Способы получения зилпатерола и его солей

Способы получения зилпатерола и его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные патентные заявки

Приоритет формулы изобретения данной заявки по патентной заявке США № 60/920885 (поданной 31 марта 2007), патентной заявке США № 60/909611 (поданной 2 апреля 2007) и европейской патентной заявке № ЕР07105551.1 (поданной 3 апреля 2007). Полный текст каждой из указанных заявок приобщен ссылкой к данной патентной заявке.

Область изобретения

Данное изобретение в целом относится к способам получения зилпатерола и его солей, а также к способам получения промежуточных соединений, которые, inter alia, могут быть использованы для получения зилпатерола и его солей. Данное изобретение также относится к способам лечения с применением зилпатерола и солей, полученных в соответствии с данным изобретением, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности корма и/или увеличения постности туши у крупного рогатого скота, домашней птицы и рыбы.

Уровень техники

Зилпатерол является известным адренергическим β-2 агонистом, имеющим следующую структуру:

IUPAC наименование зилпатерола - 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-(изопропиламино)имидазо[4,5,1-jk]-[1]бензазепин-2(1H)-он. Наименование зилпатерола по The Chemical Abstracts - 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-[(1-метилэтил)амино]имидазо- [4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1H)-он.

Хорошо известно, что зилпатерол, различные производные зилпатерола и различные фармацевтически приемлемые аддитивные соли зилпатерола с кислотами и их производные могут быть, например, использованы для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности корма (т.е. снижения количества корма на количество прироста массы) и/или увеличения постности туши (т.е. увеличения содержания белка в мягких тканях туши) у крупного рогатого скота, домашней птицы и рыбы. В патенте США 4900735, например, Grandadam описывает зоотехнические композиции рацемического транс-зилпатерола и его солей, которые могут быть использованы для увеличения массы и качества мяса теплокровных животных, включая крупный рогатый скот, свиней и домашнюю птицу. И опубликованная патентная заявка США US2005/0284380 описывает применение режима дозирования ионофора/макролида/зилпатерола для увеличения производства говядины, снижения потребления корма при сохранении производства говядины и снижения случаев абсцессов печени у крупного рогатого скота.

Способы получения зилпатерола известны в технике. Например, в патенте США 4585770 Frechet и др. описывают соединения, входящие в группу, характеризуемую как производные 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-она и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами. Производные соответствуют по структуре следующей формуле:

R могут быть различными заместителями, и волнистые линии указывают, что связи с группами 6-амино и 7-OH имеют транс-конфигурацию. Эта группа соединений охватывает рацемический транс-зилпатерол, когда R означает изопропил.

В способах, о которых сообщается в патенте США 4585770, используют 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин~2,6,7[1H]-трион-6-оксим в качестве промежуточного соединения. Это соединение соответствует по структуре следующей формуле:

Как указано в патенте США 4585770, 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим может быть получен из исходных материалов, которые давно известны в уровне техники. Патент США 4585770 иллюстрирует применение двух таких исходных материалов. В обоих примерах исходные материалы используют для получения 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона, который, в свою очередь, может быть использован для получения 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

В одном из примеров в патенте США 4585770 исходным материалом является 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2H-бензимидазол-2-он, который описан в J. Chem. Soc. Perkins, p. 261 (1982):

1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2H-бензимдазол-2-он

Патент США 4585770 указывает, что 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2H-бензимидазол-2-он может взаимодействовать с алкил 4-галогенбутиратом (т.е., R^A-(CH₂)₃-COOR^B (где R^A означает Cl, Br или I; и R^B означает С₁-С₄ алкил), такой как метил или этил 4-бромбутират) и основанием (например, щелочным металлом) с образованием бутаноата, который, в свою очередь, может быть гидролизован кислотой (например, H₂SO₄) в спирте (например, метаноле или этаноле), чтобы удалить заместитель метилэтенил. Продукт гидролиза затем может быть подвергнут омылению при взаимодействии его с основанием (например, NaOH или KOH) в спирте до образования карбоновой кислоты. Впоследствии оканчивающаяся карбоновой кислотой боковая цепь может быть циклизована с образованием 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона путем взаимодействия карбоновой кислоты с тионилхлоридом, чтобы получить хлорид, и последующей обработки хлорида кислотой Льюиса (например, хлоридом алюминия) в органическом растворителе (например, метиленхлориде или дихлорэтане):

См. патент США 4585770, ст. 4, строка 3 до ст. 5, строка 14; и пример 14, ст. 12, строки 1-68.

В другом примере в патенте США 4585770 исходным материалом является 1,3-дигидро-1-бензил-2H-бензимидазол-2-он, который описан в Helv., Vol 44, p. 1278 (1961):

1,3-дигидро-1-бензил-2H-бензимидазол-2-он

Патент США 4585770 указывает, что 1,3-дигидро-1-бензил-2H-бензимидазол-2-он может быть подвергнут реакции с этил 4-бромбутиратом и гидридом натрия до образования 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1H-бензимидазол-1-бутаноата, который, в свою очередь, может быть подвергнут омылению путем взаимодействия его с NaOH в метаноле с образованием 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1H-бензимидазол-1-бутановой кислоты. Боковая цепь бутановой кислоты может быть затем циклизована путем взаимодействия 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1H-бензимидазол-1-бутановой кислоты с тионилхлоридом до получения хлорида и последующей обработки хлорида хлоридом алюминия в дихлорэтане. Циклизованный продукт, в свою очередь, может быть гидролизован с использованием o-фосфорной кислоты в феноле до образования 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона. См. патент США 4585770, пример 1, стадии A-D, ст. 6, строка 10 до ст. 7, строка 35.

С использованием способов, о которых сообщается в патенте США 4585770, 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-дион может быть подвергнут реакции с алкилнитритом (например, трет-бутил нитритом или изоамилнитритом), в присутствии основания или кислоты (например, HCl) до образования 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима. 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим, в свою очередь, восстанавливают каталитическим гидрированием (например, водородом в присутствии палладия на углероде) или боргидридом натрия до образования рацемического транс 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-она:

В пояснительном примере в патенте США 4585770 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим превращают в рацемический транс 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-он в две стадии: 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим вначале подвергают реакции с H₂ в присутствии Pd-на углероде и затем, после фильтрования, продукт гидрирования подвергают реакции с боргидридом натрия. См. патент США 4585770, ст. 2, строка 15 до ст. 4, строка 2; и пример 1, стадии E и F, ст. 7, строка 38 до ст. 8, строка 3.

В патенте США 4585770 сообщается, что транс стереоизомеры 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-она могут быть алкилированы ацетоном в присутствии восстановителя (например, боргидрида щелочного металла или цианоборгидрида, такого как цианоборгидрид натрия) до образования рацемического транс зилпатерола:

См. патент США 4585770, ст. 2, строка 46 до ст. 4, строка 2; и пример 13, ст. 11, строки 41-68.

Ввиду важности зилпатерола и его солей в животноводстве, сохраняется потребность в рентабельных высокопродуктивных способах получения зилпатерола и его солей. Следующее раскрытие направлено на решение этой проблемы.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к способам получения зилпатерола и его солей. Такие способы включают способы получения зилпатерола и его солей как таковых, а также способы получения соединений которые, inter alia, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения зилпатерола и его солей.

Короче говоря, данное изобретение относится частично к способу получения зилпатерола или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли). Способ включает получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) способом, включающим взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли) по меньшей мере с одним хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, фосген и/или трифосген. В качестве варианта (или дополнительно), способ включает получение 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли) способом, включающим взаимодействие 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона (или его соли) с неорганическим нитритом (например, нитритной солью, такой как NaNO₂).

Данное изобретение также относится частично к способу получения хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата или его соли. Этот способ включает взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли) по меньшей мере с одним хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, фосген и/или трифосген.

Данное изобретение также относится частично к способу получения 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона или его соли. Этот способ включает получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) способом, включающим взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли) по меньшей мере с одним хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, фосген или трифосген. В дополнение, способ включает взаимодействие хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) с кислотой Льюиса (например, AlCl₃).

Данное изобретение также относится частично к способу получения 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима или его соли. Этот способ включает взаимодействие 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона (или его соли) с неорганическим нитритом.

Данное изобретение также относится частично к способу кормления животного. Этот способ включает подкормку животного (например, коровы, свиньи или птицы) зилпатеролом или его солью, полученными способом по данному изобретению. Такие способы вскармливания могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы животного, усовершенствования эффективности животных кормов и/или увеличения постности туши животного.

Данное изобретение также относится частично к применению зилпатерола или его соли, полученных способом по данному изобретению, для приготовления лекарственного средства. Применения такого лекарственного средства включают увеличение скорости прироста массы животного, усовершенствование эффективности животных кормов и/или увеличение постности туши животного.

Дополнительные полезные эффекты заявленного изобретения должны быть очевидны для специалиста в этой области после прочтения данного описания.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Данное подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначается только для ознакомления других специалистов в этой области с заявленным изобретением, его принципами и его практическим применением с тем, чтобы другие специалисты в этой области могли модифицировать и применять данное изобретение в его различных формах так, чтобы они могли наилучшим образом отвечать требованиям конкретного применения. Это подробное описание и его конкретные примеры, показывающие предпочтительные варианты осуществления, предназначены только для целей пояснения. Данное изобретение, следовательно, не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, описанными в данной заявке, и может быть разнообразно модифицировано.

A. Синтез зилпатерола и его солей

А-1. Получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата

В некоторых вариантах осуществления синтез зилпатерола или соли начинается с получения или включает получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата:

В некоторых таких вариантах осуществления, например, хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают из 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты и по меньшей мере одного хлорирующего агента. В некоторых таких вариантах осуществления хлорирующий агент содержит оксалилхлорид:

В других вариантах осуществления хлорирующий агент в качестве варианта или дополнительно содержит, например, фосген или трифосген:

Реагент 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляная кислота (известный так же как "2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутановая кислота") может быть получен от коммерческого продавца (в имеющихся объемах) или приготовлен из коммерчески доступных ингредиентов с применением, например, способов, известных в технике. Как показано выше в разделе "Уровень техники", такие способы включают способы, описанные в патенте США 4585770 (полный текст патента США 4585770 включен в данное описание ссылкой).

Количество хлорирующего агента может изменяться. Как правило, предпочтительно использовать избыток хлорирующего агента. В некоторых вариантах осуществления, например, количество хлорирующего агента (например, оксалилхлорида), загружаемого в реактор, составляет от около 1,05 до около 1,15 эквивалента (или от около 1,05 до около 1,11 эквивалента или от около 1,08 до около 1,10 эквивалента) на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества меньше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя считается, что могут быть использованы более высокие количества, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Эта реакция обычно происходит в присутствии катализатора. Один такой подходящий катализатор содержит N,N-диметилформамид ("DMF"). Как правило, по меньшей мере каталитическое количество DMF загружают в реактор. В некоторых вариантах осуществления количество DMF, загружаемого в реактор, составляет от около 0,08 до около 0,22 (или от около 0,10 до около 0,14) эквивалента на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество DMF составляет около 0,11 эквивалента. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества меньше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие количества, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Эту реакцию обычно проводят в присутствии одного или нескольких растворителей. В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит один или несколько неполярных растворителей. Один такой подходящий растворитель содержит дихлорметан. В некоторых вариантах осуществления количество растворителя (например, дихлорметана) составляет от около 6,0 до около 9 л (или от около 6,8 до около 7,6 л) на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты). Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество растворителя около 7,2 л на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты.

Эта реакция может быть проведена в широком диапазоне температур. В некоторых вариантах осуществления, например, реакцию проводят при температуре от около 5 до около 25°C, от около 10 до около 25°C, от около 10 до около 20°C или от около 15 до около 20°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы температуры меньше, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с более медленными скоростями реакции. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с нежелательными потерями растворителя, особенно, когда растворителем является дихлорметан.

Эта реакция может быть проведена в различных атмосферах. В некоторых вариантах осуществления, например, реакцию проводят в инертной атмосфере. Как правило, "инертная атмосфера" является атмосферой, которая не способна взаимодействовать с реагентами, продуктами, какими-либо другими ингредиентами в реакционной смеси, или в реакторе в течение периода проведения реакции. Одна такая атмосфера, например, содержит N₂. В некоторых таких вариантах осуществления атмосфера состоит из (или состоит по существу из) N₂.

Эта реакция может быть проведена в широком диапазоне давлений, включая атмосферное давление, при давлении менее атмосферного и давлении более атмосферного. Обычно предпочтительно, однако, проводить реакцию приблизительно при атмосферном давлении.

Эта реакция может быть проведена в различных типах реактора. В некоторых вариантах осуществления, например, реактор является реакционным аппаратом с мешалкой. Стеклянные реакторы или реакторы со стеклянной футеровкой часто предпочтительны, хотя может быть использована какая-либо композиция, устойчивая при доступе к ней реакционной смеси. Взбалтывание (например, перемешивание) реакционной смеси предпочтительно поддерживают при скорости, которая сводит к минимуму (или, более предпочтительно, по существу или полностью исключает) какое-либо отложение реагента 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты на стенках реактора. В некоторых вариантах осуществления с использованием реакционного аппарата с мешалкой скорость перемешивания до и во время загрузки хлорирующего агента медленнее по сравнению со скоростью перемешивания после того, как хлорирующий агент загружен. Скорость перемешивания во время загрузки хлорирующего агента, однако, предпочтительно не настолько мала, чтобы наносить ущерб превращению или неблагоприятно задерживать выделение газа.

Время реакции для данной реакции может зависеть от различных факторов, включая, например, температуру реакции, характеристики растворителя, относительные количества ингредиентов и желательное превращение. В реакторе периодического действия время реакции, как правило, составляет по меньшей мере около 1 минуты, обычно по меньшей мере около 5 минут и чаще по меньшей мере около 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, например, время реакции составляет от около 1 часа до около 32 дней или от около 2 до около 7 часов. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления общее время реакции около 4 часов.

В некоторых вариантах осуществления время реакции включает продолжительный период, в течение которого хлорирующий агент загружают в реактор. В некоторых таких вариантах осуществления, например, хлорирующий агент загружают в реактор в течение периода времени от около 15 минут до около 10 часов, от около 1 до около 3 часов или от около 1 до около 2 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с быстрым газовыделением, которое, в свою очередь, может вызывать нежелательную потерю растворителя (особенно, когда растворитель содержит дихлорметан). И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды могут совпадать с нежелательным разложением продукта хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата, а также неэффективным использованием оборудования и рабочей силы.

В некоторых вариантах осуществления, когда хлорирующий агент загружают в течение продолжительного периода времени, реакционную смесь затем поддерживают (или "выдерживают"), обычно при взбалтывании (например, перемешивании) в течение дополнительного периода. В некоторых вариантах осуществления дополнительный период составляет от около 45 минут до около 31 дня, от около 1 до около 4 часов или от около 1 до около 2 часов. Часто в течение этого дополнительного периода поддерживают те же условия реакции (например, температуру, давление и/или скорость перемешивания), как во время загрузки хлорирующего агента. Условия, однако, также могут быть различными. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления хлорирующий агент загружают при температуре около 15°C и затем смесь выдерживают при около 20°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды могут совпадать с образованием нежелательных примесей (таких как от разложения продукта хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата), а также с неэффективным использованием оборудования и рабочей силы.

При указанных условиях продукт хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат обычно находится в растворе. Предполагается, что этот продукт может быть осажден и очищен или изолирован с использованием, например, различных способов, известных в технике. Как правило, однако, продукт используют на следующей стадии без осаждения, очистки или выделения его. В некоторых таких вариантах осуществления смесь продукта используют не позднее чем в течение 31 дня, в течение 24 дней или в течение 9 дней. Применение более старых смесей продукта может совпадать с нежелательным разложением хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В дополнение, указанные ограничения по времени предполагают, что смесь продуктов не подвергается воздействию температур, превышающих приблизительно 6°C. В пределах, когда смесь продуктов подвергается воздействию температур выше чем около 6°C (и особенно температур выше чем около 25°C), скорее может происходить нежелательное разложение продукта.

A-2. Получение 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона

В некоторых вариантах осуществления синтез зилпатерола или его соли начинается с или включает получение 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона:

В некоторых вариантах осуществления 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион (известный так же как "5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2,7-(1H,4H)дион") получают, например, при взаимодействии хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата с кислотой Льюиса путем двух реакций (т.е. реакции Фриделя-Крафтса и затем гидролиза):

Хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат, используемый в указанной реакции, может быть получен от коммерческого продавца (в имеющихся объемах) или приготовлен с использованием способа, обсуждавшегося выше в разделе A-1, или приготовлен по другому способу. В некоторых вариантах осуществления, например, хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают по способу, описанному в патенте США 4585770, с использованием тионилхлорида в качестве хлорирующего агента для превращения 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты в хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат. В других вариантах осуществления хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают, используя в качестве хлорирующего агента PCl₅ для првращения 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты в хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают, используя способ и хлорирующие агенты, упомянутые выше в разделе A-1. Применение хлорирующих агентов, указанных в разделе A-1 (особенно оксалилхлорида), вместо, например, тионилхлорида или PCl₅, имеет тенденцию совпадать с менее трудными для удаления примесями. Применение тионилхлорида, например, имеет тенденцию к образованию серных примесей. И PCl₅ имеет тенденцию к образованию фосфорных примесей. Удаление таких примесей, в свою очередь, имеет тенденцию снижать выход желательного продукта.

Хотя предполагается, что различные кислоты Льюиса (или их сочетания) являются подходящими для этой реакции, предпочтительной кислотой Льюиса является хлорид алюминия (AlCl₃). Количество кислоты Льюиса, загружаемой в реактор, может изменятся. Как правило, предпочтительно использовать избыток кислоты Льюиса. В некоторых вариантах осуществления, например, количество кислоты Льюиса (например, AlCl₃), загружаемой в реактор, составляет от около 2,8 до около 4,0 эквивалентов (или от около 3,0 до около 3,6 эквивалента) на основе молей хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество кислоты Льюиса, загружаемой в реактор, составляет около 3,3 эквивалента на основе молей хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, где хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, количество кислоты Льюиса, используемой в реакции Фриделя-Крафтса, составляет от около 2,8 до около 4,0 эквивалентов (или от около 3,0 до около 3,6 эквивалента) на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела A-1. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество кислоты Льюиса, загружаемой в реактор, составляет около 3,3 эквивалента на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела A-1. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества хлорида алюминия меньше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения и/или образованием нежелательных побочных продуктов. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие количества хлорида алюминия, такие количества могут совпадать с потерями производительности во время последующего гидролиза.

Реакцию Фриделя-Крафтса обычно проводят в присутствии одного или нескольких растворителей. В некоторых вариантах осуществления, например, растворитель содержит один или несколько неполярных растворителей. В некоторых вариантах осуществления, где реагент хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, растворитель является тем же самым растворителем, что и используемый в разделе A-1. Один такой подходящий растворитель содержит дихлорметан. Как будет пояснено ниже, растворитель (например, дихлорметан), используемый в реакции Фриделя-Крафтса, может быть удален до, во время и/или после гидролиза путем, например, дистилляции. Так, в некоторых вариантах осуществления растворитель имеет температуру кипения, которая является подходящей для такого удаления.

Общее количество такого растворителя, используемого для этой реакции, может изменяться. В некоторых вариантах осуществления количество растворителя (например, дихлорметана) составляет около 11,1 на килограмм хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, когда реагент хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, конечную смесь продукта из раздела А-1 (включая какой-либо растворитель, (например, дихлорметан) используют в реакции Фриделя-Крафтса. В некоторых таких вариантах осуществления общее количество растворителя, используемого в реакции Фриделя-Крафтса (включая растворитель из реакции раздела А-1 плюс какой-либо растворитель, добавленный для реакции Фриделя-Крафтса), равно около 12,1 л на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. В других таких вариантах осуществления дополнительное количество растворителя, загружаемого в реактор для реакции Фриделя-Крафтса (в дополнение к растворителю, который загружают как часть смеси продукта раздела А-1), составляет от около 0,53 до около 0,91 (или от около 0,60 до около 0,71) от количества растворителя, используемого в реакции раздела А-1. В некоторых таких вариантах осуществления, например, дополнительное количество составляет около 0,67 от количества, используемого в реакции раздела А-1. В некоторых вариантах осуществления, когда реагент хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, кислотой Льюиса в реакции Фриделя-Крафтса является AlCl₃ и общее количество растворителя, содержащегося в суспензии AlCl₃, загружаемой в реактор, составляет от около 3,7 до около 5,3 л (или от около 4,5 до около 5,1 л) на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Для пояснения, в некоторых таких вариантах осуществления количество растворителя составляет около 4,8 л на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества растворителя, выходящие за указанные пределы, такие количества могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Реакция Фриделя-Крафтса может быть проведена в широком диапазоне температур. В некоторых вариантах осуществления реакцию Фриделя-Крафтса проводят при температуре более высокой, чем около 40°C. В некоторых вариантах осуществления температура равна от около 45 до около 65°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура равна от около 55 до около 62°C. В других таких вариантах осуществления температура равна от около 50 до около 60°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления температура около 60°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с более медленными скоростями реакции и/или образованием нежелательных побочных продуктов из-за межмолекулярных побочных реакций. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с нежелательной потерей растворителя, особенно, когда растворителем является дихлорметан.

В некоторых вариантах осуществления температуру реакционной смеси понижают после того, как произойдет желательное превращение. Например, в некоторых таких вариантах осуществления температуру понижают до около 12°C.

Реакция Фриделя-Крафтса может быть проведена при широком диапазоне давлений. В некоторых вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет выше, чем атмосферное давление. В некоторых таких вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет от около 2,0 до около 3,0 бар, или от около 2,6 до около 2,8 бар. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет около 2,7 бар. Хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие давления, чем указанные пределы, такие давления могут требовать более дорогого оборудования, созданного для эффективного манипулирования такими давлениями. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие давления, чем указанные пределы, такие давления могут совпадать с нежелательной потерей растворителя, особенно когда растворителем является дихлорметан. Такие давления также могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Время реакции для реакции Фриделя-Крафтса может зависеть от различных факторов, включая, например, температуру реакции, характеристики растворителя, относительные количества ингредиентов и желательное превращение. В реакторе периодического действия время реакции для реакции Фриделя-Крафтса, как правило, составляет по меньшей мере около 1 минуты, обычно по меньшей мере около 5 минут и чаще более чем около 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, например, время реакции для реакции Фриделя-Крафтса составляет от около 2,5 до около 12 часов или от около 2 до около 6 часов. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления время реакции составляет около 4 часов.

В некоторых вариантах осуществления время реакции включает период, в течение которого объединяют хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат и кислоту Льюиса. В некоторых вариантах осуществления, например, хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат загружают в реактор, содержащий кислоту Льюиса (например, AlCl₃), или наоборот, в течение периода от около 2 до около 10 часов. В некоторых вариантах осуществления эта загрузка происходит в течение периода от около 3 до около 6 часов. В других вариантах осуществления загрузка происходит в течение периода от около 2 до около 5 часов. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат загружают в реактор, содержащий кислоту Льюиса (например, AlCl₃), или наоборот, в течение периода около 4 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы периоды времени загрузки менее чем указанные пределы, такие периоды времени загрузки могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов из-за межмолекулярных побочных реакций. И, хотя предполагается, что могут быть использованы периоды времени загрузки более продолжительные, чем указанные пределы, такие периоды времени загрузки могут совпадать с потерей производительности. Когда есть период загрузки, реакционную смесь обычно впоследствии поддерживают (или "выдерживают") в течение дополнительного времени при, например, тех же условиях (например, температуре и/или давлении) при взбалтывании (например, перемешивании). В некоторых вариантах осуществления, например, это дополнительное время составляет от около 30 минут до около 2 часов, или от около 45 до около 75 минут. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления реакционную смесь выдерживают в течение дополнительного часа после загрузки. Хотя предполагается, что могут быть использованы периоды выдерживания меньше, чем указанные пределы, они могут совпадать с пониженными степенью превращения и выходом. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды выдерживания, они могут совпадать с более значительным разложением продукта и неэффективным применением оборудования и рабочей силы.

Для инициирования реакции гидролиза суспензию из реакции Фриделя-Крафтса добавляют к кислоте, или наоборот.

Хотя предполагается, что могут быть использованы различные кислоты (или их сочетания) в гидролизе, предпочтительна сильная кислота. В некоторых вариантах осуществления, например, кислотой является HCl.

Количество кислоты, загружаемой в реактор, может изменяться. Как правило, предпочтительно использовать избыток кислоты. В некоторых вариантах осуществления, например, количество кислоты (например, HCl), загружаемой в реактор, составляет около 1,05 эквивалента на основе молей хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, где хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, количество кислоты, используемой в гидролизе, составляет около 1,05 эквивалента на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1.

Как правило, кислоту предпочтительно получают в виде водного раствора перед объединением с другими ингредиентами реакции. В некоторых таких вариантах осуществления массовое отношение HCl к воде в кислотном растворе составляет от около 0,034 до около 0,142, или от около 0,038 до около 0,061. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления массовое отношение составляет около 0,044 или около 0,045. Хотя предполагается, что могут быть использованы массовые отношения, которые меньше, чем указанные отношения, такие отношения могут совпадать с более в