Производное 3'-этинилцитидина

Производное 3'-этинилцитидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производным 3'-этинилцитидина, обладающим отличными противоопухолевыми эффектами.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рак, который характеризуется аномальной пролиферацией клеток, по-прежнему остается трудноизлечимым заболеванием, поэтому остро необходимо, чтобы в ближайшее время было разработано терапевтическое средство, эффективное для его лечения. Основываясь на знании о том, что для пролиферации клеток необходим биосинтез нуклеиновых кислот, были проведены активные исследования с целью получения антагониста метаболизма, способного ингибировать метаболизм нуклеиновых кислот. К настоящему времени были разработаны антагонисты метаболизма на основе цитидина, которые в настоящее время используются в клинике для лечения рака. Например, в качестве таких антагонистов могут быть упомянуты цитарабин (непатентный документ 1), анцитабин (непатентный документ 2) и гемцитабин (патентный документ 1), которые обладают противоопухолевой активностью посредством ингибирования синтеза ДНК. При этом содержащий 3'-этинилцитидин (ECyd) нуклеозид 3'-этинилпиримидин, который был разработан Matsuda et al., известен в качестве антагониста метаболизма нуклеиновых кислот, способного ингибировать синтез РНК (патентный документ 2 и непатентные документы 3 и 4).

Известно что ECyd обладает отличным противоопухолевым эффектом, более выраженным по сравнению с любым из лекарственных средств на основе фторпиримидина, в отношении 5 линий рака желудка, 3 линий рака толстой кишки, 2 линий рака поджелудочной железы, по 1 линии рака пищевода, рака желчного протока, рака легких, рака молочной железы и рака почки, что подтверждается способом применения, включающим его внутривенное введение (0,25 мг/кг непрерывно в течение 10 суток) «голым» мышам с подкожно трансплантированными опухолевыми клетками человека (непатентные документы 5 и 6).

Однако с такими внутривенно вводимыми лекарственными средствами существуют проблемы, такие как душевные и физические боли у больных раком и более высокая стоимость, связанная с амбулаторным лечением. Если было бы возможно заменить такие внутривенно вводимые лекарственные средства перорально вводимыми лекарственными средствами и обеспечить тем самым почти такой же терапевтический эффект, то считается, что качество жизни (QOL) пациентов значительно улучшится. Тем не менее при пероральном введении ECyd, скорее всего, обладает значительно менее высоким с противоопухолевым эффектом по сравнению с внутривенным введением. Поэтому существует повышенный спрос на разработку перорально вводимого лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью, эквивалентной полученной при внутривенном введении ECyd.

[Патентный документ 1] Публикация патента Японии (kokoku) № 37394/1994

[Патентный документ 2] JP-B-3142874

[Непатентный документ 1] Evance, J. S. et al. Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106, 350 (1961)

[Непатентный документ 2] Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725 (1972)

[Непатентный документ 3] Hattori, H. et al. J. Med. Chem. 39, 5005-5011 (1996)

[Непатентный документ 4] Hattori, H. et al. J. Med. Chem., 41, 2892-2902 (1998)

[Непатентный документ 5] Oncology Report Vol. 3, 1029 to 1034, 1996

[Непатентный документ 6] Motohiro Tanaka et al., Cancer & Chemotherapy Vol. 24-4, pp. 476 to 482, 1997

[Непатентный документ 7] Ludwig, P. S. et al. Synthesis (2002) 2387-2392

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РЕШЕНИЮ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Ввиду вышеизложенного задачей настоящего изобретения являлось создание производного ECyd, обладающего противоопухолевым эффектом, большим по сравнению с ECyd, при пероральном введении.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

В попытке достичь упомянутую выше задачу авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и обнаружили, что производное 3'-этинилцитидина, представленное следующей формулой (1), или его соль обладает отличной противоопухолевой активностью при пероральном введении. Настоящее изобретение было выполнено на основании этого открытия.

Соответственно, настоящее изобретение относится к производному 3'-этинилцитидина, представленному формулой (1):

(в которой X представляет собой атом водорода, алкилкарбонильную группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать заместитель, или алкоксикарбонильную группу, в которой алкокси-фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкоксигруппу, которая может содержать заместитель; один из Y и Z представляет собой атом водорода или группу (R¹)(R²)(R³)Si-, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-; и каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляют собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₁₀алкильную группу, которая может содержать заместитель, C₃-C₆циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, или C₆-C₁₄арильную группу, которая может содержать заместитель), или к его соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (1), или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому лекарственному средству, содержащему соединение, представленное формулой (1), или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к пероральному противоопухолевому лекарственному средству, содержащему соединение, представленное формулой (1), или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (1), или его соли для производства лекарственного средства, в особенности противоопухолевого лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли, который включает введение соединения, представленного формулой (1), или его соли в эффективном количестве нуждающемуся в этом субъекту.

ЭФФЕКТЫ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное 3'-этинилцитидина или его соль по настоящему изобретению применимы в качестве противоопухолевого лекарственного средства, которое обладает отличной противоопухолевой активностью и прекрасной всасываемостью при пероральном введении.

НАИЛУЧШИЕ СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное 3'-этинилцитидина или его соль по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное формулой (1), причем соединение имеет химическую структуру, в которой силильную группу вводят по гидроксигруппе во 2'- и/или 5'-положении.

Одним из известных производных 3'-этинилцитидина, содержащих силильную группу во 2'- или 5'-положении, является 4-N-бензоил-2'-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3'-C-триметилсилилэтинилцитидин (непатентный документ 7). Однако указанное соединение структурно отличается от производного 3'-этинилцитидина по настоящему изобретению тем, что содержит триметилсилильную группу в качестве заместителя в 3'-положении этинильной группы и содержит бензоильную группу в качестве заместителя в 4-N-положении. Кроме того, указанное соединение раскрыто исключительно в качестве промежуточного продукта синтеза, и о противоопухолевой активности данного соединения не сообщалось.

Примеры «неразветвленной или разветвленной C₁-C₆алкильной группы» в «алкилкарбонильной группе, в которой алкильный фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать заместитель(и)», представленной X в формуле (1), включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Среди них предпочтительными являются неразветвленные C₁-C₆алкильные группы, а более предпочтительными являются метил и н-гексил. Примеры «заместителя» в «алкилкарбонильной группе, в которой алкильный фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать заместитель(и)», представленной X в формуле (1), включают аминогруппу, в которой один или два атома водорода замещены неразветвленной или разветвленной C₁-C₆алкильной группой; например, метиламино, диметиламино и диэтиламино. Среди них предпочтительной является аминогруппа, в которой два атома водорода замещены неразветвленной или разветвленной C₁-C₆алкильной группой, а более предпочтительными являются диметиламино.

Примеры «неразветвленной или разветвленной C₁-C₆алкоксигруппы» в «алкоксикарбонильной группе, в которой алкокси-фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкоксигруппу, которая может содержать заместитель(и)», представленной X в формуле (1), включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси. Среди них предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные C₁-C₄алкоксигруппы, а более предпочтительной является трет-бутокси. Примеры «заместителя» в «алкоксикарбонильной группе, в которой алкокси фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкокси группу, которая может содержать заместитель(и)», представленной X в формуле (1), включают неразветвленные или разветвленные C₁-C₆алкоксигруппы, например, метокси, а более предпочтительным является отсутствие заместителя.

Примеры «неразветвленной или разветвленной C₁-C₁₀алкильной группы» в «C₁-C₁₀алкилкарбонильной группе, которая может содержать заместитель(и)», представленной R¹, R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ в формуле (1), включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-гексил, тексил, н-октил и н-децил. Среди них предпочтительными являются неразветвленные C₁-C₈алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-гексил, тексил и н-октил. Более предпочтительными примерами являются метил, изопропил, трет-бутил и тексил.

Примеры «заместителя» в «C₁-C₁₀алкилкарбонильной группе, которая может содержать заместитель(и)», представленной R¹, R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ в формуле (1), включают C₃-C₆циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; C₁-C₃алкоксигруппы, такие как метокси, этокси и изопропокси; C₆-C₁₄арильные группы, такие как фенил и нафтил; гидрокси; амино; атомы галогена, такого как хлор и бром; циано; и нитро.

Примеры «C₃-C₆циклоалкильной группы» в «C₃-C₆циклоалкильной группе, которая может содержать заместитель(и)», представленной R¹, R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ в формуле (1), включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.

Примеры «заместителя» в «C₃-C₆циклоалкильной группе, которая может содержать заместитель(и)», представленной R¹, R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ в формуле (1), включают неразветвленные или разветвленные C₁-C₃алкильные группы, такие как метильная, этильная и изопропильная группы; C₃-C₆циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; C₁-C₃алкоксигруппы, такие как метокси, этокси и изопропокси; C₆-C₁₄арильные группы, такие как фенил и нафтил; гидрокси; амино; атомы галогена, такого как хлор и бром; циано; и нитро.

Примеры «C₆-C₁₄арильной группы» в «C₆-C₁₄арильной группе, которая может содержать заместитель(и)», представленной R¹, R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ в формуле (1), включают фенил и нафтил, причем предпочтительным является фенил.

Примеры «заместителя» в «C₆-C₁₄арильной группе, которая может содержать заместитель(и)», представленной R¹, R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ в формуле (1), включают неразветвленные или разветвленные C₁-C₃алкильные группы, такие как метильная, этильная и изопропильная группы; C₃-C₆циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; C₁-C₃алкоксигруппы, такие как метокси, этокси и изопропокси; C₆-C₁₄арильные группы, такие как фенил и нафтил; гидрокси; амино; атомы галогена, такого как хлор и бром; циано; и нитро.

Примеры групп (R¹)(R²)(R³)Si- и (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-, которые идентичны друг другу или отличаются друг от друга и представлены Y и Z в формуле (1), включают трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, триизобутилсилил, диметил-н-октилсилил, диметилтексилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, три-н-пропилсилил, три-н-бутилсилил, три-н-гексилсилил, н-пропилдиметилсилил, н-бутилдиметилсилил, изобутилдиметилсилил, н-пентилдиметилсилил, н-гексилдиметилсилил, н-децилдиметилсилил, (3,3-диметилбутил)диметилсилил, 1,2-диметилпропилдиметилсилил, ди-трет-бутилметилсилил, ди-н-бутилметилсилил, диэтилизопропилсилил, н-октилдиизопропилсилил, н-октилдиизобутилсилил, циклогексилдиметилсилил, дициклогексилметилсилил, изопропилдифенилсилил, трифенилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдифенилсилил, метилдифенилсилил, дифенил(дифенилметил)силил, пара-толилдиметилсилил, бифенилдиметилсилил, бифенилдиизопропилсилил, три(2-бифенил)силил, три(орто-толил)силил, три(2-метоксифенил)силил, трибензилсилил, бензилдиметилсилил, фенэтилдиметилсилил, (3-фенилпропил)диметилсилил, пара-(трет-бутил)фенэтилдиметилсилил, фенэтилдиизопропилсилил, неофилдиметилсилил, бромметилдиметилсилил, хлорметилдиметилсилил, 4-хлорбутилдиметилсилил, (дихлорметил)диметилсилил, 3-хлорпропилдиметилсилил, 3,3,3-трифторпропилдиметилсилил, 1H,1H,2H,2H-перфтор-н-децилдиметилсилил, 1H,1H,2H,2H-перфтор-н-октилдиметилсилил, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафтор-н-гексилдиметилсилил, бис(хлорметил)метилсилил, пентафторфенилдиметилсилил, пентафторфенилпропилдиметилсилил, 3,5-бис(трифторметил)фенилдиметилсилил, 2-ацетоксиэтилдиметилсилил, 3-ацетоксипропилдиметилсилил, 3-метакрилоксипропилдиметилсилил, 3-цианопропилдиизопропилсилил, [3-(триметилсилокси)пропил]диметилсилил, н-бутилдиизопропилсилил, диизопропил-н-пропилсилил, диизопропил(2,2-диметилпропил)силил, (3-метилбутил)диизопропилсилил, (2-этилбутил)дициклопропилсилил, трет-амилдиэтилсилил, трет-бутилдиизобутилсилил, диэтил(3-метилпентан-3-ил)силил, изобутилдиизопропилсилил, диэтил(2-метилпентан-2-ил)силил, циклопропилдиизопропилсилил, дициклопропилизобутилсилил, диизопропил(3-метоксипропил)силил, (3-этоксипропил)диизопропилсилил, [3-(трет-бутилокси)пропил]диизопропилсилил, трет-бутилди(3-этоксипропил)силил и 3-феноксипропилдиметилсилил. В предпочтительных (R¹)(R²)(R³)Si- и (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si- одна или две группы из R¹, R² и R³, или из R⁴, R⁵ и R⁶, которые идентичны друг другу или отличаются друг от друга, представляют собой неразветвленные или разветвленные C₁-C₄алкильные группы, и оставшаяся одна или две группы, которые идентичны друг другу или отличаются друг от друга, представляют собой неразветвленные или разветвленные C₂-C₈алкильные группы или фенил. Примеры таких силилильных групп включают трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметил-н-октилсилил, диметилфенилсилил, диметилтексилсилил и трет-бутилдифенилсилил. В более предпочтительных (R¹)(R²)(R³)Si- и (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si- две группы из R¹, R² и R³, или из R⁴, R⁵ и R⁶, которые идентичны друг другу или отличаются друг от друга, представляют собой неразветвленные или разветвленные C₁-C₃алкильные группы, и оставшаяся одна группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C₂-C₈алкильную группу. Примеры таких силилильных групп включают трет-бутилдиметилсилильную, триэтилсилильную, триизопропилсилильную, диметил-н-октилсилильную и диметилтексилсилильную группы. В особенно более предпочтительных (R¹)(R²)(R³)Si- и (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si- две группы из R¹, R² и R³, или из R⁴, R⁵ и R⁶, которые идентичны друг другу или отличаются друг от друга, представляют собой неразветвленные или разветвленные C₁-C₃алкильные группы, и оставшаяся одна группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C₃-C₆алкильную группу. Примеры таких силилильных групп включают трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и диметилтексилсилил.

В формуле (1) один из Y и Z представляет собой атом водорода или группу (R¹)(R²)(R³)Si-, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-. Предпочтительно один из Y и Z представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-.

Предпочтительно в соединении по настоящему изобретению, представленном формулой (1), X представляет собой атом водорода, алкилкарбонильную группу, в которой алкильной фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать заместитель(и), или алкоксикарбонильную группу, в которой алкокси-фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкоксигруппу, которая может содержать заместитель(и); один из Y и Z представляет собой атом водорода или группу (R¹)(R²)(R³)Si-, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-; и каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₁₀алкильную группу, которая может содержать заместитель(и), C₃-C₆циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель(и), или C₆-C₁₄арильную группу, которая может содержать заместитель(и).

Более предпочтительно в формуле (1) X представляет собой атом водорода, алкилкарбонильную группу, в которой алкильной фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкильную группу, которая в качестве заместителя(ей) может содержать моно- или дизамещенную неразветвленной или разветвленной C₁-C₆алкильной группой аминогруппу, или алкоксикарбонильную группу, в которой алкокси-фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкоксигруппу; один из Y и Z представляет собой атом водорода или группу (R¹)(R²)(R³)Si-, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-; и каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₁₀алкильную группу, C₃-C₆циклоалкильную группу или C₆-C₁₄арильную группу.

Еще более предпочтительно в формуле (1) X представляет собой атом водорода, алкилкарбонильную группу, в которой алкильной фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкильную группу, которая в качестве заместителя(ей) может содержать диметиламиногруппу, или алкоксикарбонильную группу, в которой алкокси-фрагмент представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₆алкоксигруппу; один из Y и Z представляет собой атом водорода или группу (R¹)(R²)(R³)Si-, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-; и каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₁₀алкильную группу, C₃-C₆циклоалкильную группу или C₆-C₁₄арильную группу.

Еще более предпочтительно в формуле (1) X представляет собой атом водорода; один из Y и Z представляет собой атом водорода или группу (R¹)(R²)(R³)Si-, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-; и каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₁₀алкильную группу, C₃-C₆циклоалкильную группу или C₆-C₁₄арильную группу.

Еще более предпочтительно в формуле (1) X представляет собой атом водорода; один из Y и Z представляет собой атом водорода или группу (R¹)(R²)(R³)Si-, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-; и каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₈алкильную группу или фенильную группу.

Еще более предпочтительно в формуле (1) X представляет собой атом водорода; один из Y и Z представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-; и каждый R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, представляет собой неразветвленную или разветвленную C₁-C₈алкильную группу или фенильную группу.

Еще более предпочтительно в формуле (1) X представляет собой атом водорода; один из Y и Z представляет собой атом водорода, а другой представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, триэтилсилильную группу, триизопропилсилильную группу, диметил-н-октилсилильную группу, диметилфенилсилильную группу, диметилтексилсилильную группу или трет-бутилдифенилсилильную группу.

Конкретные примеры таких предпочтительных соединений включают следующие производные 3'-этинилцитидина (1)-(17) или их соли:

(1) 1-[5-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(2) 1-[5-O-триэтилсилил-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(3) 1-[5-O-триизопропилсилил-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(4) 1-[5-O-(диметил-н-октилсилил)-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(5) 1-[5-O-диметилфенилсилил-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(6) 1-[5-O-диметилтексилсилил-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(7) 1-[5-O-(трет-бутилдифенилсилил)-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(8) 1-[2,5-бис-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(9) 1-[2-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(10) 1-(2,5-бис-O-триизопропилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин,

(11) 1-(2-O-триизопропилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин,

(12) 1-(2,5-бис-O-диметилтексилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин,

(13) 1-(2-O-диметилтексилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин,

(14) 1-[5-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]-4-N-гептаноилцитозин,

(15) 1-[5-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]-4-N-(трет-бутоксикарбонил)цитозин,

(16) 1-[5-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-β-D-рибофуранозил]-4-N-(N,N-диметилглицил)цитозин, и

(17) 1-[5-O-(триизопропилсилил)-3-C-этинил-β-рибофуранозил]-4-N-(N,N-диметилглицил)цитозин.

Конкретные примеры таких предпочтительных соединений включают следующие производные 3'-этинилцитидина или их соли:

(1) 1-[5-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(3) 1-(5-O-триизопропилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин,

(6) 1-(5-O-диметилтексилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин,

(9) 1-[2-O-(трет-бутилдиметилсилил)-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил]цитозин,

(11) 1-(2-O-триизопропилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин, и

(13) 1-(2-O-диметилтексилсилил-3-C-этинил-1-β-D-рибофуранозил)цитозин.

На соль производного 3'-этинилцитидина по настоящему изобретению не накладывается конкретного ограничения, поскольку соль является фармацевтически приемлемой. Примеры соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат; и соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, тартрат, фумарат, малеат, малат, цитрат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат и трифторацетат. В зависимости от особенностей заместителя(ей) производное 3'-этинилцитидина по настоящему изобретению может образовывать оптические изомеры или геометрические изомеры, и настоящее изобретение охватывает такие оптические изомеры и геометрические изомеры при условии, что поддерживается стереоструктура скелета 3'-этинилцитидина, указанная в формуле (1). Такие изомеры могут быть использованы после разделения или использоваться в виде смеси. Производное 3'-этинилцитидина по настоящему изобретению также охватывает аморфные частицы, полиморфы и сольваты, такие как гидраты.

Производное 3'-этинилцитидина или его соль по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со следующей схемой реакции, включающей стадии 1-7:

(где значения X, Y и Z определены выше).

(Стадия 1)

На стадии 1 осуществляют взаимодействие 3'-этинилцитидина, представленного формулой (2), или его соли с общеизвестным тризамещенным силилирующим агентом, таким как тризамещенный силилгалогенид, тризамещенный силилтрифлат или тризамещенный силилацетамид, представленным (R¹)(R²)(R³)Si-W или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-W (где W представляет собой атом галогена, трифторметансульфонилоксигруппу, ацетаминогруппу, и тому подобное, и значения R¹-R⁶ определены выше), в результате чего может быть получено соединение, представленное формулой (1a).

Взаимодействие может быть осуществлено в соответствии с общеизвестным способом. На растворитель, используемый в реакции, конкретных ограничений не накладывается, и может быть использован любой растворитель при условии, что он инертен в реакции. Примеры растворителя включают дихлорметан, хлороформ, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Указанные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании. При необходимости взаимодействие может быть осуществлено в присутствии основания. Примеры используемого основания включают органические амины, такие как имидазол, 1-метилимидазол, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Основание может быть использовано в качестве растворителя per se.

Тризамещенный силилгалогенид, который используется в реакции и представлен (R¹)(R²)(R³)Si-W или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-W, может быть получен общеизвестным способом. Например, осуществляют взаимодействие тригалогенсилана, моноалкилдигалогенсилана или диалкилмоногалогенсилана с алкиллитием или реактивом Гриньяра, представляющим интерес, с получением тем самым тризамещенного силана, представленного (R¹)(R²)(R³)Si-H или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-H, с которым затем осуществляют взаимодействие электрофильного реагента, такого как N-бромсукцинимид или N-хлорсукцинимид. При получении тризамещенного силана, представленного (R¹)(R²)(R³)Si-H или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-H, может быть использована добавка, такая как бромид меди. При необходимости тризамещенный силан, представленный (R¹)(R²)(R³)Si-H или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-H, и тризамещенный силилгалогенид, представленный (R¹)(R²)(R³)Si-W или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-W, могут быть выделены/очищены. В качестве альтернативы, полученный силан или силангалогенид могут использоваться на стадии 1 без проведения очистки.

В реакции упомянутый выше (R¹)(R²)(R³)Si-W или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-W используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 10 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 5 моль, а основание используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (2). Температура реакции составляет от -30 до 100°C, предпочтительно от 0 до 30°C, а продолжительность реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 20 часов. При необходимости полученное в ходе реакции соединение, представленное формулой (1a), может быть выделено/очищено. В качестве альтернативы, соединение может использоваться на следующей стадии без проведения очистки.

(Стадия 2)

На стадии 2 осуществляют взаимодействие производного 3'-этинилцитидина, представленного формулой (1a), с упомянутым выше тризамещенным силилирующим агентом, представленным (R¹)(R²)(R³)Si-W или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-W, в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (1b). Взаимодействие может осуществляться путем, сходным с описанным на стадии 1.

(Стадия 3)

По аналогии со стадией 1 на стадии 3 осуществляют взаимодействие 3'-этинилцитидина, представленного формулой (2), с упомянутым выше тризамещенным силилирующим агентом, представленным (R¹)(R²)(R³)Si-W или (R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-W, в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (1b). Температура реакции составляет от -30 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C, а продолжительность реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 40 часов. При необходимости полученное в ходе реакции соединение, представленное формулой (1b), может быть выделено/очищено. В качестве альтернативы, соединение может использоваться на следующей стадии без проведения очистки.

(Стадия 4)

На стадии 4 соединение, представленное формулой (1c), получают из производного 3'-этинилцитидина, представленного формулой (1b), в кислой среде. В отношении кислот конкретных ограничений нет при условии, что она способна удалять заместитель Y. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, муравьиная кислота, метансульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота. Указанные кислоты могут быть смешаны с водой. При необходимости может использоваться растворитель. Примеры растворителя включают дихлорметан, хлороформ, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, бензол, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и воду. Указанные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании. Температура реакции составляет от -30 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C, а продолжительность реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 20 часов.

(Стадия 5)

На стадии 5 производное 3'-этинилцитидина, представленное формулой (1a), модифицируют группой X с получением соединения, представленного формулой (3a).

В том случае, если X представляет собой содержащую алкильную группу карбонильную группу, то модификацию проводят путем конденсации с галогенангидридом X-V (где V означает атом галогена), с ангидридом кислоты X-O-X или с карбоновой кислотой X-OH. Никаких ограничений на растворитель, используемый в реакции, нет и может быть использован любой растворитель при условии, что он инертен в реакции. Примеры растворителя включают дихлорметан, хлороформ, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, бензол, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и воду. Указанные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании. Если используются галогенангидрид X-V или ангидрид кислоты X-O-X, то может использоваться основание. Примеры используемого основания включают органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Основание может быть использовано в качестве растворителя per se. В отношении реакции конденсации с карбоновой кислотой X-OH конкретных ограничений нет при условии, что в реакции происходит образование амида из карбоновой кислоты и амина. Например, может использоваться способ с использованием смешанных ангидридов, способ с использованием конденсирующего агента, и тому подобное. Примеры основания, используемого в способе с использованием смешанных ангидридов, включают органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Основание может быть использовано в качестве растворителя per se. В качестве реагента для получения смешанного ангидрида с карбоновой кислотой X-OH могут использоваться изобутилхлоркарбонат, пивалоилхлорид, и тому подобное. Если используется конденсирующий агент, то могут использоваться карбодиимидные соединения, такие как дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; или 1,1'-карбонилдиимидазол или сходное соединение. Примеры способствующих конденсации средств включают гидрат 1-гидроксибензотразола, N-гидроксисукцинимид, N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид и 4-(N,N-диметиламино)пиридин. При необходимости в реакции может использоваться основание. Примеры используемого основания включают органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Основание может быть использовано в качестве растворителя per se.

Если в реакции используется галогенангидрид X-V или ангидрид кислоты X-O-X, то галогенангидрид X-V или ангидрид кислоты X-O-X используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (1a), а основание используют в количестве приблизительно от 0 до приблизительно 100 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 20 моль. Температура реакции составляет от -30 до 100°C, предпочтительно от -10 до 30°C, а продолжительность реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 72 часов. Если конденсацию с карбоновой кислотой X-OH проводят по способу с использованием смешанного ангидрида, то карбоновую кислоту X-OH используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль; реагент для получения смешанного ангидрида используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль; и основание используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 20 моль, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (1a). Температура реакции составляет от -30 до 100°C, предпочтительно от -10 до 30°C, а продолжительность реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 72 часов. Если используют конденсирующий агент, то карбоновую кислоту X-OH используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль; конденсирующий агент используют в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль; способствующее конденсации средство используют в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 40 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль; и основание используют в количестве от 0 до приблизительно 100 моль, предпочтительно от 0 до приблизительно 20 моль, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (1a). Температура реакции составляет от -30 до 100°C, предпочтительно от -10 до 30°C, а продолжительность реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 72 часов. При необходимости полученное по любому из указанных способов соединение, представленное формулой (3a), может быть выделено/очищено. В качестве альтернативы, соединение может использоваться на следующей стадии без проведения очистки.

Если группа X пре