Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки Индии №610/СНЕ/2006, поданной 3 апреля 2006, и предварительной заявки США №60/801437, поданной 18 мая 2006, которые приведены здесь посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой I, их производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, биоизостерам, диастереомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, которые применяют при лечении диабета типа II и диабетических осложнений, а также для лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии, ожирения и гипергликемии.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые преимущественно являются ингибиторами серинпротеазы, в особенности ингибиторами дипептидилпептидазы, более конкретно ингибиторами дипептидилпептидазы IV, а также к их производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, биоизостерам, диастереомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим вышеуказанные соединения.

Соединения настоящего изобретения представлены формулой I

его производными, аналогами, таутомерными формами, стереоизомерами, биоизостерами, диастереомерами, полиморфами, фармацевтически приемлемыми солями и фармацевтически приемлемыми сольватами, где

Х представляет собой СН₂, CHF, CF₂, CHCl, CHOH, CHOCH₃, NH, NCOCH₃, CHPh, O или S,

Y представляет собой CN,

R₁ и R₅ выбраны из водорода, С₁-С₄алкила и гидрокси,

R₂ выбран из водорода, С₁-С₄алкила, замещенного алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, R₅NHC_1-4алкила и R₅NHC(NH)NHC_1-4алкила,

R₃ выбран из водорода и С₁-С₄алкила,

R₄ выбран из водорода, С₁-С₄алкила, замещенного алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, С₂-С₆алкенила, ацила и галогена,

n представляет собой 1 или 2,

m представляет собой 0, 1 или 2,

R представляет собой R₁₁, R₁₂ или R₁₃, где

R₁₁ включает в себя, по меньшей мере, одну из групп, выбранных из нижеследующих а), b) или с), где необязательно замещенные циклоалкильные, гетероциклильные и гетероарильные группы связаны с норадамантильной частью либо непосредственно, либо через смежный метилен или этилен, либо С-С связью, либо C-N связью.

а) Циклоалкильная группа, которая необязательно замещена С₁-С₄алкилом, диалкилом или оксо, предпочтительно С₄-С₇ кольцевая система, более предпочтительно С₅-С₆ кольцевая система, которая может быть дополнительно функционализирована или замещена с высокой степенью замещения. Примерами возможных циклоалкильных групп являются циклопентан, циклогексан, циклопентандион, циклогександион и необязательные заместители включают в себя С₁-С₄алкил, диалкил и оксо.

b) Необязательно замещенная гетероарильная группа, предпочтительно, 5-10-членная кольцевая система, в которой гетероарильное кольцо представляет собой моноциклическую, ароматическую кольцевую систему или бициклическую ароматическую кольцевую систему, включающую в себя один, два или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. Возможные гетероарильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, тетразол, триазол, пиразол, имидазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, индол, фуран, бензофуран, бензимидазол, индазол, тиофен и бензотиофен, и заместители в гетероарильном кольце, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из R₆ и R₇, где R₆ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, гидрокси, гидроксиалкил, алкиламино, галогеналкил, амино, ацил, СООR₉ или СОR₉ и R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, нитро, С₁-С₈ алкила, С₂-С₄ алкенила, СООR₉, CONR₈R₉, COR₉, NHCOOR₈, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NH(S)(O)₂R₈, OSO₂R₈, OCONR₈R_9, SO₂R₈, SOR₈, SR₈, SO₂NR₈R₉ и S(O)₃OR₈. Когда присутствуют R₆ и R₇ у смежных атомов углерода кольцевой системы, они могут вместе образовывать шестичленное ароматическое кольцо, такое как фенил, или гетероциклическое кольцо, такое как пиридин с дополнительными заместителями, такими как амино, гидрокси, алкил, алкилсульфонил, алкилтио, алкилсульфинил, карбокси или оксо.

с) Гетероциклическая группа, необязательно замещенная С₁-С₃алкилом, диалкилом или оксогруппами, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членную моно- или бициклическую кольцевую систему с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы также могут присутствовать как функциональные группы, такие как N-оксиды, сульфоксиды и сульфодиоксиды, где гетероциклическая кольцевая система может содержать одну или две двойные связи и где моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно конденсировано с гетероарильным, арильным или циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным С₁-С₅алкилом, галогенами, гидрокси, амино, нитро, галогеналкилом, алкиламино, карбокси, NH(CO)R₈, NHS(O)₂R₈, NHC(O)NHR₉, NHSOR₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉ или NHC(O)NHS(O)₂R₈. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, имидазолидинон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидин, пирролидиндион, оксопирролидин, изоксазолидиндион, изоиндолдион, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тиофен-1,1-диоксид, тиазолидиндион, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиримидинон, [1,2]-тиазинан-1,1-диоксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пиперидинон и тетрагидротиопиран-1,1-диоксид.

R₁₂ выбран из водорода, галогена, галогеналкила, гидрокси, карбокси, нитро, амино, циано, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилтио, амидинила, алкокси, алкоксикарбониламино, уреидо, тиоуреидо, алканоила, алканоилокси, алканоиламино, карбамоила, гуанидила, необязательно замещенного С₁-С₈алкила или С₂-С₆алкенила.

R₁₃ представляет собой необязательно замещенный арил, где заместители могут быть одинаковыми или различными и включают в себя, по меньшей мере одну из групп, выбранных из

а) водорода;

b) С₁-С₈алкила, С₂-С₆алкенила, галогена, алкилгалогена, алкокси, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкокси, алканоила, алканоилокси, ациламино, карбониламино, гуанидила, нитро, амино, СООR₉, R₈NHC(O)R₉, COR₉, CONR₈R₉, NHC(O)OR₈, NHC(O)R₈, NHC(O)NR₈R₉, NHC(O)NR₈R₉, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NHS(O)₂NHC(O)R₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NHS(O)₂R₈, S(O)₂R₈, SOR₈, SR₈, S(O)₂NR₈R₉, OCF₃, OS(O)₂R₈ или OCONR₈R₉;

c) насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной моно- или бициклической гетероциклической кольцевой системы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из С₁-С₃алкила, С₂-С₆алкенила, диалкила и оксо, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членное кольцо с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы могут также присутствовать в качестве функциональных групп, таких как N-оксиды, сульфоксиды и сульфодиоксиды. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, пиридин, пиримидин, имидазолидинон, имидазолидинтион, индазол, индол, изоиндол, хиназолин, хинолин, изохинолин, цинналон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидинон, 2-пиперидинон, тетрагидропиримидинон, азитидинон и тиазан-1,1-диоксид.

R₈, R₉ и R₁₀-группы, которые необязательно замещены галогеновыми, гидрокси, алкокси, циано, нитро, алкильными, ацильными, ацилкоси, гидроксиалкильными, амино, алкилтио или тиоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой отдельно выбранные из водорода, необязательно замещенного С₁-С₈алкила, арила, арилалкила, алкоксикарбонила и арилалкоксикарбонила. Когда R₈ и R₉ присутствуют вместе у атома азота, то они могут образовать 5- или 6-членную, частично ненасыщенную или ненасыщенную циклическую систему, содержащую атомы углерода, по меньшей мере, один атом азота и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, и сольватов.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, способам их получения, их применению при получении соединений формулы I и их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Уровень техники изобретения

Диабет характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме или гипергликемией в состоянии натощак или после введения глюкозы во время перорального теста на толерантность глюкозы. Имеются два типа диабета. Диабет 1 типа, обычно диагностируемый у детей и молодых людей, ранее был известен как ювенильный диабет. При диабете 1 типа организм не продуцирует инсулин. Диабет типа 2 является наиболее распространенной формой диабета. При диабете 2 типа организм либо не продуцирует достаточно инсулина, либо клетки игнорируют инсулин. Пациенты с диабетом 2 типа подвергаются повышенному риску макрососудистых и микрососудистых осложнений, включающих заболевание коронарной артерии, инсульт, гипертензию, нефропатию, заболевание периферических сосудов, нейропатию и ретинопатию.

Существенная, быстро увеличивающаяся часть популяции людей поражена диабетом 2 типа, заболеванием, характеризующимся повышенными уровнями глюкозы в крови и относительной недостаточностью инсулина. Недавние исследования обнаружили, что активность двух сильнодействующих стимуляторов секреции инсулина, GLP-1 и GIP быстро анулируется серинпептидазой дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). DPP-IV является членом семейства серинпептидаз. CD26 или GPPIV представляет собой мембрана-ассоциированную пептидазу из 766 аминокислот, которые широко распределены во многих тканях. DPP-4 также существует как растворимая форма, циркулирующая в плазме, и существенная активность, подобная DPP-4, детектирована в плазме из организма человека и грызунов. Главной биологической активностью CD26 (DPP-IV) является его ферментативная функция. DPP-IV предпочитает субстраты с аминоконцевым пролином или аланином в положении 2, но может также расщеплять субстраты с непредпочтительными аминокислотами в положении 2. Структура GIP, GLP-1 и GLP-2 обнаруживает в высокой степени сохраненный аланин в положении 2, превращая эти пептиды в идеальные предполагаемые субстраты для аминопептидазы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4). Eur. J. Biochem. 1993, 214(3), 829-35.

Взглянув на доступные курсы лечения диабета 2 типа, которые по существу не изменяются многие годы, становится ясно, что все они имеют свои собственные ограничения. Имеются много фармакологических стратегий для достижения этих целей. Первыми из этих рядов являются ингибиторы альфа глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, которые действуют путем создания препятствия при воздействии альфа-глюкозидазы, присутствующей в щеточной каемке малого кишечника. Результатом этого ингибирования является уменьшение усвоения пищи и последующая абсорбция глюкозы в системном кровообращении. Уменьшение поглощения глюкозы позволяет панкреатическим бета-клеткам более эффективно регулировать секрецию инсулина. Преимуществом применения ингибиторов альфа-глюкозидазы является то, что они функционируют в кишечнике локально и не обладают большим системным воздействием. Гипогликемия обычно не возникает при применении ингибиторов альфа-глюкозидазы, но они являются эффективными для уменьшения уровней глюкозы натощак в плазме (FPG) и уровней гликозилированного гемоглобина (HbA_Ic). Распространенными неблагоприятными побочными действиями этих ингибиторов являются абдоминальное вздутие и дискомфорт, диарея и метеоризм.

Препараты сульфонилмочевины и классы меглитинидов пероральных гипогликемических лекарственных средств называются эндогенными стимуляторами секреции инсулина, потому что они индуцируют высвобождение из поджелудочной железы эндогенного инсулина. Вследствие того, что эти лекарственные средства могут индуцировать отчетливую гипогликемию, курс лечения инициируют самой низкой возможной дозой, осторожно управляют до получения в результате дозы в FPG 110-140 мг/декалитр. Препараты сульфонилмочевины действуют путем связывания и ингибированием АТР-зависимого калиевого канала поджелудочной железы, который обычно вовлечен в опосредованную глюкозой секрецию инсулина. Сульфонилкарбамиды оказывают незначительное воздействие на циркуляцию триглицеридов, липопротеинов или холестерина. Несульфонилкарбамидные стимуляторы секреции инсулина являются как быстро, так и кратковременно действующими. Однако меглитиниды (несульфонилкарбамидные стимуляторы секреции инсулина) оказывают воздействия на калиевую проводимость. Подобно сульфонилкарбамидам меглитиниды не оказывают непосредственных воздействий на уровни циркуляции липидов в плазме.

Бигуаниды снижают уровни глюкозы в сыворотке увеличением опосредованной инсулином супрессии продуцирования глюкозы в печени и увеличением стимулированного инсулином поглощения глюкозы скелетными мышцами. Метформин является членом этого класса и обычно наиболее широко рекомендуемым инсулин-сенсибилизирующим лекарственным средством при клиническом применении. Введение метформина не приводит к увеличению высвобождения инсулина из поджелудочной железы и как таковой риск гипогликемии является минимальным. Вследствие того, что главным местом действия метформина является печень, его применение может быть противопоказано пациентам с дисфункцией печени. В случае молодых женщин с диабетом 2 типа, применение метформина весьма рекомендуется для уменьшения заболеваемости, а также и возможности синдрома поликистоза яичников. Однако два бигуанида, фенформин и метформин могут вызывать лактоцидоз и тошноту/диарею.

Семейство ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАR), подвергали особенно тщательному исследованию в области диабета и в результате появились тиазолидиндионы как класс терапевтических средств. Первое поколение тиазолидиндионов было агонистами гамма рецепторов PPAR и было способно уменьшать резистентность к инсулину. Однако одним неблагоприятным действием, связанным с агонистами гамма рецепторов PPAR, является увеличение массы тела. Недавно созданы молекулы, которые активируют альфа PPAR. Этот класс способен снижать уровни триглицеридов и также способен повышать чувствительность к инсулину и в результате созданы двойные агонисты альфа PPAR/гамма PPAR с предлагаемыми полезными действиями выше, чем у существующих предпочтительных гамма- и альфа PPAR лекарственных средств при лечении диабета 2 типа. Но проблемы безопасности замедляют введение этих лекарственных средств.

Одним из вызывающих интерес для разработки классов агентов являются агонисты GLP-1. Первичные метаболические ответные реакции на высвобождение GLP-1 из энтероэндокринных L-клеток кишки представляют собой ингибирование секреции глюкагона и усиление зависимого от глюкозы высвобождения инсулина из поджелудочной железы, оба эффекта приводят к снижению гликемического движения. Но гормональное действие GLP-1 быстро заканчивается в результате ферментативного расщепления DPP IV. Недавние клинические данные показали, что либо инфузия GLP-1, либо ингибирование DPP IV может приводить к драматическим понижениям концентраций глюкозы в плазме, понижениям HbA_Ic и улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы. Следовательно, обе представленные возможные цели для предотвращения гипергликемии связаны с диабетом и нарушением инсулиновой функции. Существует как польза, так и бесполезные воздействия в современных терапевтических методах нацеливающего действия GLP-1 у пациентов с диабетом. Современное применение миметиков GLP-1 и/или агонистов (GLP-1R) рецепторов GLP-1 сосредоточены на пептидах или модифицированных пептидах и их требуется вводить инъекцией, которая приводит к проблемам с комплаентностью пациента.

По другому, новому механизму лечения диабета 2 типа действуют ингибиторы дипептидилпептидазы-IV. Дипептидилпептидаза IV представляет собой многофункциональный белок, вовлеченный в расщепление гормонов внутренней секреции, следовательно, служащий для регулирования гомеостаза глюкозы и, в результате, рассматриваемый как мишень для управляющего воздействия на диабет 2 типа. Полезное действие дипептидилпептидазы IV при лечении диабета 2 типа основано на том факте, что дипептидилпептидаза IV in vivo легко инактивирует GLP-1 и GIP. Они представляют собой инкретины, которые продуцируются, когда происходит потребление пищи. Эти инкретины стимулируют продуцирование инсулина. Ингибирование дипептидилпептидазы IV приводит к пониженной инактивации инкретинов, и, в свою очередь, повышенной эффективности инкретинов в стимулировании продуцирования инсулина поджелудочной железой. Следовательно, ингибирование дипептидилпептидазы IV приводит к повышенному уровню сывороточного инсулина. Интересным наблюдением является то, что инкретины продуцируются только, когда происходит потребление пищи. Поэтому не предполагают, что ингибирование дипептидилпептидазы IV увеличит уровень инсулина между приемами пищи, что может привести к гипогликемии. Следовательно, предполагают, что ингибирование дипептидилпептидазы увеличит уровень инсулина без повышения риска гипогликемии. Исследованные ингибиторы дипептидилпептидазы IV имеют преимущество над другими новыми терапевтическими методами, поскольку их можно вводить перорально. Комплаентность у пациентов является более высокой при перорально доставляемых лекарственных средствах, чем при доставке, которая требует инъекции. Поэтому ингибиторы дипептидилпептидазы IV представляют собой перспективные новые подходы для лечения диабета типа 2, которые функционируют, по меньшей мере частично, как непрямые стимуляторы секреции инсулина. Механизм и применение ингибиторов DPPIV при различных заболеваниях хорошо объясняется в патентах предшествующего уровня техники, подобных WO 2005/033106 и введенных здесь посредством ссылки во всей своей полноте.

Предшествующий уровень техники

В международной патентной заявке WO 00/34241 описаны соединения общей формулы

где R представляет собой замещенный адамантил.

В международной патентной заявке WO 03/04498 описаны соединения общей формулы

В заявке США US 2005/038020 описаны соединения общей формулы

где А представляет собой необязательно замещенную адамантильную группу.

В международной патентной заявке WO 2006/090244 описаны соединения формулы

где n представляет собой 0, 1, 2 или 3.

R₂ представляет собой замещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -NR₃R₄, -NH-S(O)_m-R₃, -NH-CR₃R₄, C(O)-R₅, -C(O)O-R₃,

-C(O)NR₃R₄, -S(O)_m-, NR₃R₄, нитро, циано, формил, ацетил, галоген, -SR^a или защитную группу.

В международной патентной заявке WO 2005/021536 описаны cоединения формулы

где один из возможных заместителей В представляет собой адамантиламин.

Один из репрезентативных примеров представляет собой

В международной патентной заявке WO 2006/012395 описаны соединения формулы

в качестве ингибиторов пептидазы. Один из репрезентативных примеров представляет собой

В международной патентной заявке WO 2005095339 описаны соединения формулы

в качестве ингибиторов DPPIV.

В US 20050215784 в качестве ингибиторов DPPIV описаны соединения формулы

Хотя имеется немного ингибиторов DPPIV в различных стадиях клинических испытаний, такие, как в примерах, указанных выше (LAF-237, MK-0431, BMS-477118, GSK23A), все еще имеется необходимость в новых соединениях в этой области и целью настоящего изобретения является получение новых норадамантилцианопирролидиновых соединений, представленных формулой I, которые обладают активностью ингибиторов DPPIV, а также способы их получения.

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения представляет собой предложение новых соединений формулы I, обладающих активностью как ингибиторы серинпротеазы, конкретно активностью как ингибиторы дипептидилпептидазы IV, для снижения уровней глюкозы в крови, уровней липидов, уровней холестерина и уменьшения массы тела, против диабета 2 типа и диабетических осложнений. Поэтому главной целью настоящего изобретения является получение новых норадамантилцианопирролидиновых соединений, представленных формулой I, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, сольватов и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

По другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения норадамантилцианопирролидиновых соединений формулы I, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов.

По другому аспекту настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения, способы их получения и применение таких промежуточных соединений в способах получения указанных норадамантилцианопирролидиновых соединений, представленных формулой I и их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, биоизостеров, диастереомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

По другому аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, представленные формулой I, их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, биоизостеры, диастереомеры, полиморфы, соли, сольваты или их смеси в сочетании с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно применяемыми при получении таких композиций.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединения, представленные формулой I,

их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, биоизостеры, диастереомеры, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически приемлемые сольваты, где

Х представляет собой CH₂, CHF, CF₂, CHCl, CHOH, CHOCH₃, NH, NCOCH₃, CHPh, O или S,

Y представляет собой CN,

R₁ и R₅ выбраны из водорода, С₁-С₄алкила и гидрокси,

R₂ выбран из водорода, С₁-С₄алкила, замещенного алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, R₅NHC_1-4алкила и R₅NHC(NH)NHC_1-4алкила,

R₃ выбран из водорода и С₁-С₄алкила,

R₄ выбран из водорода, С_1-4алкила, замещенного алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, С₂-С₆алкенила, ацила и галогена,

n представляет собой 1 или 2,

m представляет собой 0, 1 или 2,

R представляет собой R₁₁, R₁₂ или R₁₃, где

R₁₁ включает в себя, по меньшей мере одну из групп, выбранных из а), b) или с), где необязательно замещенные циклоалкильные, гетероциклильные и гетероарильные группы связаны с норадамантильной частью, либо непосредственно, либо через смежный метилен или этилен, либо связью С-С, либо связью C-N.

а) Циклоалкильная группа, которая необязательно замещена С₁-С₄алкилом, диалкилом или оксо, предпочтительно С₄-С₇ кольцевая система, более предпочтительно С₅-С₆ кольцевая система, которая может быть дополнительно функционализирована или замещена с высокой степенью замещения. Примеры возможных циклоалкильных групп представляют собой циклопентан, циклогексан, циклопентандион, циклогександион и возможные заместители включают в себя С₁-С₄алкил, диалкил и оксо.

b) Необязательно замещенная гетероарильная группа, предпочтительно 5-10-членная кольцевая система, в которой гетероарильное кольцо представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему или бициклическую ароматическую кольцевую систему, включающую в себя один, два или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. Возможные гетероарильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, тетразол, триазол, пиразол, имидазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, индол, фуран, бензофуран, бензимидазол, индазол, тиофен и банзотиофен, и заместители у гетероарильного кольца, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из R₆ и R₇, где R₆ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, гидрокси, гидроксиалкил, алкиламино, галогеналкил, амино, ацил, СООR₉ или COR₉ и R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, нитро, С₁-С₈алкила, С₂-С₄алкенила, СООR₉, CONR₈R₉, COR₉, NHCOOR₈, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NHS(O)₂R₈, OSO₂R₈, OCONR₈R₉, SO₂R₈, SOR₈, SR₈, SO₂NR₈R₉ и S(O)₂OR₈. Когда R₆ и R₇ присутствуют у смежных атомов углерода кольцевой системы, они вместе могут образовывать шестичленное ароматическое кольцо, такое как фенил, или гетероциклическое кольцо такое как пиридин, с дополнительными заместителями, такими как амино, гидрокси, алкил, алкилсульфонил, алкилтио, алкилсульфинил, карбокси или оксо.

Дополнительные предпочтительные гетероарильные группы включают в себя

эти примеры не ограничивают настоящее изобретение.

с) Гетероциклическая группа необязательно замещена С₁-С₃алкильными, диалкильными и оксогруппами, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членную моно- или бициклическую кольцевую систему с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы также могут присутствовать как функциональные группы, такие как N-оксиды, сульфоксиды и сульфодиоксиды, где гетероциклическая кольцевая система может содержать одну или две двойные связи и где моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно конденсировано с гетероарильным, арильным или циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным С₁-С₅алкилом, галогенами, гидрокси, амино, нитро, галогеналкилом, алкиламино, карбокси, NH(CO)R₈, NHS(O)₂R₈, NHC(O)NHR₉, NHSOR₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉ или NHC(O)NHS(O)₂R₈. Необязательные заместители гетероциклических кольцевых систем включают в себя С₁-С₃алкильные, диалкильные и оксогруппы. Примеры таких гетероциклических радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, имидазолидинон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидин, пирролидиндион, оксопирролидин, изоксазолидиндион, изоиндолдион, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тиофен-1,1-диоксид, тиазолидиндион, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиримидинон, [1,2]-тиазинан-1,1-диоксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пиперидинон и тетрагидротиопиран-1,1-диоксид.

Дополнительные предпочтительные гетероциклические группы включают в себя

где R₇ представляет собой, как указано выше по тексту, и Z представляет собой CH₂, O, S, SO₂, NH, NR₆ или СН(ОН). Эти примеры не ограничивают настоящее изобретение.

R₁₂ выбран из водорода, галогена, галогеналкила, гидрокси, карбокси, нитро, амино, циано, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилтио, амидинила, алкокси, алкоксикарбониламино, уреидо, тиоуреидо, алканоила, алканоилокси, алканоиламино, карбамоила, гуанидила, необязательно замещенного С₁-С₈алкила и С₂-С₆алкенила.

R₁₃ представляет собой необязательно замещенный арил, где заместители могут быть одинаковыми или различными, и включают в себя, по меньшей мере, одну из групп, выбранных из

а) водорода;

b) С₁-С₈алкила, С₂-С₆алкенила, галогена, алкилгалогена, алкокси, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкокси, алканоила, алканоилокси, ациламино, карбониламино, гуанидила, нитро, амино, СООR₉, R₈NHC(O)R₉, COR₉, CONR₈R₉, NHC(O)OR₈, NHC(O)R₈, NHC(O)NR₈R₉, NHC(O)NR₈R₉, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NHS(O)₂NHC(O)R₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NHS(O)₂R₈, S(O)₂R₈, SOR₈, SR₈, S(O)₂NR₈R₉, OCF₃, OS(O)₂R₈ или OC(O)NR₈R₉;

c) насыщенная, частично насыщенная или ненасыщенная моно- или бициклическая гетероциклическая кольцевая система, необязательно замещенная одной или несколькими группами, выбранными из С₁-С₃алкила, С₂-С₆алкенила, диалкила и оксо, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членное кольцо с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы также могут присутствовать в качестве функциональных групп, таких как N-оксиды, сульфоксиды, сульфодиоксиды. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают в себя, но не органичиваются перечисленными, пиридин, пиримидин, имидазолидинон, имидазолидинтион, индазол, индол, изоиндол, хиназолин, хинолин, изохинолин, цинналон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидинон, 2-пиперидинон, тетрагидропиримидинон, азитидинон и тиазан-1,1-диоксид.

Дополнительно предпочтительные гетероциклические группы включают в себя

эти примеры не ограничивают настоящее изобретение.

Группы R₈, R₉ и R₁₀, которые необязательно замещены группами галогена, гидрокси, алкокси, циано, нитро, алкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, алкилтио, или тиоалкила, могут быть одинаковыми или различными, и в отдельности выбраны из водорода, необязательно замещенного С₁-С₈алкила, арила, арилалкила, алкоксикарбонила и арилалкоксикарбонила. Когда R₈ и R₉ присутствуют вместе у атома азота, они могут образовать 5- или 6-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную циклическую систему, содержащую атомы углерода, по меньшей мере один атом азота и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота.

В результате соединения изобретения получали либо в свободной форме, либо в виде их соли, если присутствуют солеобразующие группы. Соединения настоящего изобретения можно превратить в фармацевтически приемлемые соли взаимодействием их с соответствующими кислотами или основаниями.

Некоторые соединения формулы I настоящего изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров и настоящее изобретение включает в себя выделенные стереоизомеры, их смеси, а также соответствующие рацематы.

Перечисление терминов в списке ниже по тексту представляет собой обозначение различных терминов, применяемых для описания данного изобретения.

Термин «алкил» относится к насыщенной, имеющей нормальное или разветвленное строение алифатической углеводородной цепи, которая необязательно может быть замещена с высокой степенью замещения. Примеры «алкила» включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и изобутил. Заместители могут быть выбраны из галогенов, гидрокси, алкокси, ацила, амино и нитро. Если не указано иное, например, выражение «С_x-C_yалкил», которое относится к алкильной группе со специфическим числом атомов углерода, в полной спецификации термин «алкильная группа» относится к С₁-С₈-группе. Подобную терминологию применяют также к другим предпочтительным группам.

Термин «алкенил», применяемый здесь, либо в отдельности, либо в сочетании с другими радикалами, обозначает имеющую нормальное или разветвленное строение С₂-С₆ алифатическую углеводородную цепь, содержащую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, которая может быть необязательно замещенной с высокой степенью замещения. Термин «алкенил» включает в себя диены и триены, имеющие цепи нормального и разветвленного строения, и включает в себя такие группы, как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил и 6-гептенил.

Термин «ацил» относится к -C(O)R_a-группе, где R_a представляет собой имеющий нормальное или разветвленное строение С₁-С₄алкил или арил.

Применяемый здесь термин «ациламино» представлен -NHC(O)R_a-группой, где R_a имеет значения, как указано выше по тексту, и примеры представляют собой CH₃CONH, C₂H₅CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CONH.

Термин «алканоилокси» относится к -ОС(О)R_a-группе, где R_a представляет собой С₁-С₄алкил нормального или разветвленного строения, как указано выше по тексту; примеры представляют собой ацетилокси и пропанилокси.

Термин «алканоил» относится к -С(O)R_a-группе, где R_a представляет собой С₁-С₄алкил нормального или разветвленного строения, как указано выше по тексту; примеры представляют собой ацетил или пропаноил.

Термин «алканоиламино» относится к -NH-C(O)R_a-группе, где R_a представляет собой С₁-С₄алкил нормального или разветвленного строения, как указано выше по тексту; примеры представляют собой СН₃СОNH- и C₂H₅CONH-.

Термин «алкокси» относится к -OR_a-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь. Репрезентативные примеры включают в себя, но не ограни