Применение альфа-гидроксикарбонильных соединений в качестве восстанавливающих веществ

Применение альфа-гидроксикарбонильных соединений в качестве восстанавливающих веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению определенных соединений в качестве восстанавливающих веществ. В частности, это относится к применению соединений для восстановления активируемых восстановлением пролекарств, производящих активные субстанции, которые можно использовать в борьбе с болезнями. Активная субстанция может быть, в частности, вызывающим поперечные связи ДНК веществом, которое можно применять для борьбы с нежелательным клеточным ростом или пролиферацией.

Внесение в список или обсуждение ранее опубликованного документа в этом описании не обязательно должно восприниматься как подтверждение того, что документ является частью существующего уровня техники или является частью общего уровня знания.

α-Гидроксикарбонильные соединения, хотя и представляют собой молекулы, которые могут быть окислены, не признаны являющимися пригодными в качестве восстановительных веществ при условиях низкой щелочности (pH<11).

Определенные α-гидроксикарбонильные соединения (ацилоины) упомянуты в патенте США 5831097 и Европейском патенте 0364752 как являющиеся пригодными в качестве восстановителей в красильной индустрии. Однако условия, точно определенные в Европейском патенте 0364752, требуют минимального значения pH 13 для достижения восстановительного эффекта. Подобным образом, патент США 4950306 раскрывает, что определенные соединения (включая α-гидроксикарбонильные соединения) могут быть использованы в качестве восстановителей в красильном процессе, но только если в реакционную среду добавлено достаточное количество щелочи для установления значения pH, по меньшей мере 11.

Более того, хотя другие документы (например, США 3208999 и Textil-Praxis 20(11), 916-20 (1965)) упоминают применение ряда других α-гидроксикарбонильных соединений (например, моногидроксиацетона и дигидроацетона) как являющихся пригодными в качестве восстановителей для определенных соединений (цианэтилированные крахмалы и кубовые красители), реакционные условия, упомянутые в этих документах, являются высокощелочными (т.е. требующими применения значительных количеств концентрированных растворов или аммиака или гидроксида натрия, давая в результате реакционные значения pH выше 13).

Кроме того, ни один из вышеупомянутых документов не раскрывает (в отношении к восстановлению с использованием α-гидроксикарбонильных соединений) применение систем растворителей, содержащих больше чем 10% веса органического растворителя.

Раскрытие изобретения

Теперь изобретатели неожиданно открыли, что определенные α-гидроксикарбонильные соединения действительно обладают пригодной восстановительной способностью при относительно низких значениях pH и могут, следовательно, применяться в мягких условиях (и/или в присутствии существенных количеств безводных (органических) растворителей) для восстановления различных компонентов, включая широкий диапазон органических соединений.

Таким образом, первый аспект изобретения обеспечивает применение соединения, имеющего формулу I, в качестве вещества для восстановления восстанавливаемой группы в органическом соединении, содержащем одну или больше таких групп, в котором соединение формулы I имеет структуру

в которой

R¹ представляет собой H, арил, Het или C_1-12алкил, последняя группа которого необязательно замещена одним или больше заместителями, выбранными из OH, гало и

C_1-3алкокси,

R² представляет собой H или C_1-6алкил, последняя группа которого необязательно замещена одной или больше группами OH,

арил представляет собой C_6-10 карбоциклическую ароматическую группу, которая может быть замещена одним или больше заместителями, выбранными из гало, C_1-6алкил и C_1-6алкокси,

Het представляет собой гетероциклическую группу, состоящую из 4-14 членов, включающую один или больше гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, гетероциклическую группу, которая может содержать одно, два или три кольца и может быть замещена одним или больше заместителями, выбранными из гало, C_1-6алкил и C_1-6алкокси,

соединение, отличающееся тем, что оно способно образовывать циклический димер, имеющий формулу Ia

в которой R¹ и R² - как определено выше.

Если не указано иное, алкильные группы и алкокси группы, как определено здесь, могут быть с неразветвленной цепью или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум три) атомов углерода, могут быть с разветвленной цепью и/или циклическими. Затем, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум четыре) атомов углерода, такие алкильные или алкокси группы также могут быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные или алкокси группы также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два) атомов углерода, быть ненасыщенными и/или прерванными одним или больше атомами кислорода и/или серы. Если не указано иное, алкильные или алкокси группы могут также быть замещены одним или больше атомами гало, и особенно фтора.

Примеры арильных групп, которые могут быть упомянуты, включают фенил, нафтил и тому подобное.

Гетероциклические (Het) группы могут быть полностью насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ароматического или частично ароматического характера. Значения гетероциклических (Het) групп, которые можно упомянуть, включают

1-азабицикло[2.2.2]октанил, бензимидазолил, бензо[с]изоксазолидинил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепанил, бензодиоксолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензо[е]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиэнил, бензотриазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, 2,3-дигидробензилимидазолил, 2,3-дигидробензо[b]фуранил, 1,3-дигидробензо[с]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксанил, фуранил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, индолил, изохинолинил, изоксазолидинил, изоксазолил, малеимидо, морфолинил, нафто[1,2-b] фуранил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[е]пиримидин, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тиадиазолил, тиазолил, тиэнил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиохроманил, триазолил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил, ксантенил и тому подобное.

Заместители на гетероциклические (Het) группы могут быть, где уместно, расположены на любом атоме в системе колец, включая гетероатом. Местом присоединения гетероциклических (Het) групп может быть любой атом в системе колец, включая (где уместно) гетероатом или атом на любом конденсированном углеродном кольце, которое может присутствовать как часть системы колец.

Термин «гало», при использовании здесь, включает фторзамещенный, хлорзамещенный, бромзамещенный и йодзамещенный.

Соединения формулы I, которые могут быть упомянуты (относительно всех аспектов изобретения), включают те, в которых:

(1) R¹ не является H;

(2) R¹ представляет H или, особенно, C_1-2алкил, замещенный одной или больше OH группами (например, CH₂OH);

(3) R² представляет C_1-4алкил, замещенный одной или больше OH группами (например, CH₂OH или CH(OH)CH₂OH) или, особенно, H.

Дополнительно, конкретные соединения формулы I, которые могут быть упомянуты (относительно всех аспектов изобретения), включают дигидроксиацетон (DHA, альтернативно называемый 1,3-дигидрокси-2-пропанон), гликольальдегид, глицеральдегид, эритрозу, ксилулозу и их димеры. Другие особые соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают эритрулозу и 3-гидрокси-2-бутанон. В одном конкретном варианте осуществления изобретения (все аспекты этого) соединение формулы I представляет собой DHA или его димер.

Для избежания неопределенности, так как соединения формулы I могут находиться и в димерной и в мономерной формах, ссылки в данном описании на соединение формулы I включают ссылки на такие соединения в любой форме (если не указано иначе). Более того, способность соединений формулы I существовать в форме циклического димера формулы Ia является свойственной структуре этих соединений. Таким образом, ссылки в данном описании на в общем или специально определенные соединения формулы I, все из которых способны образовывать циклический димер формулы Ia, включают ссылки на (в общем или специально определенные) соединения как таковые (т.е. без вышеописанных определяющих признаков, относящихся к образованию циклического димера). Способно или не способно соединение формулы I образовывать циклический димер формулы Ia, может быть определено, например, изучением склонности отдельного соединения образовывать указанный циклический димер в любом твердом состоянии или в состоянии раствора (например, водного раствора или органического раствора).

Альтернативный аспект изобретения обеспечивает применение соединения формулы I, как определено выше, в качестве агента для восстановления восстанавливаемого неорганического соединения.

В одном варианте осуществления этого аспекта изобретения неорганическое соединение не является йодом или не содержит ионы меди или феррицианид.

Неорганическое соединение может, в конкретных вариантах осуществлений, содержать лантанид (например, церий) или, особенно, переходный металл (т.е. металл группы с IIIA по IIB). Неорганическое соединение может содержать координационный комплекс указанного лантанида или переходный металл. Отдельные переходные металлы, которые могут быть упомянуты, включают те, которые находятся в группах кобальта и никеля (т.е. металлы, имеющие d⁹ или d¹⁰ электронные конфигурации в нейтральном состоянии), такие как кобальт или платина. Металл может находиться (в координационном комплексе или иначе) в более высоком состоянии окисления, чем другое, стабильное состояние окисления для металла. Например: для кобальта степень окисления III может быть уменьшена до степени окисления II; для платины степень окисления IV может быть снижена до степени окисления II. В определенных вариантах осуществления данного аспекта изобретения переходный металл представляет собой металл, кроме железа или меди.

В конкретном варианте осуществления первого аспекта изобретения применение соединения формулы I в качестве вещества для восстановления восстанавливаемой группы в органическом соединении включает применение такого соединения, как восстановителя для какого-либо соединения за исключением фермента.

В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения восстановление восстанавливаемого соединения случается в безводной растворяющей системе. При использовании в данном описании термин "безводная система растворителей" включает ссылки на хлорированные углеводороды (такие как дихлорометан), углеводороды (например, гексан), ароматические углеводороды (например, толуол или ксилол), диполярные апротонные растворители (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидинон), ацетонитрил, сложные эфиры (например, этилацетат) или, особенно, низшие (C_1-4) алкил спирты (такие как изопропанол, этанол или метанол). Термин "безводная система растворителей" также включает ссылки на смеси таких растворителей.

Было обнаружено, что восстановлению соединениями формулы I может способствовать добавление основания. Таким образом, конкретный вариант осуществления первого аспекта изобретения относится к применению соединения формулы I, как определено выше, и основания для восстановления восстанавливаемой группы в органическом соединении, содержащем одну или больше таких групп.

В этом варианте осуществления основание может быть органическим или неорганическим. Например, основание может быть амином (например, первичным, вторичным или, особенно, третичным амином, таким как триэтиламин, триметиламин или диэтилизопропиламин), азотсодержащим гетероциклом (например, N-метилморфолином или пиридином), алкоксидом (например, алкоксидом щелочного металла, таким как этоксид натрия), солями гидроксидов (например, аммонием или гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или калия) или, особенно, углекислой или двууглекислой солью (например, карбонатом или бикарбонатом щелочно-земельного или, особенно, щелочного металла).

Количество использованного основания может изменяться в зависимости от таких факторов, как выбранное конкретное соединение формулы I, особенности соединения которое следует восстановить, от желательной скорости реакции и т.д. Однако в определенных вариантах осуществления первого аспекта изобретения количество использованного основания может составлять, например, четыре (например, три, два или один) или меньше эквивалентов относительно соединения формулы I, например каталитическое количество основания (например, 0,1 эквивалентов или меньше) N,N-диметилформамида. Альтернативно, основание может обеспечивать реакционную смесь с определенным уровнем pH. Таким образом, в других вариантах осуществления первого аспекта изобретения соединение формулы I используют в качестве восстановителя, который осуществляет восстановление при значениях pH (например, в водном растворе) между 7 и 11 (например, при pH от 7,1 (таком как 7,2; 7,3; 7,4 или 7,5) до 10,9 (таком как 10.8; 10,7; 10,6; 10,5; 10,4; 10, 3; 10,2; 10,1 или 10,0)).

При использовании в данном описании термин "водный раствор" относится к растворам веществ, в которых растворяющая система содержит воду и, кроме того, необязательно включает один или больше других растворителей, таких как водорастворимые органические растворители (например, низшие (такие как С_1-4), алкил спирты, такие как этанол, изопропанол или, особенно, метанол). Кроме того, при упоминании в данном описании значений pH эти значения могут быть определены с помощью методов, известных специалистам в данной области техники (например, с помощью потенциометрических измерений с применением рабочего электрода и электрода сравнения), например, при комнатной температуре (такой как 25°С).

Соединение формулы I также может быть использовано в способе восстановления восстанавливаемого соединения. Таким образом, согласно второму аспекту изобретения, предоставлен способ восстановления восстанавливаемой группы в органическом соединении, указанный способ, включающий взаимодействие указанного соединения с соединением формулы I, как определено выше.

В конкретном варианте осуществления второго аспекта изобретения предоставлен способ для восстановления какого-либо соединения за исключением фермента.

В другом варианте осуществления второго аспекта изобретения способ включает взаимодействие восстанавливаемого соединения с соединением формулы I в присутствии системы безводного растворителя, как определено выше. В конкретном варианте восстановление происходит в указанной системе безводного растворителя.

В другом конкретном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ осуществляют в присутствии основания, такого как основание, как определено в отношении первого аспекта изобретения. Количество использованного основания может составлять, например, один или меньше эквивалентов относительно соединения формулы I, такого как каталитическое количество основания (например, 0,1 эквивалентов или меньше).

В другом конкретном варианте осуществления второго аспекта изобретения способ включает взаимодействие восстанавливаемого соединения с соединением формулы I, как определено выше, в присутствии раствора (например, водного раствора) или суспензии, имеющей значение pH между 7 и 11 (например, значение pH от 7,1 (такое как 7,2; 7,3; 7,.или 7,5) до 10,9 (такое как 10,8; 10,7; 10,6; 10,5; 10,4; 10,3; 10,2; 10,1 или 10,0)). Альтернативно, способ включает взаимодействие восстанавливаемого соединения с соединением формулы I, как определено выше, в присутствии раствора или суспензии (в определенном объеме главным образом безводной растворяющей системы, как определено ниже) такого количества основания, которое при растворении или суспендировании в эквивалентном объеме воды будет давать значение pH между 7 и 11 (например, pH от 7,1 (таком как 7,2; 7,3; 7,4 или 7,5) до 10,9 (таком как 10,8; 10,7; 10,6; 10,5; 10,4; 10,3; 10,2; 10,1 или 10,0)).

В первом и втором аспектах изобретения группа, которая восстанавливается, может быть группой, например, нитро, оксо (например, кето, такой как хинон карбонил), амино, азо, N-оксид или пиридиний. В частности, группа, которая восстанавливается, может представлять собой, например, нитро или пиридиний.

Как указано выше, неожиданно было открыто, что восстановления, использующие α-гидроксикарбонильные соединения, могут быть выполнены в присутствии значительных количеств (или исключительно в) безводных (органических) растворителей.

Таким образом, альтернативный аспект изобретения относится к применению соединений формулы I, как определено выше, в качестве восстанавливающего вещества в по существу безводной растворяющей системе.

При использовании в данном описании термин "по существу безводные растворяющие системы" включает ссылки на растворяющие системы, содержащие самое большее 80% воды (например, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 1 или 0,1%) по весу. В этих растворяющих системах остаток растворителя (т.е., по меньшей мере, 20% по весу) представляет собой органический растворитель. Органические растворители, которые можно упомянуть в этом отношении, включают те, которые упомянуты выше в отношении к термину "безводная система растворителей". Термин "по существу безводная система растворителей" также включает ссылки на полностью безводные системы растворителей (например, системы растворителей, содержащие исключительно органические растворители).

Как указано ранее, конкретный вариант осуществления этого аспекта изобретения относится к применению соединения формулы I, как определено выше, и основания в качестве восстановителя в по существу безводных системах растворителей.

В этом аспекте изобретения соединение формулы I может быть использовано для восстановления или органического или неорганического соединения (например, органического соединения, как описано ниже).

Кроме того, изобретение предоставляет соответствующий способ восстановления, использующий соединение формулы I и по существу безводные растворяющие системы. Таким образом, следующий аспект изобретения относится к способу восстановления восстанавливаемого соединения, к указанному способу, включающему взаимодействие указанного восстанавливаемого соединения с соединением формулы I, как определено выше, и по существу безводной растворяющей системы.

В конкретном варианте осуществления этого аспекта изобретения способ включает контактирование восстанавливаемого соединения с соединением формулы I, как определено выше, и основания.

Также в этом аспекте изобретения восстанавливаемое соединение может быть органическим или неорганическим соединением (например, органическим соединением, как определено ниже).

Когда в этом аспекте изобретения восстанавливаемое соединение является неорганическим соединением, неорганическое соединение может в конкретных вариантах осуществлений:

(i) не быть йодом или не содержать ионы меди или феррицианид;

(ii) содержать лантанид (например, церий) или, особенно, переходный металл (т.е. металл группы с IIIA по IIB); и/или

(iii) содержать координационный комплекс указанного лантанида или переходного металла.

Конкретные переходные металлы, которые можно упомянуть, включают металлы в группах кобальта и никеля (т.е. металлы, имеющие d⁹ или d¹⁰ электронные конфигурации в нейтральном состоянии), такие как кобальт или платина. Металл может находиться (в координационном комплексе или иначе) в более высоком состоянии окисления, чем другое, стабильное состояние окисления для металла. Например: для кобальта степень окисления III может быть уменьшена до степени окисления II; для платины степень окисления IV может быть снижена до степени окисления II. В определенных вариантах осуществления данного аспекта изобретения переходный металл не является железом или медью.

Продукт восстановления может быть биологически активным веществом. Таким образом, третий и четвертый аспекты изобретения предоставляют, соответственно:

(i) применение соединения формулы I, как определено выше, в качестве активатора для преобразования активированного восстановлением пролекарства в соответствующее активное вещество; и

(ii) способ восстановления активированного восстановлением пролекарства, способ, включающий взаимодействие активированного восстановлением пролекарства с соединением формулы I, как определено выше.

Конкретный вариант осуществления третьего аспекта изобретения относится к применению как активатора для преобразования активированного восстановлением пролекарства в соответствующую активную субстанцию соединения формулы I, как определено выше, и основания. Идентичность и количество использованного основания, так же как и pH, при котором соединение формулы I осуществляет активацию (восстановлением) пролекарства, может быть определено относительно применения первого аспекта изобретения.

Соответственно, в конкретном варианте осуществления четвертого аспекта изобретения способ осуществляют в присутствии основания, такого как основание, как определено относительно первого аспекта изобретения. Идентичность и количество использованного основания может быть, как определено относительно применения первого аспекта изобретения. Кроме того, в другом конкретном варианте осуществления четвертого аспекта изобретения способ включает взаимодействие активированного восстановлением пролекарства с соединением формулы I, как определено выше, в присутствии раствора (например, водного раствора) или суспензии, имеющей значение pH между 7 и 11 (например, значение pH от 7,1 (такое как 7,2; 7,3; 7,4 или 7,5) до 10,9 (такое как 10,8; 10,7; 10,6; 10,5; 10,4; 10,3; 10,2; 10,1 или 10,0)). Альтернативно, способ включает взаимодействие активированного восстановлением пролекарства с соединением формулы I, как определено выше, в присутствии раствора или суспензии (в определенном объеме по существу безводной растворяющей системы, как определено выше) такого количества основания, которое при растворении или суспендировании в эквивалентном объеме воды будет давать значение pH между 7 и 11 (например, pH от 7,1 (таком как 7,2; 7,3; 7,4 или 7,5) до 10,9 (таком как 10,8; 10,7; 10,6; 10,5; 10,4; 10,3; 10,2; 10,1 или 10,0)).

Термин "пролекарство" будет хорошо понятен специалистам в данной области техники. Для избежания неопределенности, однако, термин "активированное восстановлением пролекарство" используется здесь, чтобы включить ссылки на соединения, которые могут или не могут обладать фармакологической активностью как таковые, но которые могут быть преобразованы с помощью процесса, включающего стадию восстановления, в вещество (т.е. "соответствующее активное вещество"), обладающее фармакологической активностью, или, по меньшей мере, существенно большей фармакологической активностью, чем "пролекарство".

При использовании в данном описании термин "активатор (активирующее вещество)" включает ссылки на соединения формулы I, действующие с помощью процесса восстановления, чтобы превратить или инициировать превращение пролекарства в соответствующую биологически активную субстанцию.

Активируемые восстановлением пролекарства, которые можно упомянуть в этом отношении (и относительно всех важных аспектов изобретения), включают:

(a) Метронидазол (2-метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-этанол);

(b) Хлорамфеникол (2_;2-дихлоро-N-[(αR,βR)-β-гидрокси-α-гидроксиметил-4-нитрофенетил]ацетамид);

(c) Нитрофуразон (2-[(5-нитро-2-фуранил)метилен]гидразинкарбоксамид);

Метронидазол, хлорамфеникол и нитрофуразон являются цитотоксическими для клеток млекопитающих, если активированы (Bailey et al (1996)).

(d) E09 (3-[5-азиридинил-4,7-диоксо-3-гидроксиметил-1-метил-1Н-индол-2-ил]-проп-β-ене-α-ол);

(e) SR-4233 ("тирапазамин", 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид);

(f) RSU-1069 (1-(1-азиридинил)-3-(2-нитро-1-имидазолил)-2-пропанол);

(g) RB-6145 (1-[3-(2-бромоэтиламино)-2-гидроксипропил]-2-нитроимидазол);

(h) AQ4N (1,4-бис([2-(диметиламино-N-оксид)этил]амино)5,8-дигидрокси-антрацен-9,10-дион);

(i) RB90003X

);

(J) Митомицин С;

(k) Митосен;

(l) циклопропамитоген;

(m) Динемицин А;

(n) соединение формулы

в которой

каждый R^A независимо представляет хлор, бром, йод или -OS(O)₂R^C,

R^C представляет C_1-8алкил (необязательно замещенный одним или больше атомами фтора) или фенил (необязательно замещенный одним или больше заместителями, выбранными из галогена, нитро, С_1-4алкил и C_1-4алкокси),

R^B1-R^B4 независимо представляют H, CN, C(O)N(R^D)R^E, C(S)N(R^D)R^E, C(O)OH, S(O)₂NHR^F,

или R^B1 может дополнительно представлять NO₂,

R^D и R^E независимо представляют H или C_1-4алкил (последняя группа которого необязательно замещена одним или больше заместителями, выбранными из OH, N(H)-C_1-2алкил, N(C_1-2алкил)₂, 4-морфолинил и C(O)OH),

или R^D и R^E, вместе с N-атомом, к которому они присоединены, представляют 4-морфолинил, и

R^F представляет H или S(O)₂CH₃,

обеспечивая, что R^B2 является H, когда R^B1 не является H,

например, любое одно из соединений вышеприведенной формулы, раскрытое в Anlezark et al, 1992 и 1995, таких как SN 23163, SN 23849, SN 23777, SN 23428, SN 23759, SN 24927, SN 24928, SN 24926, SN 25402, SN 25079, SN24939, SN 24935, SN 25923, SN25313, SN23856, SN 25066, SN 23816, SN 25015, SN 24971, SN 25260, SN 25261, SN 25263, SN 25084, SN 25188, SN 25507 или, особенно, SN 23862 (5-{N,N-бис[2-хлороэтил]амин}-2,4-динитробензамид); (о) соединение формулы

.

в которой

R^A представляет собой, как определено выше (например, Cl), и любой

X¹ представляет собой NH₂, и X² и X³ оба представляют собой H,

-X¹-X²- представляет -NH-CH₂-CH₂ и X³ представляет H или

-X¹-X³- представляет -NH- и X² представляет H;

(p) соединение формулы (формулу исправить, добавить Y, OH)

в которой Y представляет

1-азиридинил (необязательно замещенный во 2-положении метилом), метокси (таким образом, образуя соединение мизонидазол) или N(H)CH₂CH₂Br (таким образом, образуя соединение RB6145);

(q) self-immolative (саморазрушающееся) пролекарство формулы

в которой

R представляет -O-R' или -NH-R';

R' представляет

или

в которой волнистая линия указывает положение присоединения фрагментов,

R^A представляет собой, как определено выше (например, Cl) и

R" представляет следующий пептидный лактон

в котором волнистая линия указывает положение присоединения фрагмента,

например, соединений вышеуказанной формулы, в которой R представляет -NH-R', или в которой R представляет -O-R' и R' представляет

в которой

R^A представляет собой, как определено выше (например, Cl);

Саморазрушающиеся пролекарства описаны в Hu et al, 2003; Li et at, 2003 and Manger et al, 1994.

(r) нитроиндолиновое соединение формулы

(s) акридин-СВ1954

();

(t) третазикар (5-(азиридин-1-ил)-2,4-динитробензамид);

(u) бензохинон, нафтохинон или антрахинон для применения в противораковой химиотерапии или лечении болезни, когда эффективность зависит от восстановления функции хинона, такой как 2,5-бис(1-азиридинил)-1,4-бензохинон формулы

в которой каждый R независимо представляет H или NR'C(O)OR" и

в которой R' представляет H или C_1-4алкил, и R" представляет C_1-4алкил (например, каждый R представляет NHC(O)OC₂H₅, таким образом, образуя диазихинон ("AZQ"),

или каждый R представляет H, таким образом, образуя 2,5-бис(1-азиридинил)-1,4-бензохинон ('DZQ")),

бензохинон горчичный (2-(N,N-бис[2-хлороэтил]амино)-1,4-бензохинон),

адриамицин или

митомицин;

(v) конъюгированные связанные пролекарства, содержащие хиноидный остаток, который высвобождает цитотоксическое вещество после активации восстановлением (например, как описано в WO 99/61409, раскрытия которых таким образом включены путем отсылки), такое как соединение формулы

в которой R^a1 представляет метил, N(C_1-2алкил)₂ или, вместе с R^a2,

представляет конденсированное пирроловое или фурановое кольцо (кольцо, которое необязательно замещено одним или больше заместителями, выбранными из метила и гидроксиметила),

R^a2 представляет метил или, вместе с R^a1, представляет конденсированное пирроловое или фурановое кольцо (кольцо, которое необязательно замещено одним или больше заместителями, выбранными из метила и гидроксиметила),

R^a3 представляет структурный фрагмент формулы

в которой волнистая линия представляет место присоединения фрагмента,

R^b1 представляет H или метил,

R^b2 представляет N(CH₂CH₂Cl)₂ (например, в 3- или 4-положении) и

R^b3 представляет метил (например, в 4-положении) или OR^c1 (например, в 3-положении, в котором R^c1 представляет C_1-6алкил (такой как n-бутил) или C_3-6циклоалкилметил (такой как циклопропилметил или циклобутилметил);

(w) восстанавливаемый бензохинон, нафтохинон, антрахинон или индолохинон используют как нецитотоксическую основу для конъюгатов пролекарств, где хинон действует как триггерный (запускающий) компонент для высвобождения лекарства (например, как описано в WO 97/23456 или WO 98/35701, раскрытия которых таким образом включены путем отсылки), такого как соединение формулы

в которой R^d1 представляет C_1-4алкокси, азиридин-1-ил (необязательно замещенный одной или двумя метальными группами), -N(H)CH₂C(CH₃)₂OH или структурный фрагмент формулы

в котором волнистая линия представляет место присоединения фрагмента,

R^d5 представляет H или метил и R^D представляет часть вещества (drug moiety),

R^d2 представляет метил, -C(O)O(C_1-4алкил) или -OCH₂OR^e1,

R^e1 представляет часть вещества, H, R^e2-C(O)OR^e3 или -C(O)NH₂,

R^e2 и R^e3 независимо представляют фенил, бензил или циклогексил, последние три группы необязательно замещены одним или больше заместителями выбранными из гало, нитро, ацилокси и -SH,

R^d3 представляет C_1-3алкил, необязательно замещенный OH (например, метил, изопропил или 2-гидроксиэтил), или C_3-6циклоалкил (например, циклопропил или циклогексил),

R^d4 представляет H, C_1-4алкил, N(R^e4)R^e5 или N(R^e6)C(O)OR^e7,

R^e4-R^e6 независимо представляют H или C_1-4алкил и

R^e7 представляет С_1-4алкил,

или соединение формулы

в которой R^f1 и R^f2 независимо представляют H, C_1-4алкил или R^f1 и R^f2 вместе представляют конденсированное бензольное кольцо (кольцо, которое необязательно замещено одним или больше заместителями, выбранными из метила и метокси)

и

R^d1 и R^d4 - определено выше; и

(x) нитроароматическое или нитрогетероциклическое соединение для применения в качестве триггерной (запускающей) основы пролекарства через "самоалкилирование" после активации восстановлением в препаратвысвобождающей системе (например, как описано в WO 00/10611, раскрытия которых таким образом включены путем отсылки), такое как соединение формулы

в которой Ar представляет ароматическое (например, фенил, нафтил или антраценил) кольцо или гетероароматическое (например, пирролил, имидазолил, (бензо)фуранил, (бензо)тиенил, (бенз)оксазолил, (бензо)тиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил или (изо)хинолинил) кольцо, которое необязательно замещено одним или больше заместителями, выбранными из C_1-4алкил, C_1-4алкокси, OH, гало, N(R^e4)R^e5 и C(O)OR^e6 (в котором R^e4-R^e6 являются как определено выше),

R^g представляет структурный фрагмент формулы

или

или

в котором волнистая линия представляет место присоединения фрагмента, и каждый R^d5 и R^D является, независимо в каждом случае, как определено выше, или фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом этого (например, соединение как определено в пунктах от (a) до (t) выше).

В этом аспекте изобретения варианты осуществления, которые могут быть упомянуты, включают те, в которых активированное восстановлением пролекарство преобразуется в соответствующую активную субстанцию посредством восстановления нитрогруппы.

Действительно, в отдельном варианте осуществления соединения формулы I используют для активирования пролекарства третазикара (5-(азиридин-1-ил)-2,4-динитробензамид; известный также как СВ1954; его структуру см. на фигуре 1).

Третазикар представляет собой пример вещества, которое можно использовать для борьбы с пролиферативными расстройствами. Существует много расстройств, при которых желательно предотвратить или уменьшить клеточный рост или пролиферацию. Некоторые из этих болезней, такие как рак, являются опасными для жизни, а другие, хотя не являются опасными для жизни, являются ослабляющими (такие как псориаз) или вызывающими раздражение и приносящими неудобство (такие как бородавки). Одной стратегией борьбы с этими болезнями, особенно раком, является применение химических веществ, которые способны осуществлять образование поперечных связей ДНК и которые предотвращают или уменьшают клеточный рост или пролиферацию. Третазикар добивается образования таких поперечных связей; но только после того, как он восстановлен (по нитрогруппе) до соответствующего гидроксиламина (который затем активируется, как рассмотрено ниже).

Третазикар являлся предметом непрерывного интереса в течение 35 лет. Он был впервые синтезирован в конце 1960-х как часть серии потенциальных противораковых соединений, которые были исследованы, начиная с ранних 1950-х. Когда третазикар синтезировали и исследовали, он, по-видимому, олицетворял собой взгляд на химиотерапию рака - небольшое соединение с низким молекулярным весом, которое могло лечить раковые заболевания с минимальными токсическими побочными эффектами. Как противораковое вещество, он представляет одно из очень немногих примеров соединений, которые демонстрируют несомненную противоопухолевую селективность. К несчастью, для лечения рака у человека эта противоопухолевая селективность наблюдалась только при определенных опухолях у крыс. Основой для противоопухолевой селективности третазикара является то, что он является пролекарством, которое ферментативно активируется для получения дифункционального вещества, которое может образовывать ДНК-ДНК межнитевые поперечные сшивки. Биоактивация третазикара в клетках крысы включает аэробное восстановление его 4-нитрогруппы до 4-гидроксиламина при помощи фермента NQO1 (DT-диафора