Быстродействующий герметик и способы его применения и изготовления

Быстродействующий герметик и способы его применения и изготовления

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки на патент США № 60/821190, поданной 2 августа 2006 г. Эта заявка также связана с патентами США №№ 5874500, 6063061, 6066325, 6166130 и 6458889. Содержание каждого их этих документов включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Заявление относительно прав на изобретения, созданные в результате научных исследований и разработок, финансируемых федеральными органами, не применимо.

Ссылка на «Список последовательностей», таблицу или приложение в виде компьютерной программы составления списка, представленного на компактном диске, не применимо.

Предшествующий уровень техники

В патенте США № 5162430, выданном 10 ноября 1992 г. Rhee et al., обсуждаются конъюгаты коллагена-синтетического полимера, полученные ковалентным связыванием коллагена с синтетическими гидрофильными полимерами, такими как различные производные полиэтиленгликоля. В патенте США № 5324775, выданном 28 июня 1994 г. Rhee et al., обсуждаются различные вставочные, встречающиеся в природе, биологически совместимые с живыми тканями полимеры (такие как полисахариды), ковалентно связанные с синтетическими, не иммуногенными, гидрофильными полимерами полиэтиленгликоля. В патенте США № 5328955, выданном 12 июля 1994 г. Rhee et al., обсуждаются различные активированные формы полиэтиленгликоля и различные связи, которые можно использовать для получения конъюгатов коллагена-синтетического полимера, имеющих диапазон физических и химических свойств.

В документе под серийным № 08/403358, поданном 14 марта 1995 г., обсуждается композиция поперечно сшитого биологического материала, который получен с использованием гидрофобного агента поперечной сшивки, или смеси гидрофильных и гидрофобных поперечно сшивающих агентов. Гидрофобные поперечно сшивающие агенты могут включать любой гидрофобный полимер, который содержит или может быть химически дериватизирован для содержания двух или более сукцинимидильных групп.

В патенте США № 5580923, выданном 3 декабря 1996 г. Yeung et al., обсуждается композиция, которую можно использовать для предотвращения хирургических спаек, включающая материал подложки и противоадгезионный связывающий агент, где материал подложки, предпочтительно включающий коллаген и связывающий агент, предпочтительно включает, по меньшей мере, одну функциональную группу, реагирующую с тканью, и, по меньшей мере, одну функциональную группу, реагирующую с субстратом.

В патенте США № 5614587, выданном 25 марта 1997 г. Rhee et al., обсуждаются биоадгезионные композиции, включающие коллаген, поперечно сшитый с использованием мультифункционально активированного синтетического гидрофильного полимера, а также способы применения таких композиций для воздействия на адгезию между первой поверхностью и второй поверхностью, где, по меньшей мере, одна из первой и второй поверхности может представлять собой поверхность нативной ткани.

В японской патентной публикации № 07090241 обсуждается композиция, используемая для временной адгезии материала хрусталика к подложке для установки материала на устройство для станочной обработки, включающей смесь полиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу в диапазоне от 1000 до 5000, и поли-N-винилпирролидона, имеющего среднюю молекулярную массу в диапазоне от 30000 до 200000.

В документе West and Hubbell, Biomaterials (1995) 16:1153-1156 обсуждается предотвращение послеоперационных спаек с использованием фотополимеризованного гидрогеля полиэтиленгликоля-со-диакрилата молочной кислоты и физически поперечно сшитого гидрогеля полиэтиленгликоля-со-пропиленгликоля, Poloxamer 407®.

Патенты США №№ 5672336 и 5196185 описывают раневой перевязочный материал, включающий волокнистый коллаген в виде микрочастиц, имеющий размер частиц 0,5-2,0 мкм. Эта композиция в целом включает водную фазу и может не образовывать гидрогель, как описано в настоящем изобретении. В патенте США № 5698213 описан гидрогель поперечно сшитого алифатического сложного полиэфира, используемый в качестве абсорбируемого хирургического устройства и носителя для доставки лекарственных средств. В патенте США № 5674275 описан гидрогелевый клеящий агент на основе акрилата или метакрилата. В патенте США № 5306501 описан термообратимый гидрогель на основе полиоксиалкилена, который можно использовать в качестве носителя для доставки лекарственных средств.

В патентах США №№ 4925677 и 5041292 описан гидрогель, включающий белковый компонент, поперечно сшитый с полисахаридом или мукополисахаридом, и который можно использовать в качестве носителя для доставки лекарственных средств.

Биологически разлагаемые инъецируемые полимеры для доставки лекарственных средств описаны в патенте США № 5384333 и в документе Jeong et al. (1997) “Nature”, 388:860-862. Биологически разлагаемые гидрогели для регулируемой доставки высвобождаемых лекарственных средств описаны в патенте США № 4925677. Поглощаемые системы доставки лекарственных средств на основе коллагена описаны в патентах США №№ 4347234 и 4291013. Биологически совместимые пленки на основе аминополисахаридов для доставки лекарственных средств описаны в патентах США №№ 5300494 и 4946870. Растворимые в воде носители для доставки таксола описаны в патенте США № 5648506.

Полимеры использовались в качестве носителей терапевтических средств для осуществления локализованного и длительного высвобождения (Langer, et al., Rev. Macro. Chem. Phys., C23 (1), 61, 1983; Controlled Drug Delivery, Vol. I and II, Bruck, S.D., (ed.), CRC Press, Boca Raton, Fla., 1983; Leong et al., Adv. Drug Delivery Review, 1:199, 1987). Эти системы доставки терапевтических средств имитируют вливание и предоставляют возможность повышения терапевтической эффективности и сниженной системной токсичности.

Другие классы синтетических полимеров, которые были предложены для доставки лекарственных средств с регулируемым высвобождением, включают сложные полиэфиры (Pitt, et al., в документе Controlled Release of Bioactive Materials, R. Baker, Ed., Academic Press, New York, 1980); полиамиды (Sidman, et al., Journal of Membrane Science, 7:227, 1979); полиуретаны (Master, et al., Journal of Polymer Science, Polymer Symposium, 66:259, 1979); полиортоэфиры (Heller, et al., Polymer Engineereing Scient, 21:727, 1981) и полиангидриды (Leong, et al., Biomaterials, 7:364, 1986).

Содержащие коллаген композиции, которые были механически разрушены для изменения их физических свойств, описаны в патентах США №№ 5428024; 5352715 и 5204382. Эти патенты в целом относятся к волокнистым и нерастворимым коллагенам. Инъецируемая композиция коллагена описана в патенте США № 4803075. Инъецируемая композиция кости/хряща описана в патенте США № 5516532. Матрица доставки на основе коллагена, включающая сухие частицы с диапазоном размера от 5 мкм до 850 мкм, которые могут быть суспендированы в воде, и которая имеет определенную плотность заряда поверхности, описана в документе WO 96/39159. Препарат коллагена, имеющий размер частиц от 1 мкм до 50 мкм, используемый в качестве аэрозольного спрея для образования раневой повязки, описан в патенте США № 5196185. Другие патенты, описывающие коллагеновые композиции, включают патенты США №№ 5672336 и 5356614. Полимерный, не эродируемый гидрогель, который может быть поперечно сшит и инъецирован посредством шприца, описан в документе WO 96/06883.

Следующие одновременно поданные заявки, права на которые переданы правопреемнику настоящей заявки, содержат связанный предмет изобретения: заявка на патент США под серийным № 08/903674, поданная 31 июля 1997 г.; заявка на патент США под серийным № 60/050437, поданная 18 июня 1997 г.; заявка на патент США под серийным № 08/704852, поданная 27 августа 1996 г.; заявка на патент США под серийным № 08/673710, поданная 19 июня 1996 г.; заявка на патент США под серийным № 60/011898, поданная 20 февраля 1996 г.; заявка на патент США под серийным № 60/006321, поданная 7 ноября 1996 г.; заявка на патент США под серийным № 60/006322, поданная 7 ноября 1996 г.; заявка на патент США под серийным № 60/006324, поданная 7 ноября 1996 г.; и заявка на патент США под серийным № 08/481712, поданная 7 июня 1995 г. Полное описание каждой из этих заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки. Каждая публикация, приведенная выше и в настоящем абзаце, полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Имеются разнообразные материалы для использования в качестве биоадгезионных агентов, для наращивания ткани, для предотвращения послеоперационных спаек, для покрытия поверхностей синтетических имплантатов, в качестве матриц для доставки лекарственных средств, для офтальмологических видов применения и тому подобного. Кроме того, во многих случаях время отверждения этих материалов может быть меньше, чем оптимальное, тогда как для хирургических и других видов медицинского применения часто предпочтителен быстродействующий материал. В других случаях имеющиеся в настоящее время материалы могут проявлять свойства набухания, которые нежелательны для определенных видов хирургического применения. Таким образом, существует необходимость в быстродействующих материалах для применения, например, в качестве тканевого герметика для видов применения с целью гемостаза и/или герметизации ран. Было бы также желательно предоставить материалы, которые проявляют свойства минимального набухания.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение предоставляет композиции для достижения гемостаза или другого удерживания жидкости в условиях in vivo. Композиции по изобретению включают первый и второй поперечно сшиваемые компоненты и, по меньшей мере, один компонент, образующий гидрогель, в композиции, подходящей для применения у позвоночного для содействия удерживанию жидкости. Композиции включают быстродействующие материалы для применения, например, в качестве тканевого герметика с целью гемостаза и/или герметизации ран. Композиции проявляют свойства минимального набухания.

В первом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции, которая включает первый поперечно сшиваемый компонент, второй поперечно сшиваемый компонент, который поперечно сшивается с первым поперечно сшиваемым компонентом в условиях, обеспечивающих возможность взаимодействия, и образующий гидрогель компонент. Первый и второй поперечно сшиваемые компоненты поперечно сшиваются для образования пористой матрицы, имеющей промежутки, а образующий гидрогель компонент способен гидратироваться с образованием гидрогеля для заполнения, по меньшей мере, некоторых промежутков. В некоторых аспектах рН образующего гидрогель компонента может воздействовать на время реакции для образования матричного барьера герметика. Например, в некоторых вариантах осуществления композиция, которая включает образующий гидрогель компонент, имеющий рН 6,75, обеспечивает более длительное время реакции, чем композиция, которая включает образующий гидрогель компонент, имеющий рН 9,5.

Первый поперечно сшиваемый компонент может включать множественные нуклеофильные группы, а второй поперечно сшиваемый компонент может включать множественные электрофильные группы. В некоторых аспектах первый поперечно сшиваемый компонент включает мультинуклеофильный полиалкиленоксид, имеющий m нуклеофильных групп, а второй поперечно сшиваемый компонент включает мультиэлектрофильный полиалкиленоксид, имеющий n электрофильных групп, где каждый из m и n больше или равен двум, и где m+n больше или равно пяти. В некоторых аспектах n равно двум, а m больше или равно трем. Мультинуклеофильный полиалкиленоксид может быть тетрафункционально активированным. В некоторых аспектах m=2, а n больше или равно трем. Мультиэлектрофильный полиалкиленоксид может быть тетрафункционально активированным. В некоторых случаях и мультинуклеофильный полиалкиленоксид, и мультиэлектрофильный полиалкиленоксид являются тетрафункционально активированными. Мультинуклеофильный полиалкиленоксид может включать две или более нуклеофильные группы, например, -NH₂, -SH, -H, -PH₂ и/или -CO-NH-NH₂. В некоторых случаях мультинуклеофильный полиалкиленоксид включает две или более первичных аминогрупп. В некоторых случаях мультинуклеофильный полиалкиленоксид включает две или более тиольные группы. Мультинуклеофильный полиалкиленоксид может представлять собой полиэтиленгликоль или его производное. В некоторых случаях полиэтиленгликоль включает две или более нуклеофильные группы, которые могут включать первичную аминогруппу и/или тиольную группу. Мультиэлектрофильный полиалкиленоксид может включать две или более электрофильные группы, такие как -CO₂N(COCH₂)₃, -CO₂H, -CHO, -CHOCO₂, -N=C=O, -SO₂CH-CH₂, -N(COCH)₂ и/или -S-S-(C₅H₄N). Мультиэлектрофильный полиалкиленоксид может включать две или более сукцинимидильные группы. Мультиэлектрофильный полиалкиленоксид может включать две или более малеимидильные группы. В некоторых случаях мультиэлектрофильный полиалкиленоксид может представлять собой полиэтиленгликоль или его производное.

В некоторых аспектах композиция включает полисахарид или белок. Полисахарид может представлять собой гликозаминогликан, такой как гиалуроновая кислота, хитин, хондроитинсульфат А, хондроитинсульфат В, хондроитинсульфат С, кератинсульфат, кератосульфат, гепарин или его производное. Белок может представлять собой коллаген или его производное. Мультинуклеофильный полиалкиленоксид или мультиэлектрофильный полиалкиленоксид, или и мультинуклеофильный полиалкиленоксид, и мультиэлектрофильный полиалкиленоксид могут включать связывающую группу. В некоторых случаях мультинуклеофильный полиалкиленоксид может быть представлен формулой: полимер-Q¹-X_m. Мультиэлектрофильный полиалкиленоксид может быть представлен формулой: полимер-Q²-Y_n. X может представлять собой электрофильную группу, а Y может представлять собой нуклеофильную группу, каждый из m и n может быть равен 2-4, m+n может быть ≤5, и каждый из Q¹ и Q² может представлять собой связывающую группу, такую как -O-(CH₂)_n-, -S-, -(CH₂)_n-, -NH-(CH₂)_n-, -O₂C-NH-(CH₂)_n-, -O₂C-(CH₂)_n-, -O₂C-CR¹H и/или O-R²-CO-NH. В некоторых случаях n' может быть равен 1-10, R' может представлять собой -H,-CH₃, или C₂H₅, R² может представлять собой -CH₂- или -CO-NH-CH₂-CH₂-, Q¹ и Q² могут быть одинаковыми или различными или могут отсутствовать. В некоторых аспектах Y может представлять собой -CO₂N(COCH₂)₂ или -CO₂N(COCH₂)₂. В некоторых случаях мультинуклеофильный полиалкиленоксид или мультиэлектрофильный полиалкиленоксид, или и мультинуклеофильный полиалкиленоксид, и мультиэлектрофильный полиалкиленоксид, кроме того, включают биологически разлагаемую группу. Биологически разлагаемая группа может представлять собой лактид, гликозид, ε-капролактон, поли(α-гидроксикислоту), поли(аминокислоту) или поли(ангидрид). В некоторых аспектах образующий гидрогель компонент способен гидратироваться с образованием фрагментированного биологически совместимого гидрогеля, который включает желатин и поглощает воду при доставке в целевой участок влажной ткани. Гидрогель может включать субъединицы, имеющие размеры в диапазоне от примерно 0,01 мм до примерно 5 мм при полной гидратации, и равновесное набухание в диапазоне от примерно 400% до примерно 5000%. В некоторых случаях гидрогель имеет время разложения in vivo менее чем один год. В некоторых случаях гидрогель, по меньшей мере, частично гидратирован водной средой и включает активный агент, который может включать агент, вызывающий свертывание крови, такой как тромбин.

В другом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу доставки активного агента пациенту. Способ может включать введение в участок-мишень на теле пациента некоторого количества композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых аспектах варианты осуществления включают способ доставки герметизирующего агента пациенту. Способ может включать введение в кровоточащий участок-мишень описанной в настоящем документе композиции в количестве, достаточном для ингибирования кровотечения. В некоторых аспектах варианты осуществления включают способ доставки тромбина пациенту. Способ может включать введение в кровоточащий участок-мишень некоторого количества описанной в настоящем документе композиции в количестве, достаточном для ингибирования кровотечения.

В других аспектах, варианты осуществления настоящего изобретения охватывают композицию, которая включает мультинуклеофильный полиалкиленоксид, мультиэлектрофильный полиалкиленоксид и образующий гидрогель компонент. Мультинуклеофильный полиалкиленоксид, кроме того, может включать, по меньшей мере, одну первичную аминогруппу и, по меньшей мере, одну тиольную группу. В условиях, обеспечивающих возможность реакции, мультинуклеофильный полиалкиленоксид и мультиэлектрофильный полиалкиленоксид способны по существу к немедленной поперечной сшивке. Варианты осуществления охватывают композиции, где мультинуклеофильный полиалкиленоксид включает две или более тиольные группы, а мультиэлектрофильный полиалкиленоксид включает две или более электрофильные группы, такие как сукцинимидильная группа и/или малеимидильная группа. Варианты осуществления также охватывают композиции, где мультинуклеофильный полиалкиленоксид включает две или более нуклеофильные группы, такие как первичная аминогруппа и/или тиольная группа. Мультиэлектрофильный полиалкиленоксид может включать две или более сукцинимидильные группы. В некоторых случаях варианты осуществления также охватывают композиции, которые включают первый полиэтиленгликоль, имеющий две или более тиольные группы, второй полиэтиленгликоль, имеющий две или более сукцинимидильные группы или малеимидильные группы, и образующий гидрогель компонент. Сумма тиольных групп и сукцинимидильных или малеимидильных групп может составлять, по меньшей мере, пять, и в условиях, обеспечивающих возможность реакции, первый полиэтиленгликоль и второй полиэтиленгликоль могут быть способны по существу к немедленной поперечной сшивке. В некоторых случаях первый полиэтиленгликоль включает четыре тиольные группы, а второй полиэтиленгликоль включает четыре сукцинимидильные группы. В некоторых случаях композиция включает белок или полисахарид. Полисахарид может представлять собой гликозаминогликан, такой как гиалуроновая кислота, хитин, хондроитинсульфат А, хондроитинсульфат В, хондроитинсульфат С, кератинсульфат, кератосульфат, гепарин или его производное. Белок может представлять собой коллаген или его производное.

В другом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения включают способ герметизации тканевого тракта. Способ может включать, по меньшей мере, частичное заполнение тканевого тракта композицией, которая включает первый поперечно сшиваемый компонент, второй поперечно сшиваемый компонент, который поперечно сшивается с первым поперечно сшиваемым компонентом в условиях, обеспечивающих возможность взаимодействия, и образующий гидрогель компонент. Первый и второй поперечно сшиваемые компоненты поперечно сшиваются для образования пористой матрицы, имеющей промежутки, а образующий гидрогель компонент способен гидратироваться с образованием гидрогеля для заполнения, по меньшей мере, некоторых промежутков. В некоторых случаях гидрогель включает субъединицы, имеющие размеры в диапазоне от примерно 0,05 мм до примерно 5 мм при полной гидратации, которые имеют равновесное набухание в диапазоне от примерно 400% до примерно 1300%, и разлагаются в тканевом тракте после периода от примерно 1 до примерно 120 дней. В некоторых случаях первый поперечно сшиваемый компонент включает множественные нуклеофильные группы, а второй полимер включает множественные электрофильные группы.

В еще одном аспекте варианты осуществления настоящего изобретения включают способ ингибирования кровотечения в участке-мишени в теле пациента. Способ может включать доставку композиции в участок-мишень в количестве, достаточном для ингибирования кровотечения, где композиция включает первый поперечно сшиваемый компонент, второй поперечно сшиваемый компонент, который поперечно сшивается с первым поперечно сшиваемым компонентом в условиях, обеспечивающих возможность взаимодействия, и образующий гидрогель компонент. Первый и второй поперечно сшиваемые компоненты могут поперечно сшиваться для образования пористой матрицы, имеющей промежутки, а образующий гидрогель компонент может быть способен гидратироваться для образования гидрогеля для заполнения, по меньшей мере, некоторых промежутков. Гидрогель может включать субъединицы, которые имеют размеры в диапазоне от примерно 0,05 мм до примерно 5 мм при полной гидратации, которые имеют равновесное набухание в диапазоне от примерно 400% до примерно 1300% и которые разлагаются в тканевом тракте после периода от примерно 1 до примерно 120 дней. Первый поперечно сшиваемый компонент может включать множественные нуклеофильные группы, а второй поперечно сшиваемый компонент может включать множественные электрофильные группы. В другом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения включают способ доставки биологически активного вещества в участок-мишень в теле пациента. Способ может включать доставку композиции в комбинации с биологически активным веществом в участок-мишень, где композиция включает первый поперечно сшиваемый компонент, второй поперечно сшиваемый компонент, который поперечно сшивается с первым поперечно сшиваемым компонентом в условиях, обеспечивающих возможность взаимодействия, и образующий гидрогель компонент. Первый и второй поперечно сшиваемые компоненты могут поперечно сшиваться для образования пористой матрицы, имеющей промежутки, а образующий гидрогель компонент может быть способен гидратироваться для образования гидрогеля для заполнения, по меньшей мере, некоторых промежутков. Гидрогель может иметь субъединицы, имеющие размеры в диапазоне от примерно 0,05 мм до примерно 5 мм при полной гидратации, равновесное набухание в диапазоне от примерно 400% до примерно 1300%, и могут разлагаться в тканевом тракте после периода от примерно 1 до примерно 120 дней. В других случаях первый поперечно сшиваемый компонент включает множественные нуклеофильные группы, а второй поперечно сшиваемый компонент включает множественные электрофильные группы. Биологически активное вещество может представлять собой гемостатический агент, такой как тромбин.

В другом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения включают способ доставки способной к набуханию композиции к участку-мишени в ткани. Способ может включать нанесение композиции на участок-мишень, где композиция включает первый поперечно сшиваемый компонент, второй поперечно сшиваемый компонент, который поперечно сшивается с первым поперечно сшиваемым компонентом в условиях, обеспечивающих возможность взаимодействия, и образующий гидрогель компонент. Первый и второй поперечно сшиваемые компоненты могут поперечно сшиваться для образования пористой матрицы, имеющей промежутки, а образующий гидрогель компонент может быть способен гидратироваться для образования гидрогеля для заполнения, по меньшей мере, некоторых промежутков. Гидрогель может включать субъединицы, которые имеют размеры в диапазоне от примерно 0,05 мм до примерно 5 мм при полной гидратации, которые имеют равновесное набухание в диапазоне от примерно 400% до примерно 1300% и которые разлагаются в тканевом тракте после периода от примерно 1 до примерно 120 дней. Композиция может быть гидратирована при менее чем его равновесном набухании после нанесения на участок-мишень, где она набухает до равновесной величины набухания. В некоторых аспектах первый поперечно сшиваемый компонент включает множественные нуклеофильные группы, а второй поперечно сшиваемый компонент включает множественные электрофильные группы. В некоторых аспектах участок-мишень находится в ткани, которая может представлять собой мышцу, кожу, эпителиальную ткань, гладкую, скелетную или сердечную мышцу, соединительную или опорную ткань, нервную ткань, ткань глаз и других органов чувств, сосудистую и сердечную ткань, желудочно-кишечные органы и ткани, плевру и другие легочные ткани, эндокринные железы, мужские и женские репродуктивные органы, жировую ткань, ткань печени, поджелудочной железы, лимфатической системы, хряща, кости, ротовой полости, и ткань слизистых оболочек, и ткань селезенки, и других органов брюшной полости. В некоторых аспектах участок-мишень включает полую область внутри выбранной ткани, такую как расслоение ткани, тканевой тракт, внутрипозвонковое пространство или полость тела. В некоторых случаях гидрогель имеет степень гидратации в диапазоне от 50% до 95% гидратации при равновесном набухании. В некоторых случаях гидрогель включает пластификатор, такой как полиэтиленгликоль, сорбит и глицерин. Пластификатор может присутствовать в количестве от 0,1% мас. до 30% мас. композиции гидрогелевого компонента. В некоторых случаях гидрогель включает поперечно сшитый белковый гидрогель. Белок может включать желатин, растворимый коллаген, альбумин, гемоглобин, фибриноген, фибрин, казеин, фибронектин, эластин, кератин, ламинин и их производные и комбинации. В некоторых случаях гидрогель включает поперечно сшитый полисахарид. Полисахарид может включать гликозаминогликаны, производные крахмала, производные целлюлозы, производные гемицеллюлозы, ксилан, агарозу, альгинат и хитозан и их комбинации. В некоторых случаях гидрогель включает поперечно сшитый не биологический полимер. Поперечно сшитый не биологический полимер может включать полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые каучуки, полилактид-гликолиды, поликапролактоны, полиоксиэтилены и их комбинации. В некоторых случаях гидрогель включает, по меньшей мере, два компонента, выбранных из группы, которая включает поперечно сшитые белки, поперечно сшитые полисахариды и поперечно сшитые не биологические полимеры. Гидрогель может включать гидрогелевый полимер и гидрогелевый поперечно сшивающий агент. Гидрогелевый полимер и гидрогелевый поперечно сшивающий агент могут быть подвергнуты реакции в условиях, которые обеспечивают поперечную сшивку молекул гидрогелевого полимера. В некоторых случаях гидрогель включает молекулярный поперечно сшитый гидрогелевый полимер, который был получен облучением гидрогеля в условиях, которые обеспечивают поперечную сшивку молекул гидрогелевого полимера. В некоторых случаях гидрогель включает молекулярный поперечно сшитый гидрогелевый полимер, который был получен взаимодействием мононенасыщенных и полиненасыщенных мономеров гидрогеля в условиях, которые обеспечивают поперечную сшивку молекул гидрогелевого полимера.

В еще одном аспекте варианты осуществления настоящего изобретения охватывают способ формирования трехмерной синтетической полимерной матрицы. Способ включает предоставление первого поперечно сшиваемого компонента, содержащего m нуклеофильных групп, и второго поперечно сшиваемого компонента, содержащего n электрофильных групп. Электрофильные группы взаимодействуют с нуклеофильными группами для образования с ними ковалентных связей, каждый из m и n больше или равен двум, а m+n больше или равен пяти. Способ также включает комбинирование первого поперечно сшиваемого компонента и второго поперечно сшиваемого компонента, добавление образующего гидрогель компонента к первому поперечно сшиваемому компоненту и второму поперечно сшиваемому компоненту и предоставление возможности первому поперечно сшиваемому компоненту и второму поперечно сшиваемому компоненту стать поперечно сшитыми друг с другом для образования трехмерной матрицы. Способ может также включать контакт первой тканевой поверхности и второй поверхности с первым поперечно сшиваемым компонентом, вторым поперечно сшиваемым компонентом и образующим гидрогель компонентом. В некоторых случаях вторая поверхность представляет собой поверхность нативной ткани. В некоторых случаях вторая поверхность представляет собой поверхность не нативной ткани, такой как синтетический имплантат. Синтетический имплантат может представлять собой донорскую роговицу, искусственный кровеносный сосуд, сердечный клапан, искусственный орган, костный протез, имплантируемый хрусталик, сосудистый трансплантат, стент или комбинацию стента/трансплантата. В некоторых случаях каждый из первого поперечно сшиваемого компонента, второго поперечно сшиваемого компонента и образующего гидрогель компонента наносится в порошкообразной форме на первую тканевую поверхность. В некоторых случаях каждый из первого поперечно сшиваемого компонента, второго поперечно сшиваемого компонента и образующего гидрогель компонента наносится в порошкообразной форме в одном комбинированном, смешанном, порошкообразном составе на первую тканевую поверхность. Смешанный порошкообразный состав может включать белок и/или полисахарид. Первая тканевая поверхность может находиться на или в твердой ткани или мягкой ткани. Первая тканевая поверхность может также включать, окружать или прилегать к хирургическому участку. Способ может также включать закрытие хирургического участка. В некоторых случаях смешанный порошкообразный состав включает коллаген. В некоторых случаях смешанный порошкообразный состав включает биологически активный агент. В некоторых аспектах варианты осуществления настоящего изобретения охватывают смешанную порошкообразную композицию, которая включает первый поперечно сшиваемый компонент в порошкообразной форме, имеющий множественные нуклеофильные группы, и второй поперечно сшиваемый компонент в порошкообразной форме, имеющий множественные электрофильные группы, и образующий гидрогель компонент в порошкообразной форме. В условиях, обеспечивающих возможность реакции, первый и второй поперечно сшиваемые компоненты способны по существу к немедленной поперечной сшивке.

В связанном аспекте первый поперечно сшиваемый компонент, добавленный ко второму поперечно сшиваемому компоненту, обеспечивает комбинированную композицию поперечно сшиваемых компонентов. Первый поперечно сшиваемый компонент может присутствовать в концентрации в диапазоне от примерно 5 до примерно 20% мас. комбинированной композиции поперечно сшиваемых компонентов. В некоторых случаях второй поперечно сшиваемый компонент может присутствовать в концентрации в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 20% мас. комбинированной композиции поперечно сшиваемых компонентов. Массовое отношение первого поперечно сшиваемого компонента ко второму поперечно сшиваемому компоненту может находиться в диапазоне от примерно 45% до примерно 55%. Соответственно, массовое отношение первого поперечно сшиваемого компонента ко второму поперечно сшиваемому компоненту может составлять примерно 50%. В некоторых случаях массовое соотношение между первым и вторым поперечно сшиваемыми компонентами и образующим гидрогель компонентом может быть в пределах диапазона от примерно 28% до примерно 42% мас./мас. Соответственно, массовое соотношение между первым и вторым поперечно сшиваемыми компонентами и образующим гидрогель компонентом может быть в пределах диапазона примерно от 28% до примерно 30% мас./мас. В некоторых аспектах первый поперечно сшиваемый компонент может присутствовать в концентрации в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 20% мас. комбинированной композиции поперечно сшиваемых компонентов. Соответственно, второй поперечно сшиваемый компонент может присутствовать в концентрации в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 20% мас. комбинированной композиции поперечно сшиваемых компонентов. Массовое отношение первого поперечно сшиваемого компонента ко второму поперечно сшиваемому компоненту может находиться в диапазоне от примерно 45% до примерно 55%. Аналогичным образом, массовое отношение первого поперечно сшиваемого компонента ко второму поперечно сшиваемому компоненту может составлять примерно 50%.

В другом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к наборам матричной композиции герметика. Набор может включать, например, контейнер и смешанную порошкообразную композицию, расположенную внутри контейнера. Композиция может включать первый поперечно сшиваемый компонент, имеющий множественные нуклеофильные группы, и второй поперечно сшиваемый компонент, имеющий множественные электрофильные группы. Первый поперечно сшиваемый компонент, второй поперечно сшиваемый компонент или они оба могут быть в порошкообразной форме. Набор может также включать образующий гидрогель компонент в порошкообразной форме. В обеспечивающих возможность реакции условиях первый и второй поперечно сшиваемые компоненты могут быть способны по существу к немедленной поперечной сшивке. В некоторых случаях контейнер включает цилиндрический корпус шприца и поршень шприца. Набор может также включать письменные инструкции по нанесению смешанной порошкообразной композиции на кровоточащий участок-мишень пациента. В некоторых случаях смешанный порошок включает активный агент. Активный агент может включать тромбин. В другом аспекте набор может включать коллагеновую губку или другую подходящую подложку и смешанную порошковую композицию, фиксированную на поверхности губки или подложки. Композиция может включать первый поперечно сшиваемый компонент, имеющий множественные нуклеофильные группы, и второй поперечно сшиваемый компонент, имеющий множественные электрофильные группы. Первый поперечно сшиваемый компонент, второй поперечно сшиваемый компонент или они оба могут быть в порошкообразной форме. Набор может также включать образующий гидрогель компонент в порошкообразной форме. В обеспечивающих возможность реакции условиях первый и второй поперечно сшиваемые компоненты могут быть способны по существу к немедленной поперечной сшивке.

Для более полного понимания сущности и преимуществ настоящего изобретения необходимо сослаться на следующее детальное описание, взятое в сочетании с сопровождающими чертежами.

В настоящее изобретение включено, но этим не ограничено, следующее:

1. Композиция, включающая:

первый поперечно сшиваемый компонент;

второй поперечно сшиваемый компонент, который поперечно сшивается с первым поперечно сшиваемым компонентом в условиях, обеспечивающих возможность взаимодействия; и

образующий гидрогель компонент;

где первый и второй поперечно сшиваемые компоненты поперечно сшиваются для образования пористой матрицы, имеющей промежутки, и где образующий гидрогель компонент способен гидратироваться с образованием гидрогеля для заполнения, по меньшей мере, некоторых промежутков.

2. Композиция по параграфу 1, где первый поперечно сшиваемый компонент включает множественные нуклеофильные группы, а второй поперечно сшиваемый компонент включает множественные электрофильные группы.

3. Композиция по параграфу 1, где первый поперечно сшиваемый компонент включает мультинуклеофильный полиалкиленоксид, имеющий m нуклеофильных групп, а второй поперечно сшиваемый компонент включает мультиэлектрофильный полиалкиленоксид, имеющий n электрофильных групп, где каждый из m и n больше или равен двум, и где m+n больше или равно пяти.

4. Композиция по параграфу 3, где n равно двум и где m больше или равно трем.

5. Композиция по параграфу 4, где мультинуклеофильный полиалкиленоксид является тетрафункционально активированным.

6. Композиция по параграфу 3, где m=2 и где n больше или равно трем.

7. Композиция по параграфу 6, где мультиэлектрофильный полиалкиленоксид является тетрафункционально активированным.

8. Композиция по параграфу 3, где и мультинуклеофильный полиалкиленоксид, и мультиэлектрофильный полиалкиленоксид являются тетрафункционально активированными.

9. Композиция по параграфу 3, где мультинуклеофильный полиалкиленоксид, кроме того, включает две или более нуклеофильные группы, состоящие из NH₂, -SH, -H, -PH₂ и -CO-NH-NH₂.

10. Композиция по параграфу 3, где мультинуклеофильный полиалкиленоксид, кроме того, включает две или более первичные аминогруппы.

11. Композиция по параграфу 3, где мультинуклеофильный полиалкиленоксид, кроме того, включает две или бо