Замещенные арилпиперидинилалкиниладенозины в качестве a2ar агонистов

Замещенные арилпиперидинилалкиниладенозины в качестве a2ar агонистов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов №60/747625, поданной 18 мая 2006 года, раскрытие сущности которого включено в данное описание во всей ее полноте.

Область изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения и фармацевтические композиции, которые действуют как агонисты аденозиновых А_2А рецепторов, предоставляя новые способы лечения и диагностики различных медицинских состояний.

Предшествующий уровень техники

Воспалительная реакция предназначена для элиминации вредных агентов из организма. Воспалительную реакцию может инициировать широкий спектр патогенных повреждений, включая инфекцию, аллергены, аутоиммунные раздражители, иммунную реакцию на трансплантированную ткань, ядовитые химические вещества и токсины, ишемию/реперфузию, гипоксию, механическую или термическую травму. Обычно воспаление представляет собой очень локализованное действие, которое способствует удалению, ослаблению путем разведения и изоляции повреждающего агента и поврежденной ткани. Реакция организма становится болезнетворным агентом, когда она приводит к неприемлемому повреждению тканей хозяина в процессе элиминации целевого агента или развитию реакции на травматическое повреждение.

Высвобождение воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), лейкоцитами является средством, с помощью которого иммунная система борется с инвазиями патогенов, включая инфекции. ФНОα стимулирует экспрессию и активацию факторов адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках, примирует нейтрофилы для усиленной воспалительной реакции на вторичные раздражители и усиливает окислительную активность адгезивных нейтрофилов. Кроме того, макрофаги/дендритные клетки действуют как А-клетки, процессирующие антиген для презентации лимфоцитам. Лимфоциты, в свою очередь, стимулируются для действия в качестве провоспалительных цитотоксических клеток.

Обычно цитокины стимулируют нейтрофилы для усиления окислительной (например, супероксид и вторичные продукты) и неокислительной (например, миелопероксидаза и другие ферменты) воспалительной активности. Неприемлемое и чрезмерное высвобождение цитокинов может вызвать контрпродуктивные чрезмерно увеличенные патогенные эффекты посредством высвобождения повреждающих ткани продуктов окислительных и неокислительных процессов.

Несмотря на то, что моноциты медленно собираются в очагах воспаления, при благоприятных условиях моноциты развиваются в долгоживущие тканевые А-клетки и макрофаги. При стимуляции триггерами воспаления моноциты/макрофаги также продуцируют и секретируют ряд цитокинов (включая ФНОα, комплемент, липиды, активные формы кислорода, протеазы и факторы роста, которые модифицируют ткань и регулируют функции окружающих тканей.

Например, показано, что воспалительные цитокины являются патогенными при артрите (С.А.Dinarello, Semin. Immunol., 4, 133 (1992)); ишемии (A.Seekamp et al., Agents-Actions-Supp., 41, 137 (1993)); септическом шоке (D.N.Mannel et al., Rev. Infect. Dis., 9 (suppl. 5), S602-S606 (1987)); астме (N.M.Cembrzynska et al., Am. Rev. Respir. Dis., 147, 291 (1993)); отторжении трансплантированных органов (D.K.Imagawa et al., Transplantation, 51, 57 (1991); рассеянном склерозе (Н.Р.Hartung, Ann. Neurol., 33, 591 (1993)); СПИДе (Т.Matsuyama et al., AIDS, 5, 1405 (1991)); и при щелочном ожоге глаз (F. Miyamoto et al., Opthalmic Res., 30, 168 (1997)). Кроме того, образование супероксида в лейкоцитах связано с усилением репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (S. Legrand-Poels et al., AIDS Res. Hum. Retroviruses, 6, 1389 (1990)).

Серповидно-клеточную анемию исторически рассматривали как заболевание, связанное с дефектами эритроцитов. Недавно было высказано предположение, что широкий спектр клинических проявлений этого заболевания является отчасти следствием хронического воспаления. Эта концепция подкрепляется данными о том, что пациенты со СКА (серповидно-клеточной анемией) демонстрируют множество клинических симптомов хронического воспаления, таких как повышенные уровни цитокинов, присутствие циркулирующих эндотелиальных клеток, повышенный уровень лейкоцитов в крови и увеличение числа клеточных маркеров лейкоцитарной и эндотелиальной активации.

Хорошо известно, что аденозин и некоторые аналоги аденозина, которые неселективно активируют подтипы аденозиновых рецепторов, уменьшают выработку нейтрофилами продуктов окисления при воспалении (B.N.Cronstein et al., Ann. N.Y.Acad. ScL, 451, 291 (1985); P.A.Roberts et al., Biochem. J., 227, 669 (1985); D.J.Schrier et al., J.Immunol, 137, 3284 (1986); B.N.Cronstein et al., Clinical fmmunol, and Immunopath., 42, 76 (1987); M.A.lannone et al., in Topics and Perspective in Adenosine Research, E. Gerlach et al., eds., Springer-Verlag, Berlin, p.286 (1987); S.T.McGarrity et al., J.Leukocyte Biol., 44, 411421 (1988); J. De La Harpe et at., J.Immunol., 143, 596 (1989); S.T.McGarrity et al., J.Immunol., 142, 1986 (1989); и С.Р.Nielson et al., Br. J.Pharmacol., 97, 882 (1989)).

Например, аденозин, как показано, ингибирует высвобождение супероксида из нейтрофилов, стимулированных хемоаттрактантами, такими как синтетический имитатор бактериальных пептидов, f-met-leu-phe (fMLP) (формил-метионил-лейцил-фенилаланин) и С_5а-компонент комплемента (B.N.Cronstein et al., J. Immunol., 135, 1366 (1985)). Аденозин может уменьшать значительно усиленный окислительный взрыв ПМН (полиморфноядерных нейтрофилов), первоначально примированный фактором ФНОα и затем стимулированный вторичным раздражителем, таким как f-met-leu-phe (G.W.Sullivan et al., Clin. Res., 41, 172A (1993)). Кроме того, сообщалось, что аденозин может уменьшать скорость репликации ВИЧ в Т-клеточной линии (S.Sipka et al., Acta. Biochim. Biopys. Hung., 23, 75 (1988)). Однако нет никаких данных о том, что аденозин обладает противовоспалительной активностью in vivo (G.S. Firestein et al., Clin. Res., 41, 170A (1993); и B.N.Cronstein et al., Clin. Res., 41, 244A(1993)).

Было высказано предположение, что на нейтрофилах существует больше одного подтипа аденозиновых рецепторов, которые могут обладать противоположными эффектами в отношении высвобождения супероксида (B.N.Cronstein et al., J. Clin. Invest., 85, 1150 (1990)). Существование А_2А рецептора на нейтрофилах впервые продемонстрировано Van Calker et al. (D.Van Calker et al., Eur. J.Pharmacology, 206, 285 (1991)).

Проводится прогрессивная разработка соединений, которые являются все более и более эффективными и/или селективными в качестве агонистов аденозиновых А_2А рецепторов (AR), на основании анализов радиолигандного связывания и физиологических реакций. Первоначально были разработаны соединения с незначительной селективностью к А_2А рецепторам или без нее, такие как сам аденозин или 5'-карбоксамиды аденозина, такие как 5'-N-этилкарбоксамидоаденозин (NECA) (B.N.Cronstein et al., J. Irnmunol., 135, 1366 (1985)). Позднее было показано, что добавление заместителей 2-алкиламино повышает эффективность и селективность, например CV1808 и CGS21680 (M.F. Jarvis et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 251, 888 (1989)). Производные 2-алкоксизамещенного аденозина, такие как WRC-0090 являются даже более эффективными и селективными в качестве агонистов А_2А рецептора в коронарных артериях (М. Ueeda et al., J. Med. Chem., 34, 1334 (1991)). 2-Алкилгидразинопроизводные аденозина, например SHA 211 (также называемый WRC-0474), также были определены как агонисты A_2A рецептора в коронарных артериях (К. Niiya et al., J. Med. Chem., 35, 4557 (1992)).

Имеется одно сообщение о комбинации относительно неспецифических аналогов аденозина, R-фенилизопропиладенозина (R-PIA) и 2-хлораденозина (Cl-Ado), с ингибитором фосфодиэстеразы (ФДЭ), приводящее к снижению окислительной активности нейтрофилов (М.А.Iannone et al., Topics and Perspectives in Adenosine Research, E. Garlach et al., eds., Springer-Verlag, Berlin, pp.286-298 (1987)). Однако R-PIA и Cl-Ado аналоги на самом деле являются более эффективными активаторами аденозиновых A₁ рецепторов, чем аденозиновых A_2A рецепторов, и поэтому, вероятно, вызывают побочные эффекты из-за активации A₁ рецепторов в сердечной мышце и других тканях, вызывая эффекты, такие как «блокада сердца».

В R.A.Olsson et al. (патент США №5278150) раскрыты селективные агонисты аденозиновых А₂ рецепторов формулы, где Rib представляет собой рибозил, R¹ может представлять собой Н и R₂ может представлять собой циклоалкил. Раскрыто, что соединения являются полезными для лечения гипертензии, атеросклероза и в качестве вазодилататоров.

В Olsson et al. (патент США №5140015) раскрыты некоторые агонисты аденозиновых А₂ рецепторов формулы, где C(X)BR₂ может представлять собой СН₂ОН и R¹ может представлять собой алкил- или алкоксиалкил. Раскрыто, что соединения являются полезными в качестве вазодилататоров или в качестве гипотензивных средств.

Linden et al. (патент США №5877180) основан на открытии того, что некоторые воспалительные заболевания, такие как артрит и астма, можно эффективно лечить путем введения соединений, которые являются селективными агонистами аденозиновых A_2A рецепторов, предпочтительно в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы IV типа. Согласно воплощению изобретения Linden et al. предложен способ лечения воспалительных заболеваний путем введения эффективного количества аденозинового A_2A рецептора следующей формулы: где R и Х являются такими, как описано в патенте.

В одном воплощении изобретение Linden et al. включает введение ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) IV типа в комбинации с агонистом аденозинового A_2A рецептора. Ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ) IV типа включает рацемические и оптически активные 4-(полиалкоксифенил)-2-пирролидоны следующей формулы, где R', R¹⁸, R¹⁹ и Х являются такими, как раскрыто и описано в патенте США №4193926. Ролипрам является примером подходящего ингибитора ФДЭ IV типа, охватываемым вышеуказанной формулой.

В G.Cristalli (патент США №5593975) раскрыты 2-арилэтинильные, 2-циклоалкилэтинильные или 2-гидроксиалкилэтинильные производные, где рибозидный остаток замещен карбоксиамино или замещенным карбоксиамино (R₃HNC(О)--). 2-Алкинилпуриновые производные раскрыты в Miyasaka et al. (патент США №4956345), где 2-алкинильная группа замещена (С₃-С₁₆)алкилом. Раскрыто, что '975 соединения являются вазодилататорами и ингибируют агрегацию тромбоцитов, и поэтому являются полезными в качестве противоишемических, антиатеросклеротических и гипотензивных агентов.

Однако существует постоянная необходимость в селективных агонистах аденозиновых A₂ рецепторов, полезных для терапевтического применения, которые имеют пониженные побочные эффекты. Кроме того, существует постоянная необходимость в селективных агонистах аденозиновых А₂ рецепторов, полезных для применения в качестве фармакологических стресс-факторов для визуализации при нагрузке или в других методиках визуализации функции желудочков, которые предпочтительно имеют пониженные побочные эффекты, поскольку они являются химически стабильными и короткодействующими.

Также существует необходимость в новых способах терапии для лечения расстройств, вызванных серповидно-клеточной анемией. Современные терапии являются минимально эффективными и имеют нежелательные побочные эффекты. Соответственно, существует необходимость в соединениях и способах лечения и предупреждения серповидно-клеточной анемии.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения и фармацевтические композиции, которые действуют как агонисты аденозиновых A_2A рецепторов.

Согласно настоящему изобретению также предложены новые фармацевтические композиции, содержащие новое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно настоящему изобретению предложены новые способы лечения и диагностики, использующие эти новые соединения и композиции.

Для решения этих задач в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)

где переменные являются такими, как определено ниже.

Наилучшие варианты осуществления изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, действующие как агонисты аденозинового A_2A рецептора, и способы применения соединений в способах лечения заболеваний и состояний, в которые вовлечен А_2А рецептор и для которых агонизм рецептора дает терапевтическую пользу. Соединения могут быть использованы, например, для лечения воспалительной активности в тканях млекопитающих или для лечения серповидно-клеточной анемии. Воспалительная активность в тканях может иметь место из-за патологических агентов или может иметь место из-за физической, химической или термической травмы или травмы вследствие медицинских процедур, таких как трансплантация органов, тканей или клеток, ангиопластика (РСТА), воспаление вследствие ишемии/реперфузии или имплантация. Соединения по изобретению также могут быть использованы в сочетании с другими способами противовоспалительного лечения или в сочетании с антипатогенными агентами.

В одном воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы I или их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль

где R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₈)алкилена, арила, арил(С₁-С₈)алкилена, гетероарила, группы гетероарил(С₁-С₈)алкилен-, диарил(С₁-С₈)алкилена и дигетероарил(С₁-С₈)алкилена, где арильные и гетероарильные кольца возможно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из фторо, хлоро, иодо, бромо, метила, трифторметила и метокси;

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄алкила, циклопропила, циклобутила и (СН₂)_ациклопропила;

Х представляет собой СН или N при условии, что когда Х представляет собой СН, тогда Z не может быть замещен галогеном С₁-C₆алкилом, гидроксилом, амино или моно- или ди-(С₁-С₆алкил)амино;

Y выбран из группы, состоящей из О, NR¹, -(OCH₂CH₂O)_mCH₂- и

-(NR¹CH₂CH₂O)_mCH₂-, при условии, что когда Y представляет собой О или NR¹, тогда имеется по меньшей мере один заместитель по Z;

Z выбран из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, 6-членного арила, 6-членного гетероарила, карбоциклического биарила и гетероциклического биарила, где точка присоединения Y к Z представляет собой атом углерода в Z, где Z замещен 0-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, (С₁-С₄)алкила, -(CH₂)_aOR³, -(CH₂)_aNR³R³, -NHOH, -NR³NR³R³, нитро, -(CH₂)_aCN, -(CH₂)_aCO₂R³, -(CH₂)_aCONR³R³, трифторметила и трифторметокси;

альтернативно Y и Z вместе образуют группировку индолил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил или тетрагидрохинолинил, где точкой присоединения является кольцевой атом азота и где указанная группировка: индолил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил или тетрагидрохинолинил, замещена 0-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C₁-C₄алкила, -(CH₂)_aOR³, -(CH₂)_aNR³R³, -NHOH, -NR³NR³R³, NO₂, -(CH₂)_aCN,

-(CH₂)_aCO₂R³, -(CH₂)_aCONR³R³, CF³ и OCF₃;

R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, циклоалкила, арила и гетероарила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из CH₂OR, C(O)NRR и CO₂R;

R⁵ выбран из группы, состоящей из СН₂СН₂, СН=СН и C=C;

а выбран из 0, 1 и 2;

m выбран из 1, 2 и 3;

n выбран из 0, 1 и 2;

каждый р независимо выбран из 0, 1 и 2 и

q выбран из 0, 1 и 2.

В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемая соль:

В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы (Ib) или их фармацевтически приемлемая соль:

где каждый Z' независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C₁-С₄алкила,

-(CH₂)_aOR³, -(CH₂)_aNR³R³, -NHOH, -NR³NR³R³, NO₂, -(CH₂)_aCN, -(CH₂)_aCO₂R³,

-(CH₂)_aCONR³R³, CF₃ и OCF₃.

В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где R выбран из Н, метила, этила или циклопропила.

В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы (Ic) или их фармацевтически приемлемая соль:

В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где Z' выбран из группы, состоящей из F, Cl, метила, OR³, NO₂, CN, NR³R³ и CO₂R³.

В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где R³ представляет собой метил или водород.

В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений под номерами 3, 5-31 и 33-57, показанных в таблице (ниже).

Согласно изобретению предложено соединение формулы I для применения в медицинском лечении, предпочтительно для применения в лечении воспаления или защите тканей млекопитающих от воспаления, такого как воспалительная реакция, например, в результате аллергии, травмы или ишемического/реперфузионного повреждения, а также применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения воспалительной реакции вследствие патологического состояния или симптома у млекопитающего, ассоциированного с воспалением.

Млекопитающее или субъект включает человека, лошадь, свинью, собаку и кошку.

Изобретение также включает применение комбинации этих соединений с по меньшей мере одним противовоспалительным соединением. Примером такого соединения является ингибитор фосфодиэстеразы IV типа, и эта комбинация может быть использована для того, чтобы вызвать синергические уменьшения воспалительной реакции, опосредованной лейкоцитами.

Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем и, возможно, в комбинации с противовоспалительным соединением. Предпочтительно композиция представлена в виде стандартной лекарственной формы. Носитель может представлять собой жидкий носитель. Композиция может быть адаптирована для перорального, внутривенного, глазного, парентерального, аэрозольного или трансдермального введения.

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать ингибитор фосфодиэстеразы IV типа или другое противовоспалительное соединение (например, отличное от ингибитора ФДЭ). Ингибитор фосфодиэстеразы IV типа может представлять собой, например, ролипрам, циломиласт или рофлумиласт.

Дополнительно согласно изобретению предложен терапевтический способ лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, в которые вовлечена активность аденозиновых A_2A рецепторов, и агонизм указанных рецепторов является желательным, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Полагают, что активация аденозиновых А_2А рецепторов ингибирует воспаление посредством воздействия на нейтрофилы, тучные клетки, моноциты/макрофаги, тромбоциты, Т-клетки и/или эозинофилы. Ингибирование этих клеток воспаления приводит к защите ткани после повреждений ткани.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен терапевтический способ лечения биологических заболеваний, включающий введение эффективного количества подходящего антибиотического агента, противогрибкового агента или противовирусного агента в сочетании с агонистом аденозиновых A_2A рецепторов. Если антипатогенный агент неизвестен, агонист А_2А может быть использован отдельно для уменьшения воспаления, которое может возникать во время инфекции, вызванной резистентными к антибиотику бактериями или некоторыми вирусами, такими как вирусы, вызывающие SARS (атипичную пневмонию) или лихорадку Эбола. Возможно способ включает введение ингибитора ФДЭ IV типа. Агонист аденозиновых А_2А рецепторов может обеспечить дополнительную терапию для лечения состояний, таких как воспаление, вызванное сепсисом, например гемолитико-уремический синдром человека, при введении с антибиотиками в лечении последствий применения оружия биотерроризма, такого как сибирская язва, туляремия, Escherichia coli, чума и тому подобных. Согласно настоящему изобретению также предложена дополнительная терапия для лечения смертельных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, таких как сибирская язва, туляремия, эшерихиоз и чума, включающая введение антибактериального агента, противогрибкового агента или противовирусного агента в сочетании с селективными агонистами аденозиновых A_2A рецепторов.

Согласно настоящему изобретению предложен терапевтический способ лечения биологических заболеваний, которые провоцируют воспаление, либо в отдельности, либо в комбинации с лекарственным препаратом, подавляющим заболевание. Они включают бактерии в комбинации с антибиотиками, включая бактерии, которые вызывают сибирскую язву, туляремию, чуму, болезнь Лайма и сибирскую язву, но не ограничиваясь ими. Также включены вирусы, включая те, которые вызывают RSV (респираторно-синцитиальный вирус), тяжелый острый респираторный синдром (SARS), грипп и лихорадку Эбола, но не ограничиваясь ими, с противовирусной терапией или без нее. Также включены дрожжевые и грибковые инфекции с противодрожжевыми или противогрибковыми агентами или без них.

Антибактериальный агент, противогрибковый агент или противовирусный агент может быть введен совместно (например, одновременно) с агонистом аденозиновых А_2А рецепторов, или они могут быть введены либо одновременно, либо в виде смеси, или они могут быть введены последовательно. Последовательное введение агонистов аденозиновых A_2A рецепторов можно осуществлять перед введением агента, в пределах нескольких минут или вплоть до примерно 48 часов после введения агента. Предпочтительно введение агонистов аденозиновых A_2A рецепторов осуществляют в пределах примерно 24 часов и более предпочтительно в пределах примерно 12 часов.

Способ по изобретению будет также полезен при лечении пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и, потенциально, синдромом системной воспалительной реакции в дополнение к септическому шоку. Агонисты аденозиновых A_2A рецепторов оказывают множественные противовоспалительные эффекты на раннем этапе воспалительного каскада, и, таким образом, короткий курс таких агонистов может принести чрезвычайную пользу при тяжелых, опасных для жизни инфекциях и воспалительных расстройствах у людей, включая ингаляционную форму сибирской язвы, туляремию, эшерихиоз и чуму.

Противовоспалительный эффект агонистов А_2А рецепторов подтвержден in vivo в экспериментальных моделях менингита, перитонита и артрита. Потенциально смертельный синдром бактериального сепсиса является все более и более распространенной проблемой в отделениях неотложной помощи. Частота сепсиса и септического шока, в настоящее время на одиннадцатом месте в списке основных причин смерти в Соединенных Штатах, увеличивается. Текущие оценки показывают, что около 900000 новых случаев сепсиса (приблизительно 60% грамотрицательного) возникают в Соединенных Штатах ежегодно с подсчитанным общим коэффициентом смертности 35%. Кроме того, коэффициент смертности, как определено в недавних клинических исследованиях, составляет приблизительно 25%, тогда как 10% пациентов умирает от первопричинного заболевания. Шок развивается в приблизительно 200000 случаях ежегодно с присущим ему коэффициентом смертности 46% (92000 смертей). Сепсис является причиной ежегодно планируемых 5-10 миллиардов долларов на расходы здравоохранения. В настоящее время широко признано, что среди госпитализированных пациентов в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля сепсис является самой распространенной причиной смерти. Септический синдром является проблемой здравоохранения первостепенной важности. Ожидают, что агонисты A_2AAR будут использовать в качестве новой и уникальной дополнительной лечебной тактики для снижения заболеваемости и смертности. Полагают, что это лечение улучшит исход при генерализованной форме сибирской язвы, туляремии, эшерихиозе и чуме.

Агонисты аденозиновых A_2A рецепторов по изобретению могут ингибировать активацию нейтрофилов, макрофагов и Т-клеток и таким образом уменьшать воспаление, вызванное бактериальными и вирусными инфекциями. Соединения, в сочетании с антибиотиками или противовирусными агентами, могут предотвращать или снижать смертность, вызванную сепсисом или гемолитико-уремическим синдромом или другими воспалительными состояниями. Эффекты агонистов аденозиновых A_2A рецепторов усиливаются ингибиторами фосфодиэстеразы IV типа, такими как ролипрам.

Согласно изобретению также предложено соединение формулы I для применения в лекарственной терапии (например, для применения в качестве вспомогательного средства в лечении потенциально смертельных бактериальных инфекций, таких как сибирская язва, туляремия, эшерихиоз, чума, или других бактериальных или вирусных инфекций и лечении общей интоксикации организма, вызванной бактериальными и/или вирусными инфекциями), а также применения соединения формулы I для производства лекарственного средства для уменьшения воспаления, вызванного бактериями или вирусом, или его лечения у млекопитающего, такого как человек. Соединения по изобретению также полезны для лечения уже подвергаемой лечению общей интоксикации организма, когда бактериальные или вирусные агенты вызывают воспаление либо непосредственно, либо в результате лечения, например, антибиотиком или противовирусным агентом.

Сепсис является тяжелым заболеванием, вызванным генерализованной инфекцией в кровяном русле токсин-продуцирующими бактериями или вирусами. Инфекция, которая может проявляться как воспаление, может быть вызвана непосредственно патогенами бактериального или вирусного происхождения или в результате лечения от них, то есть гибели патогенов в результате лечения антибактериальными или противовирусными агентами. Сепсис также можно рассматривать как реакцию организма на инфекцию. Инфекция может быть вызвана микроорганизмами или «микробами» (обычно бактериями), проникающими в организм, может быть ограничена отдельным участком организма (например, абсцесс зуба) или может широко распространяться по кровяному руслу (часто называемая «септицемией» или «заражением крови»).

Общая интоксикация организма или воспалительный шок часто называют септическим шоком, бактериемическим шоком, эндотоксическим шоком, септицемическим шоком или тепловым шоком.

Септический шок является тяжелым аномальным состоянием, которое возникает, когда генерализованная инфекция приводит к низкому кровяному давлению и замедленному кровотоку. Жизненно важные органы, такие как мозг, сердце, почки и печень, могут функционировать неправильно или могут отказать. Септический шок возникает наиболее часто у очень пожилых и совсем молодых людей. Он также встречается у людей с первопричинными заболеваниями. Любой бактериальный организм может вызвать септический шок. Грибы и вирусы также могут вызывать это состояние. Токсины, выделяемые бактериями, грибами или вирусами, могут вызывать прямое повреждение ткани и могут приводить к низкому кровяному давлению и/или плохому функционированию органов. Эти токсины могут также вызывать сильную воспалительную реакцию организма, которая способствует септическому шоку.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в указанной терапии, эффективного противовоспалительного количества агонистов аденозинового A_2A рецептора, возможно с ингибитором ФДЭ-IV, таким как ролипрам.

Согласно изобретению также предложены способы лечения серповидно-клеточной анемии путем введения субъекту, страдающему серповидно-клеточной анемией, описанных здесь агонистов A_2A.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения и способы их применения для выявления наличия и оценки тяжести стенозов коронарных артерий у млекопитающего, такого как человек или домашнее животное. Предпочтительно соединения по изобретению используют в качестве фармакологических стресс-индуцирующих агентов или стресс-факторов, которые полезны при фармакологической стресс-визуализации для выявления и оценки заболевания коронарных артерий. Специфические соединения по изобретению, полезные в качестве стресс-индуцирующих агентов, являются эффективными и селективными в отношении аденозиновых А_2А рецепторов, но являются также быстродействующими, так что они быстро выводятся организмом после процесса визуализации.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ выявления наличия и тяжести стенозов коронарных артерий у млекопитающего, такого как человек, включающий (1) введение количества одного или более чем одного соединения общей формулы (I) и (2) осуществление методики на указанном млекопитающем для обнаружения и/или оценки тяжести указанных стенозов коронарных артерий.

Согласно изобретению предложено соединение формулы (I) для применения в медицинских диагностических процедурах, предпочтительно для применения в выявлении наличия и оценки тяжести стенозов коронарных артерий у человека. Согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) для производства фармакологического вазодилатирующего агента, который может быть использован в клинических перфузионных методиках визуализации для диагностики и оценки степени заболевания коронарных артерий. Предпочтительными перфузионными методиками визуализации являются плоскостная или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), гамма-сцинтиграфия, позитронная эмиссионная томография (PET), ядерно-магнитная резонансная (ЯМР) томография, магнитно-резонансная интроскопия (MRI), перфузионная контрастная эхокардиография, цифровая субтракционная ангиография (DSA) и сверхскоростная компьютерная томография (CINE СТ).

Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Предпочтительно композиция представлена в виде стандартной лекарственной формы и может быть адаптирована для парентеральной, например внутривенной инфузии.

Если не оговорено особо, использованы следующие обозначения.

Галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо.

Алкил, алкокси, аралкил, алкиларил и так далее означают как неразветвленные, так и разветвление алкильные группы; но ссылка на отдельный радикал, такой как «пропил», включает только радикал с неразветвленной цепью, а на изомер с разветвленной цепью, такой как «изопропил», делают конкретную ссылку.

Арил означает фенильный радикал или орто-конденсированный бициклический карбоциклический радикал, имеющий примерно от девяти до десяти кольцевых атомов, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Гетероарил означает радикал моноциклического ароматического кольца, содержащего пять или шесть кольцевых атомов, состоящих из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из непероксидного кислорода, серы и N(Y), где Y отсутствует или представляет собой Н, О, (С₁-С₈)алкил, фенил или бензил, а также радикал орто-конденсированного бициклического гетероцикла из примерно восьми-десяти кольцевых атомов, производных от них, в частности бензопроизводное или производное, полученное посредством конденсации с ним дирадикала пропилена, триметилена или тетраметилена.

Гетероарил охватывает моноциклическое ароматическое кольцо, имеющее пять или шесть кольцевых атомов, состоящих из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из непероксидного кислорода, серы и N(X), где Х отсутствует или представляет собой Н, О, (С₁-С₄)алкил, фенил или бензил, или представляет собой заместитель, описанный в другом месте. Гетероарил также охватывает радикал орто-конденсированного бициклического гетероцикла из 8-10 кольцевых атомов, в частности бензопроизводное или производное, полученное посредством конденсации с ним дирадикала пропилена, триметилена или тетраметилена. Необходимо, чтобы хотя бы одно кольцо бициклического гетероарила являлось ароматическим.

Термин «гетероцикл» обычно представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 3 до примерно 10 кольцевых атомов, которая может быть насыщенной или частично ненасыщенной, содержащей по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2 или 3), выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Специфические группы «гетероцикла» включают моноциклические, бициклические или трициклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Группа «гетероцикл» также может включать одну или более чем одну оксогруппу (=O), присоединенную к кольцевому атому. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, 2H-пиран, 2-пиразолин, 4Н-пиран, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, морфолин, пиперазинил, пиперидин, пиперидил, пиразолидин, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидин, пирролин, хинуклидин, тиоморфолин и тому подобное.

Термин «карбоциклический биарил» относится к орто-конденсированным бициклическим группировкам, типично содержащим 10 атомов углерода. Примером является нафталин. Термин «гетероциклический биарил», как он использован здесь, относится к орто-конденсированным бициклическим группировкам, содержащим 1-4 гетероатома. Примеры включают индолы, изоиндолы, хинолины, изохинолины, бензофураны, изобензофураны, бензотиофены, бензо[с]тиофены, бензимидазолы, пурины, индазолы, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, хиноксалины, хиназолины, циннолины и тому подобное.

Точкой присоединения либо карбоциклического, либо гетероциклического биарила может служить любой кольцевой атом, если позволяет валентность этого атома.

Специфические или предпочтительные значения, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диапазонов, даны только для иллюстрации; они не исключают других определенных значений или других значений в пределах определенных диапазонов для радикалов и заместителей.

Углеродные цепи и их возможно замещенные аналоги могут находиться в форме любой разветвленной цепи, если позволяют валентности и стерические условия атомов. Более конкретно, (С₁-С₈)алкил может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 3-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное в форме любой разветвленной цепи.

Термин «циклоалкил», как он использован здесь, охватывает бициклоалкил (норборнил, 2.2.2-бициклооктил и так далее) и трициклоалкил (адамантил и так далее), возможно содержащий 1-2 N, О или S. Термин «циклоалкил» также охватывает (циклоалкил)алкил. Таким образом, (С₃-С₆)циклоалкил может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. (С₁-С₈)алкокси может представлять собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентокси, 3-пентокси или гексилокси в форме любой разветвленной цепи.

(С₂-С₆)алкенил может представлять собой винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил; (С₂-С₆)алкинил может представлять собой этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бу