентрации примерно от 2 до 20% массы смеси. В некоторых вариантах загуститель присутствует в смеси при концентрации примерно от 5 до 20% массы смеси, или, по-другому, примерно от 5 до 15% массы смеси, или, по-другому, примерно от 5 до 10% массы смеси, или, по-другому, примерно 7,5% массы смеси. Таким образом, кроме уменьшения трения между смесью и частями машины во время смешивания и прессования (то есть действия в качестве агента скольжения) загустители можно использовать для регулирования одного или более термоэластичных или термовязкостных свойств смеси и результирующей композиции гибкого прессованного кольца. В некоторых вариантах загустители делают смесь по настоящему изобретению особенно подходящей для прессования при температурах, подходящих для получения массы, например, при температуре прессования, примерно равной комнатной температуре.

Выражение "активный агент" относится к лекарству, белку, гормону, витамину, питательной добавке или любому другому веществу, предназначенному для использования при терапии, смягчении, лечении или профилактике заболевания или любого другого медицинского состояния. В некоторых вариантах активный агент можно вводить субъекту с целью лечения у субъекта состояния или его симптома. Например, в некоторых вариантах активный агент представляет собой компонент в медицинском соединении, вводимом с целью лечения у субъекта одного или более состояний или их симптомов.

Гибкое прессованное внутривлагалищное кольцо по настоящему изобретению можно использовать для доставки многочисленных активных агентов различных типов. Активные агенты для использования по настоящему изобретению включают активные агенты, которые оказывают локальное действие, а также системно действующие активные агенты, которые действуют в точке, отдаленной от вагинального или мочеполового тракта. Активные агенты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают (но не ограничены этим) простагландин, агент против недержания мочи, анальгетик, противовоспалительный агент, гормональный агент, противомикробный агент, анестетик, агент против остеопороза, пептидный гормон, фермент и их комбинации. Гормональный агент может включать, например, эстроген или прогестин.

Термин "эстроген" относится к любому из различных природных или синтетических соединений, которые стимулируют развитие женских вторичных половых признаков и промотируют рост и сохранение женской репродуктивной системы; или любому другому соединению, которое имитирует физиологический эффект природных эстрогенов. Эстрогены, подходящие для использования по настоящему изобретению, также включают соединения, которые могут трансформироваться в активные эстрогенные соединения в среде матки. Например, в некоторых вариантах можно вводить сопряженный эстроген из гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению. Используемый здесь термин "сопряженный" относится к эфиру эстрогена: сульфату, глюкурониду или смешанным эфирам сульфат-глюкуронидам эстрогена. Эстрогены, подходящие для использования по настоящему изобретению, также включают фармацевтически подходящие формы солей эстрогенов. В некоторых вариантах соль может представлять собой соль натрия, калия или 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (Tris). В некоторых вариантах эстроген, подходящий для использования по настоящему изобретению, может быть полезен для режимов гормональной заместительной терапии (HRT). В некоторых вариантах эстроген, подходящий для использования по настоящему изобретению, может быть полезен для лечения остеопороза у нуждающегося в этом субъекта.

Термин "прогестин" относится к прогестогену, прогестероноподобному веществу или любому фармацевтически приемлемому веществу из области стероидов, которое обычно обладает прогестероноподобной активностью, включая синтетические стероиды, которые обладают прогестероноподобной активностью. Прогестины, подходящие для использования по настоящему изобретению, могут иметь природное или синтетическое происхождение. Прогестины обычно имеют циклопентанофенантреновое ядро. В некоторых вариантах прогестины для использования по настоящему изобретению могут быть полезны для режимов гормональной заместительной терапии (HRT).

"Простагландин" представляет собой биологически активное соединение, производное полиненасыщенной жирной кислоты, имеющее длину в двадцать атомов углерода. Простагландины классифицируют на основании специфического строения пентанового кольца центральной простагландиновой химической структуры (например, простагландин A, простагландин B, простагландин D, простагландин E, простагландин F и простагландин I). Определенные биологические эффекты классов простагландинов обусловлены отчасти опосредованием их активности простаноидными рецепторами, которые экспрессируются тканеспецифическим образом и специфически распознают различные классы простагландинов. В некоторых вариантах настоящего изобретения активный агент представляет собой замещенный простагландин, синтетический простагландин или аналог простагландина. В некоторых вариантах активный агент представляет собой простагландин, такой как, например, простагландин класса A, E или F, который, как показано, полезен при генерировании сокращений матки. В некоторых вариантах активный агент для использования по настоящему изобретению содержит смесь различных простагландинов, самих по себе или с добавлением гормональных агентов, окситоцина, полипептидов и подобного.

Выражение "агент против недержания мочи" обозначает соединение, которое можно вводить с целью лечения недержания мочи, недержания при напряжении, недержания при побуждении, недержания вследствие переполнения мочевого пузыря, смешанного недержания, рефлекторного недержания, декомпенсированного мочевого пузыря, нестабильности детрузора, гиперрефлексии детрузора, сверхактивного мочевого пузыря, постоянного недержания, дисфункциональной уретры, уретральной гипермобильности или их симптомов. Симптомы, связанные с недержанием мочи, включают (но не ограничены этим) инфекцию мочевого тракта, рецидивные инфекции мочевого тракта, атрофический вагинит, гематурию, тотальный тазовый пролапс, раздражения при опорожнении и их комбинации.

"Анальгетик" представляет собой соединение, используемое для лечения боли у нуждающегося в этом субъекта. Анальгетик, вводимый с использованием гибкого прессованного внутривлагалищного кольца по настоящему изобретению, можно применять для облегчения локальной и/или системной боли у нуждающегося в этом субъекта.

Выражение "противовоспалительный агент" относится к соединению, используемому для лечения воспаления. Противовоспалительные агенты для использования по настоящему изобретению включают (но не ограничены этим) ацетаминофен, апроксен, аспирин, диклофенак, эторолак, ибу