Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения

Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным бицикло[2.2.1]гепт-7-иламина, фармацевтическим композициям, их содержащим, способам их получения и применению для лечения заболеваний, опосредованных мускариновым рецептором М3, например, респираторных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Антихолинергические средства препятствуют прохождению или действиям, происходящим в результате прохождения, импульсов через парасимпатические нервы. Это является следствием способности указанных соединений тормозить действие ацетилхолина (Ach), блокируя его связывание с мускариновыми холинергическими рецепторами.

Существует пять подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR), называемых M1-M5, и каждый (из них) является продуктом отдельного гена и каждый демонстрирует уникальные фармакологические свойства. mAChR широко распространены в органах позвоночных животных, и эти рецепторы могут опосредовать как тормозящие, так и возбуждающие действия. Например, в гладкой мышце, обнаруженной в дыхательных путях, мочевом пузыре и желудочно-кишечном тракте, mAChR М3 опосредуют сократительные реакции (рассматриваемые в Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319-379).

В легких мускариновые рецепторы M1, M2 и M3, как было показано, имеют (большое) значение и локализуются в трахее, бронхах, подслизистых (субмукоидных) железах и парасимпатических ганглиях (нервных узлах) (см. обзор Fryer и Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 часть 3) стр.154-160). Рецепторы M3 на гладкой мускулатуре дыхательных путей опосредуют сокращение и, следовательно, бронхоспазм. Стимуляция рецепторов М3, локализованных в подслизистых железах, приводит к секреции слизи.

Повышенная передача сигнала через мускариновые рецепторы ацетилхолина отмечалась в целом ряде различных патофизиологических состояний, включая астму и COPD. При COPD тонус блуждающего нерва может либо повышаться (Gross et al. 1989, Chest; 96:984-987) и/или может провоцировать более высокую степень обструкции, по причине искаженной геометрии, при наложении поверх отечных или заполненных слизью стенок дыхательных путей (Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129:856-870). Кроме того, воспалительные состояния могут привести к потере ингибирующей активности рецептора M2, что приводит к повышенным уровням высвобождения ацетилхолина после стимуляции блуждающего нерва (Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455). Полученная повышенная активация рецепторов M3 ведет к усилению обструкции дыхательных путей. Поэтому выявление сильнодействующих антагонистов мускариновых рецепторов может быть полезным для терапевтического лечения состояний заболевания, в которых задействована повышенная активность рецептора М3. В самом деле, современные стратегии лечения поддерживают регулярное использование бронходилятаторов антагониста М3 в качестве терапии первого выбора для пациентов с COPD (Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276).

Неудерживание мочи вследствие гипертоничного [гиперрефлекторного] мочевого пузыря, как было показано, также опосредовано через повышенную стимуляцию mAChR М3. Поэтому антагонисты mAChR M3 могут быть полезными в качестве терапевтических средств для этих mAChR-опосредованных заболеваний.

Несмотря на массу данных, подтверждающих применение терапии, направленной против мускариновых рецепторов, для лечения состояний, связанных с заболеванием дыхательных путей, относительно небольшое число противомускариновых соединений находят применение в клинике больных с показаниями легочных заболеваний. Таким образом, остается потребность в новых соединениях, которые могли бы вызывать блокаду на мускариновых рецепторах М3, в особенности, в соединениях подобного типа с длительной продолжительностью действия, что делает возможным реализовать схему приема лекарственного средства один раз в сутки. Поскольку мускариновые рецепторы широко распространены по всему телу, возможность доставки антихолинергических средств непосредственно в дыхательные пути имеет преимущество, поскольку позволяет вводить более низкие дозы лекарственного средства. Конструкция и применение локально действующих активных лекарственных средств с длительной продолжительностью действия (пролонгированного действия) и которые способны удерживаться на рецепторах или в легком могли бы позволить снизить проявление нежелательных побочных действий, которые могут иметь место при системном введении тех же самых лекарственных средств.

Тиотропий (Spiriva™) представляет собой мускариновый антагонист длительного действия, в настоящее время поставляемый на рынок сбыта, для лечения хронической обструктивной болезни легких, предназначенный для введения ингаляционным путем.

Кроме того, ипратропий представляет собой мускариновый антагонист, имеющийся на рынке сбыта, для лечения COPD.

Имеются сообщения и о других модуляторах мускариновых рецепторов. Например, патент США 4353922 описывает мускариновые модуляторы на основе циклических систем [2.2.1]азабициклогептана. Европейский патент 418716 и US 005610163 описывают различные циклические системы на основе [3.2.1]азабициклооктана. В международной публикации WO 06/017768 описывают циклические системы [3.3.1]азабициклононана. Системы [2.2.2]азабициклооктана (хинуклидины) были ранее описаны, например, в US 2005/0209272 и международной публикации WO 06/048225. Системы [3.1.0]азабииклогексана были описаны, например, в международной публикации WO 06/035282. Системы [3.2.1]азабицилооктана были описаны, например, в международной публикации WO 06/035303.

Класс агонистов адренергических рецепторов β₂ общеизвестен. Многие известные β₂-агонисты, в частности, β₂-агонисты длительного действия, такие как сальметерол и формотерол, играют (определенную) роль в лечении астмы и COPD. Кроме того, эти соединения обычно вводят ингаляционным путем. Соединения, в настоящее время оцениваемые как агонисты β₂ суточного действия (вводимые один раз в день), описаны в Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005). Общеизвестный β₂-агонист, фармакофор, имеет часть:

В данной области техники также известны фармацевтические композиции, которые содержат как мускариновый антагонист, так и β₂-агонист, используемые для лечения респираторных заболеваний. Например, в US 2005/0025718 описан β₂-агонист в комбинации с тиотропием, оксотропием, ипратропием и другими мускариновыми антагонистами; в международной публикации WO 02/060532 описана комбинация ипратропия с β₂-агонистами, и в международной публикации WO 02/060533 описана комбинация оксотропия с β₂-агонистами. Другие комбинации антагонист М3/β₂-агонист описаны в международных публиациях WO 04/105759 и WO 03/087097.

В данной области техники известны также соединения, обладающие активностью как антагониста мускаринового рецептора, так и β₂-агониста, представленной в одной и той же молекуле. Такие бифункциональные молекулы обеспечивают бронходилатацию, действуя двумя отдельными способами, при проявлении фармакокинетики, свойственной одной молекуле. Такую молекулу значительно легче ввести в состав лекарственного средства, предназначенного для терапевтического использования, по сравнению со случаем введения двух отдельных соединений, и ее существенно легче объединить в составе композиции, содержащей третий активный компонент, например, стероид. Такие молекулы описаны, например, в международных публикациях WO 04/074246, WO 04/089892, WO 05/111004, WO 06/023457 и WO 06/023460, в каждой из которых используют различный радикал-линкер для ковалентного связывания антагониста М3 с β₂-агонистом, что указывает на то, что структура радикала-линкера не является решающей для сохранения проявления обеих активностей. Это не является неожиданностью, поскольку нет необходимости в том, чтобы молекула взаимодействовала с рецепторами М3 и β₂ одновременно.

Краткое изложение сущности изобретения

В соответствии с изобретением предлагается соединение формулы (I):

где

A представляет собой атом кислорода или группу -N(R¹²)-;

(i) R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил или атом водорода и R² представляет собой атом водорода или группу -R⁵, или группу -Z-Y-R⁵, или группу -Z-NR⁹R¹⁰; или группу -Z-CO-NR⁹R¹⁰; или группу -Z-NR⁹-CO-R⁵; или группу -Z-CO₂-R⁵; или группу -Z-CO₂H; и R³ представляет собой одиночную пару или С₁-С₆-алкил, и в этом случае атом азота, к которому он присоединен, представляет собой четвертичный азот и несет положительный заряд; или

(ii) R¹ и R³ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, и R² представляет собой атом водорода; или группу -R⁵, или группу -Z-Y-R⁵, или группу -Z-NR⁹R¹⁰, или группу -Z-CO-NR⁹R¹⁰, или группу -Z-NR⁹-CO-R⁵, или группу -Z-CO₂-R⁵, или группу -Z-CO₂H; и в этих случаях атом азота, к которому он присоединен, представляет собой четвертичный азот и несет положительный заряд; или

(iii) R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, при этом указанное кольцо замещено группой -Y-R⁵, или группой -Z-Y-R⁵, или группой -Z-NR⁹R¹⁰; или группой -Z-CO-NR⁹R¹⁰; или группой -Z-NR⁹-CO-R⁵; или группой -Z-CO₂-R⁵; или группой -Z-CO₂H; и R³ представляет собой одиночную пару или С₁-С₆-алкил, и в этом случае атом азота, к которому он присоединен, представляет собой четвертичный азот и несет положительный заряд;

R⁴ выбран из одной из групп формулы (а), (b), (с) или (d):

Z представляет собой С₁-С₁₆-алкиленовую, С₂-С₁₆-алкениленовую или С₂-С₁₆-алкиниленовую группу;

Y представляет собой связь или атом кислорода;

R⁵ представляет собой С₁-С₆-алкил, арил, арил, конденсированный с циклоалкилом, арил, конденсированный с гетероциклоалкилом, гетероарил, арил(С₁-С₈-алкил)-, гетероарил(С₁-С₈-алкил)-, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу;

R⁶ представляет собой С₁-С₆-алкил или атом водорода;

R^7a и R^7b представляют собой С₁-С₆-алкильную группу или галоген;

n и m равны независимо 0, 1, 2 или 3;

R^8a и R^8b независимо выбраны из группы, состоящей из арила, арила, конденсированного с гетероциклоалкилом, гетероарила, С₁-С₆-алкила, циклоалкила;

R^8c представляет собой -ОН, С₁-С₆-алкил, гидрокси-С₁-С₆-алкил, нитрил, группу CONR^8d ₂ или атом водорода;

R^8d представляет собой С₁-С₆-алкил или атом водорода;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо атом водорода, С₁-С₆-алкил, арил, арил, конденсированный с гетероциклоалкилом, арил, конденсированный с циклоалкилом, гетероарил, арил(С₁-С₆-алкил)- или гетероарил(С₁-С₆-алкил)-группу; или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-8 атомов, необязательно содержащее дополнительный атом азота или кислорода;

R¹² представляют собой С₁-С₆-алкил или атом водорода;

Ar¹ представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил;

Ar² представляет собой независимо арил, гетероарил или циклоалкил; и

Q представляет собой атом кислорода, -СН₂-, -СН₂СН₂- или связь;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, N-оксид или пролекарство.

В одной подгруппе соединений по настоящему изобретению

A представляет собой атом кислорода или группу -N(R¹²)-;

R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил или атом водорода и R² представляет собой C₁-C₆-алкил, атом водорода или группу -Z-Y-R⁵, или группу -Z-NR⁹R¹⁰; или R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

R³ представляет собой одиночную пару или C₁-C₆-алкил, и в этом случае атом азота, к которому он присоединен, представляет собой четвертичный азот и несет положительный заряд; или R¹ и R³ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо и R² представляет собой C₁-C₆-алкил, и в этом случае атом азота является кватернизованным и несет положительный заряд;

R⁴ выбран из одной из групп формулы (a) и (b):

Z представляет собой C₁-C₈-алкиленовую, C₂-C₈-алкениленовую или C₂-C₈-алкиниленовую группу;

Y представляет собой связь или атом кислорода;

R⁵ представляет собой арил, гетероарил, арил(C₁-C₈-алкил)- или гетероарил(C₁-C₈-алкил)-группу;

R⁶ представляет собой C₁-C₆-алкил или атом водорода;

R^7a и R^7b представляют собой независимо C₁-C₆-алкильную группу или галоген;

n и m равны независимо 0, 1, 2 или 3;

R^8a и R^8b независимо выбраны из группы, состоящей из арила, гетероарила, C₁-C₆-алкила, циклоалкила;

R^8c представляет собой -OH, C₁-C₆-алкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил или атом водорода;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо атом водорода, C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, арил(C₁-C₆-алкил)- или гетероарил(C₁-C₆-алкил)-группу; или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-8 атомов, необязательно содержащее дополнительный атом азота или кислорода; и

R¹² представляет собой C₁-C₆-алкил или атом водорода.

Соединения по настоящему изобретению существуют либо в син-, либо в анти-формах;

Соединения по настоящему изобретению также существуют в отношении группы -AR⁴, либо в экзо-, либо в эндо-ориентации;

В настоящее время предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению находились преимущественно в анти-эндо-конфигурации.

Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в виде оптических изомеров, так как замещенные бициклические структуры не могут иметь плоскость симметрии. Абсолютная конфигурация молекулы может быть определена в соответствии с правилами Канна-Ингольда-Прелога, присваивая обозначение (дескриптор) R или S каждому положению. Чтобы избежать путаницы, в настоящем описании используют нижеследующую нумерацию в циклической структуре.

Однако соединения по настоящему изобретению включают рацематы, отдельные энантиомеры и смеси энантиомеров в любом соотношении, поскольку все вышеуказанные формы обладают активностью, модулирующей мускариновый рецептор М3 в той или иной степени.

Предпочтительный класс соединений по настоящему изобретению состоит из солей четвертичного аммония формулы (I), где азот, показанный в формуле (I), представляет собой четвертичный азот, несущий положительный заряд.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, в патологию которых вовлечена активация мускариновых рецепторов, например, предлагаемые соединения используют для лечения ряда симптомов, включая, но не ограничиваясь ими, расстройства дыхательных путей, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит всех типов (включая одышку, связанную с ним), астма (аллергическая и неаллергическая; синдром стридорозного (свистящего) дыхания у ребенка), острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), хроническая обструкция дыхательных путей, бронхиальная гиперактивность, пневмосклероз, эмфизема легких и аллергический ринит, обострение повышенной реактивности дыхательных путей вследствие лечения другими лекарственными средствами, в частности, ингаляционной терапии другими лекарственными средствами, пневмокониоз (например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз);

расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной толстой кишки, гастродуоденальные язвы, желудочно-кишечные спазмы или гиперкинезия, дивертикулит; боль, сопровождающая спазмы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта; нарушения мочевыводящих путей, сопровождающие расстройства мочеиспускания, включая нейрогенную поллакиурию, нейрогенный мочевой пузырь, ночное недержание мочи, психосоматический мочевой пузырь, неудерживание мочи, связанное со спазмами мочевого пузыря или хроническим циститом, сильная потребность в мочеиспускании или поллакиурии; укачивание (болезнь движения); и

расстройства сердечно-сосудистой системы, такие как вагально (вагусно) индуцированная синусовая брадикардия.

Для лечения респираторных состояний введение ингаляцией зачастую является предпочтительным, и в таких случаях часто предпочтительно введение соединений (I), которые представляют собой соли четвертичного аммония. Во многих случаях продолжительность действия солей четвертичного аммония по настоящему изобретению, вводимых ингаляционным путем, может составлять больше 12 или больше 24 часов для типичной дозы. Для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта и расстройств сердечно-сосудистой системы может быть предпочтительно введение парентеральным путем, как правило, пероральным путем.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Другой аспект настоящего изобретения заключается в применении соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, в патологию которого вовлечена активность мускаринового рецептора М3.

Терминология

Нижеследующие термины имеют указанные ниже значения, если в контексте, в котором их используют в описании, они не определены иначе.

“Ацил” означает -СО-алкильную группу, в которой алкильная группа такая, как указано в описании. Типичные ацильные группы включают -СОСН₃ и -СОСН(СН₃)₂.

“Ациламино” означает -NR-ацильную группу, в которой R и ацил являются такими, как определено в описании. Типичные ациламиногруппы включают -NHCOCH₃ и -N(CH₃)COCH₃.

“Алкокси” и “алкилокси” означают -О-алкильную группу, в которой алкил такой, как определен ниже. Типичные алкоксигруппы включают метокси (-ОСН₃) и этокси (-ОС₂Н₅).

“Алкоксикарбонил” означает -СОО-алкильную группу, в которой алкил такой, как определен ниже. Типичные алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.

“Алкил” в качестве группы или части группы относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей в цепи от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов. Типичные алкильные группы включают метил, этил, 1-пропил и 2-пропил.

“Алкенил” в качестве группы или части группы относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей в цепи от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов и одну углерод-углеродную двойную связь. Типичные алкенильные группы включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил.

“Алкинил” в качестве группы или части группы относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей в цепи от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 6, углеродных атомов и одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные алкинильные группы включают этинил, 1-пропинил и 2-пропинил.

“Алкиламино” означает -NH-алкильную группу, в которой алкил такой, как определен выше. Типичные алкиламиногруппы включают метиламино и этиламино.

“Алкилен” означает -алкилгруппу, в которой алкил такой, как определен ранее. Типичные алкиленовые группы включают -СН₂-, -(СН₂)₂- и -С(СН₃)НСН₂-.

“Алкенилен” означает алкенилгруппу, в которой алкенил такой, как определен выше. Типичные алкениленовые группы включают -СН=СН-, -СН=СНСН₂-

и -СН₂СН=СН-.

“Алкинилен” означает алкинилгруппу, в которой алкинил такой, как определен ранее. Типичные алкиниленовые группы включают -СС-, -СССН₂- и -СН₂СС-.

“Алкилсульфинил” означает -SO-алкильную группу, в которой алкил такой, как определен выше. Типичные алкилсульфинильные группы включают метилсульфинил и этилсульфинил.

“Алкилсульфонил” означает -SO₂-алкильную группу, в которой алкил такой, как определен выше. Типичные алкилсульфонильные группы включают метилсульфонил и этилсульфонил.

“Алкилтио” означает -S-алкильную группу, в которой алкил такой, как определен выше. Типичные алкилтиогруппы включают метилтио и этилтио.

“Аминоацил” означает -СО-NRR группу, в которой R такой, как указано в описании. Типичные аминоацильные группы включают -CONH₂ и -CONHCH₃.

“Аминоалкил” означает алкил-NH₂ группу, в которой алкил такой, как описан ранее. Типичные аминоалкильные группы включают -CH₂NH₂.

“Аминосульфонил” означает -SO₂-NRR группу, в которой R такой, как указано в описании. Типичные аминосульфонильные группы включают -SO₂NH₂ и -SO₂NHCH₃.

“Арил” в качестве группы или части группы означает необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую ароматическую карбоциклическую часть, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, такую как фенил или нафтил. Арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Арилалкил” означает арилалкилгруппу, в которой арильные и алкильные части являются такими, как описаны ранее. Предпочтительные арилалкильные группы содержат С_1-4-алкильную часть. Типичные арилалкильные группы включают бензил, фенэтил и нафталинметил. Их арильная часть может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Арилалкилокси” означает арилалкилоксигруппу, в которой арильные и алкилокси части такие, как описаны ранее. Предпочтительные арилалкилоксигруппы содержат С_1-4 алкильную часть. Типичные арилалкильные группы включают бензилокси. Их арильная часть может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Арил, конденсированный с циклоалкилом” означает моноциклическое арильное кольцо, такое как фенил, конденсированное с циклоалкильной группой, и эти арил и циклоалкил имеют такие значения, как указано в описании. Типичные 'арил, конденсированный с циклоалкилом' группы включают тетрагидронафтил и инданил. Арильные и циклоалкильные кольца могут быть, каждое, замещенными одной или несколькими группами-заместителями. 'Арил, конденсированный с циклоалкилом' группа может быть присоединена к остатку соединения при помощи любого доступного атома углерода.

“Арил, конденсированный с гетероциклоалкилом” означает моноциклическое арильное кольцо, такое как фенил, конденсированное с гетероциклоалкильной группой, и эти арил и гетероциклоалкил имеют такие значения, как указано в описании. Типичные 'арил, конденсированный с гетероциклоалкилом' группы включают тетрагидрохинолинил, индолинил, бензодиоксинил, бензодиоксолил, дигидробензофуранил и изоиндолонил. Арильные и гетероциклоалкильные кольца могут быть, каждое, замещены одной или несколькими группами-заместителями. 'Арил, конденсированный с гетероциклоалкилом' группа может быть присоединена к остатку соединения при помощи любого доступного атома углерода или азота.

“Арилокси” означает -О-арильную группу, в которой арил такой, как описан выше. Типичные арилоксигруппы включают фенокси. Их арильная часть может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Циклический амин” представляет собой особый случай “гетероциклоалкила” или “гетероцикла” и означает необязательно замещенную (3-8)-членную моноциклическую циклоалкильную структуру, где один из кольцевых атомов углерода замещен азотом и которая может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или NR (где R такой, как указано в описании). Типичные циклические амины включают пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и N-метилпиперазин. Циклическая аминная группа может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Циклоалкил” означает необязательно замещенную насыщенную моноциклическую или бициклическую структуру, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Типичные моноциклические циклоалкильные структуры включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильная группа может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Циклоалкилалкил” означает циклоалкилалкилгруппу, в которой циклоалкильные и алкильные части являются такими, как описаны ранее. Типичные моноциклические циклоалкилалкильные группы включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Их циклоалкильная часть может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Диалкиламино” означает -N(алкил)₂ группу, в которой алкил такой, как определен выше. Типичные диалкиламиногруппы включают диметиламино и диэтиламино.

“Гало” или “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор или хлор.

“Галогеналкокси” означает -О-алкильную группу, в которой алкил замещен одним или несколькими атомами галогена. Типичные галогеналкоксигруппы включают трифторметокси и дифторметокси.

“Галогеналкил” означает алкильную группу, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Типичные галогеналкильные группы включают трифторметил.

“Гетероарил” в качестве группы или части группы означает необязательно замещенную ароматическую моноциклическую или полициклическую органическую часть, содержащую от 5 до 14 атомов в циклической структуре, предпочтительно от 5 до 10 атомов в циклической структуре, в которой один или несколько из циклических атомов является(ются) другим(ими), чем углерод, например, атомом азота, кислорода или серы. Примеры таких групп включают бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенильные и тиазолильные группы. Гетероарильная группа может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями. Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку соединения по настоящему изобретению посредством любого доступного атома углерода или азота.

“Гетероарилалкил” означает гетероарилалкилгруппу, в которой гетероарильные и алкильные части такие, как описано ранее. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат низшую алкильную часть. Типичные гетероарилалкильные группы включают пиридилметил. Их гетероарильная часть может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Гетероарилалкилокси” означает гетероарилалкилоксигруппу, в которой гетероарильные и алкилокси части такие, как описано ранее. Предпочтительные гетероарилалкилоксигруппы содержат низшую алкильную часть. Типичные гетероарилалкилоксигруппы включают пиридилметилокси. Их гетероарильная часть может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Гетероарилокси” означает гетероарилоксигруппу, в которой гетероарил такой, как описано ранее. Типичные гетероарилоксигруппы включают пиридилокси. Их гетероарильная часть может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями.

“Гетероарил, конденсированный с циклоалкилом” означает моноциклическую гетероарильную группу, такую как пиридил или фуранил, конденсированную с циклоалкильной группой, и эти гетероарил и циклоалкил имеют такие значения, как описано ранее. Типичные 'гетероарил, конденсированный с циклоалкилом' группы включают тетрагидрохинолинил и тетрагидробензофуранил. Гетероарильные и циклоалкильные кольца могут быть, каждое, замещены одной или несколькими группами-заместителями. 'Гетероарил, конденсированный с циклоалкилом' группа может быть присоединена к остатку соединения при помощи любого доступного атома углерода или азота.

“Гетероарил, конденсированный с гетероциклоалкилом” означает моноциклическую гетероарильную группу, такую как пиридил или фуранил, конденсированный с гетероциклоалкильной группой, и эти гетероарил и гетероциклоалкил являются такими, как описаны ранее. Типичные 'гетероарил, конденсированный с гетероциклоалкилом' группы включают дигидродиоксинопиридинил, дигидропирролопиридинил, дигидрофуранопиридинил и диоксолопиридинил. Гетероарильные и гетероциклоалкильные кольца могут быть, каждое, замещены одной или несколькими группами-заместителями. 'Гетероарил, конденсированный с гетероциклоалкилом' группы могут быть присоединены к остатку соединения посредством любого доступного атома углерода или азота.

“Гетероциклоалкил” или “гетероциклик” означает: (i) необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 8 членов в цикле, которая содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или NR; (ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 8 членов в цикле, которая содержит CONR и CONRCO (примеры таких групп включают сукцинимидил и 2-оксопирролидинил). Гетероциклоалкильная группа может быть замещена одной или несколькими группами-заместителями. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остатку соединения при помощи любого доступного атома углерода или азота.

“Гетероциклоалкилалкил” или “гетероциклоалкил” означает гетероциклоалкилалкилгруппу, в которой гетероциклоалкильные и алкильные части являются такими, как описано ранее.

“Низший алкил” в качестве группы означает, если не оговорено иначе, алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, содержащую в цепи от 1 до 4 атомов углерода, т.е. метил, этил, пропил (пропил или изопропил) или бутил (бутил, изобутил или трет-бутил).

“Сульфонил” означает -SO₂-алкильную группу, в которой алкил такой, как указано в описании. Типичные сульфонильные группы включают метансульфонил.

“Сульфониламино” означает -NR-сульфонильную группу, в которой R и сульфонил такие, как указано в описании. Типичные сульфониламиногруппы включают

-NHSO₂CH₃. R означает алкил, арил или гетероарил, указанные в описании.

“Фармацевтически приемлемая соль” означает физиологически или токсикологически допустимую соль и включает, когда целесообразно, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтически приемлемые соли четвертичного аммония. Например, (i), в тех случаях, когда соединение по настоящему изобретению содержит одну или несколько кислотных групп, например, карбоксигруппы, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, которые можно получить, включают соли натрия, калия, кальция, магния и аммония, или соли с органическими аминами, такими как диэтиламин, N-метил-глюкамин, диэтаноламин или аминокислоты (например, лизин) и т.п.; (ii) в тех случаях, когда соединение по настоящему изобретению содержит основную группу, такую как аминогруппа, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить, включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты и т.п.; (iii) в тех случаях, когда соединение содержит группу четвертичного аммония, приемлемые противоионы могут представлять собой, например, хлориды, бромиды, сульфаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты (тозилаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты и т.п.

Следует иметь в виду, что когда в настоящем описании ссылаются на соединения по настоящему изобретению, то подразумевается, что они включают и фармацевтически приемлемые соли.

“Пролекарство” относится к соединению, которое способно к in vivo превращению метаболитическим путем (например, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по настоящему изобретению. Например, пролекарство в виде сложного эфира соединения по настоящему изобретению, содержащего гидроксигруппу, может превратиться в результате гидролиза in vivo в родительскую (исходную) молекулу. Подходящие сложные эфиры соединений по настоящему изобретению, содержащих гидроксигруппу, представляют собой, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентизаты, изотионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. В качестве другого примера, сложноэфирное пролекарство соединения по настоящему изобретению, содержащего карбоксигруппу, может превратиться в результате гидролиза in vivo в родительскую молекулу. Примеры сложноэфирных пролекарств описаны F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.

Следует иметь в виду, что когда в настоящем описании ссылаются на соединения по настоящему изобретению, то подразумевается, что они включают и формы пролекарств.

Термин “насыщенный” относится к соединениям и/или группам, которые не имеют (никаких) углерод-углеродных двойных связей или углерод-углеродных тройных связей.

“Необязательно замещенный” означает необязательно замещенные, вплоть до четырех, заместителями. Необязательные группы-заместители включают ацил (например, -СОСН₃), алкокси (например, -ОСН₃), алкоксикарбонил (например, -СООСН₃), алкиламино (например, -NHCH₃), алкилсульфинил (например, -SOCH₃), алкилсульфонил (например, -SO₂CH₃), алкилтио (например, -SCH₃), -NH₂, аминоацил (например, -CON(CH₃)₂), аминоалкил (например, -CH₂NH₂), арилалкил (например, -CH₂Ph или -CH₂-CH₂-Ph), циано, диалкиламино (например, -N(CH₃)₂), галоген, галогеналкокси (например, -OCF₃ или -OCHF₂), галогеналкил (например, -CF₃), алкил (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), -ОН, -NO₂, арил (необязательно замещенный алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкилом или галогеналкилом), гетероарил (необязательно замещенный алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкилом или галогеналкилом), гетероциклоалкил, аминоацил (например, -CONH₂, -CONHCH₃), аминосульфонил (например, -SO₂NH₂, -SO₂NHCH₃), ациламино (например, -NHCOCH₃), сульфониламино (например, -NHSO₂CH₃), гетероарилалкил, циклический амин (например, морфолин), арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси (например, бензилокси) и гетероарилалкилокси.

Алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые радикалы могут быть необязательно замещенными. Необязательные группы-заместители в вышеупомянутых радикалах включают алкокси (например, -ОСН₃), алкиламино (например, -NHCH₃), алкилсульфинил (например, -SOCH₃), алкилсульфонил (например, -SO₂CH₃), алкилтио (например, -SCH₃), -NH₂, аминоалкил (например, -CH₂NH₂), арилалкил (например, -CH₂Ph или -CH₂-CH₂-Ph), циано, диалкиламино (например, -N(CH₃)₂), галоген, галогеналкокси (например, -OCF₃ или -OCHF₂), галогеналкил (например, -CF_3-), алкил (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), -ОН и -NO₂.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных и таутомерных формах, включая, но ими не ограничиваясь, цис- и транс-формы, Е- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енольные формы. Если не оговорено особо, ссылка на конкретное соеди