Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат

Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение, в основном, относится к фармацевтической композиции для введения питьевой воды, содержащей карбамат бензимидазола, способу получения композиции, применению композиции для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животного и способу применения композиции для защиты животного от паразитарной инфекции.

Бензимидазолы первоначально были раскрыты в качестве растительных фунгицидов, а позднее в качестве ветеринарных и антигельминтных средств для человека (например, дегельминтизаторов). Семейство бензимидазолов с антигельминтной активностью включает тиазолилбензимидазолы и карбаматы бензимидазолов. Бензимидазолы обладают широким спектром активности, особенно в отношении гельминтных паразитов (например, круглые черви или ленточные черви).

Хорошо известными бензимидазолами с активностью в отношении гельминтов являются, например, тиабендазол; камбендазол; и карбаматы бензимидазола, такие как парбендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, оксибендазол, альбендазол, рикобендазол и люксабендазол, каждый из которых отличается заместителями на бензимидазольном ядре предшественника.

Также были разработаны фенилгуанидиновые пролекарства, которые метаболически трансформируются в антигельминтные бензимидазолы. Фебантел, например, представляет собой пролекарство, которое преобразуется в фенбендазол, и нетобимин дает альбендазол.

Карбаматы бензимидазола обычно плохо растворимы в воде. Плохая растворимость бензимидазолов в воде является основным препятствием для некоторых полезных применений данных соединений.

Фенбендазол (FBZ) представляет собой карбамат бензимидазола, используемый в качестве ветеринарного антигельминтного средства у многих видов, включая птиц, свиней и крупный рогатый скот. Фенбендазол используют для борьбы с нематодами, такими как Ascarida sp., Heterakis sp. и Capillaria sp. у птиц и свиней.

Массовое введение плохо растворимых в воде лекарственных средств, подобных карбаматам бензимидазола, интенсивно выращиваемым свиньям и птице было таким образом ограничено пероральным введением в виде подкормки к пище или в смеси с пищей. Однако такая лечебная (обработанная лекарственным средством) пища должна быть отдельно приготовлена на ферме или на комбикормовом смесителе и всегда существует риск перекрестного загрязнения нелечебной пищи. С другой стороны, подкормка требует дополнительной обработки.

Следовательно, для регулярного использования лекарственных средств с целью устранения гельминтов у интенсивно выращиваемых животных предпочтительным является их введение посредством систем питьевой воды из-за простоты применения для множества животных одновременно.

Большое количество свиноводческих и птицеводческих ферм уже снабжены необходимыми устройствами для введения лекарственных средств посредством систем питьевой воды. Такие системы питьевой воды на фермах представляют собой комплексные системы резервуаров, труб, катушек, перьевых поилок и сосков. Средний загон может содержать сотни метров труб с множеством катушек и сотнями индивидуальных чаш и/или сосков. Вода в системе питьевой воды в свинарнике или птичнике обладает принципами ламинарного потока через трубы и катушки и подвергается так называемым силам «сдвига», которые влияют на скорость потока. В такой комплексной системе труб существует значительный риск расщепления или осаждения лекарственного средства, особенно когда это касается соединений, нерастворимых в воде.

Эффективность введения лекарственного средства через систему питьевой воды, как правило, существенно зависит от качества композиции и приятного вкуса лекарственного средства. Такие композиции должны обеспечивать максимальную доступность активного ингредиента, минимальное расщепление и осаждение активного соединения в системе питьевой воды, насосах для лекарственного средства, чашах сосков и др., очень точное дозирование, однородное распределение активного соединения в питьевой воде и гарантированную стабильность активного соединения.

На настоящий момент не существует подходящего решения для лечения сельскохозяйственных животных указанным путем для плохо растворимых в воде ветеринарных лекарственных средств как карбаматы бензимидазола, которые соответствовали бы таким требованиям.

В Международной патентной заявке WO 95/13065 обсуждается композиция водной суспензии фенбендазола с поверхностно-активным веществом типа Tween и консервантом. В такой водной суспензии фенбендазол остается в суспензии и не возникает склеивания или изменения размеров частиц при хранении в течение некоторого периода времени. Размер частиц составляет приблизительно 1 микрон. Однако такая водная суспензия фенбендазола не подходит для введения посредством водной системы, которая используется в крупных свинарниках или птичниках, как описано выше. При разведении фенбендазола питьевой водой в концентрации 60 ч/млн через определенный период времени происходит образование осадка. Такой осадок не допускает однородного распределения фенбендазола в водной системе и вызывает риск блокады оборудования водной системы, например питьевых сосков.

В Международной патентной заявке WO 01/17504 обсуждается суспо-эмульсионная композиция для введения питьевой воды. Однако такие композиции не удовлетворяют требованиям для введения в системы питьевой воды в отношении однородного распределения.

В Международной патентной заявке WO 00/50009 обсуждается инкапсуляция водонеустойчивых или водонерастворимых соединений в липосомы для введения питьевой воды.

В Международной патентной заявке WO 95/16447 обсуждаются антигельминтные композиции, включающие микронизированные частицы рафоксанида и фенбендазола с более чем 98% частиц, имеющих средний размер менее чем 20 микрон для перорального введения, но не в системах питьевой воды.

В патентной заявке UK GB2307871 обсуждается способ образования водных суспензий оксфендазола в промышленном масштабе без использования каких-либо методик уменьшения размера частиц.

Настоящее изобретение, в основном, относится к стабильным, эффективным водным композициям карбаматов бензимидазола, которые могут быть удобно введены посредством систем питьевой воды.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает, отчасти, фармацевтическую композицию для введения карбаматов бензимидазола с питьевой водой. Настоящая композиция отличается тем, что она содержит водную суспензию, содержащую частицы карбамата бензимидазола, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем примерно 450 нм, и поверхностно-активное вещество типа Tween.

Настоящее изобретение также обеспечивает, отчасти, применение вышеуказанной композиции для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животных путем введения лекарственного средства животному посредством питьевой воды.

Настоящее изобретение также обеспечивает, отчасти, способ получения фармацевтической композиции для введения питьевой воды. Способ включает:

i) диспергирование частиц карбамата бензимидазола в фармацевтически приемлемом носителе, включающем поверхностно-активное вещество типа Tween; и

ii) механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм.

Настоящее изобретение также обеспечивает, отчасти, способ защиты животного от паразитарной инфекции. Настоящий способ включает введение вышеуказанной композиции животному посредством питьевой воды для животного. Такая защита включает профилактику, уменьшение риска, задержку развития, уменьшение распространения, облегчение, подавление и/или эрадикацию паразитарной инфекции и/или одного или более из ее симптомов.

Дополнительные преимущества изобретения будут очевидны специалисту в данной области после ознакомления с настоящим описанием.

На фиг.1 представлено распределение размера частиц суспензии фенбендазола (FBZ) без (сырой) и после влажного измельчения.

На фиг.2 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FBZ после влажного измельчения, определенная с помощью TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.3 представлено распределение размера частиц сырой суспензии FBZ (невлажно измельченной) и суспензий FBZ (немного или больше влажно измельченных).

На фиг.4 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной из сырой суспензии FBZ (невлажно измельченной) и суспензий FBZ (немного или больше влажно измельченных), определенная с помощью TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.5 представлено распределение частиц SOLUBENOL® и суспензии FBZ по размеру.

На фиг.6 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 85,6 ч/млн флубендазола в качестве лекарственного средства, полученной из SOLUBENOL®, и питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FBZ, определенная TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.7 представлена физическая стабильность питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной из разведения суспензии FBZ, содержащей различные поверхностно-активные вещества, определенная TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.8 представлена физическая стабильность питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной из разведения суспензии FBZ, содержащей различные концентрации полисорбата 80, определенная TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.9 представлена концентрация FBZ в обработанной лекарственным средством воде, полученной из сырой суспензии FBZ и суспензии FBZ 0,2 г/л после 3 часов распределения; образцы получали из резервуара для обработки лекарственным средством и на конце 25 м трубы.

На фиг.10 представлено распределение частиц суспензии флубендазола, полученной в соответствии с примером 2, по размеру.

На фиг.11 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FluBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FluBZ 0,2 г/мл, определенная с помощью TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и его практическим применением, так что другой специалист в данной области может адаптировать и применить изобретение во множестве его форм, до тех пор, пока они могут наилучшим образом соответствовать требованиям практического применения. Подробное описание и его конкретные примеры, демонстрируя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для иллюстративных целей. Настоящее изобретение, следовательно, не ограничено предпочтительными вариантами осуществления, описанными в данном описании, и может быть различным образом модифицировано.

Авторами настоящего изобретения было показано, что композиция по изобретению, которая включает водную суспензию, содержащую частицы карбамата бензимидазола, имеющие средний эффективный размер частиц менее чем примерно 450 нм, и поверхностно-активное вещество типа Tween, является достаточно стабильной и может быть однородно распределена в системе для возможности эффективного введения соединений карбамата бензимидазола животным посредством систем питьевой воды.

С помощью такой новой композиции карбамат бензимидазола может быть доставлен целевым животным посредством выбранных систем для питьевой воды с помощью смешивания или разведения композиции в воде в центральном водном резервуаре или отдельном резервуаре для хранения.

Альтернативно, композицию вводят непрерывно в кольцевую систему высокого или низкого давления для распределения питьевой воды с использованием диспенсера для введения или системы дозирующих насосов, или системы дозаторов лекарственных средств.

Система дозирующих насосов основана на насосе, который вводит отмеренные количества концентрата в водные трубы при конкретном разведении 1-5%. В системе дозирующих насосов могут быть использованы электронные системы дозирующих насосов, такие как KONTI-DOS от Buerkert, или механические дозирующие насосы, такие как водные порошковые дозирующие насосы DOSATRON®, запускаемые водой DOSMATIC® дозаторы для введения лекарственных средств. Множество систем в данной области также предусматривают системы подачи воды как таковые: системы с глухим концом или закрытой петлей различной длины с различными материалами труб (например, PVC, гальванизированное железо) и поильниками, которые адаптированы для целевых животных, такие как конусообразные поильники, соски.

В одном из вариантов осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет менее чем примерно 450 нм или менее чем примерно 400 нм, в другом варианте осуществления изобретения менее чем примерно 350 нм или менее чем примерно 300 нм. В другом варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет менее чем примерно 250 нм, в другом варианте осуществления менее чем примерно 200 нм.

В одном варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет примерно от 50 нм до 450 нм, в другом варианте осуществления изобретения примерно от 100 нм до 400 нм, в другом варианте осуществления изобретения примерно от 150 до 350 нм или примерно от 180 нм до 300 нм. В другом варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет примерно от 190 нм до 220 нм, в другом варианте осуществления изобретения примерно 200 нм.

Альтернативно, карбамат бензимидазола может быть составлен в композицию в виде инъекционный продукта для парентерального введения животным.

Как используется в настоящем описании, размер частиц относится к количеству среднего размера частиц, измеряемому обычными методиками измерения размера частиц, хорошо известными специалисту в данной области, такими как лазерное рассеяние, осаждение фракционированием в потоке при наличии поля, фотон-корреляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование.

Измерение размера частиц может быть проведено с помощью Malvern Mastersizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G или с помощью анализатора лазерного рассеяния распределения размеров частиц.

«Эффективный средний размер частиц менее чем примерно 450 нм» означает, что по меньшей мере 90% частиц имеют массовый средний размер частиц (D (0,90)) менее чем 450 нм при измерении вышеуказанными методиками.

Поверхностно-активные вещества типа Tween (полисорбаты, сложные эфиры сорбита, поли(окси-1,2-этандиил)производные, Tween) представляют собой водорастворимые неионные поверхностно-активные вещества, состоящие из комплексных производных сложных эфиров и сложных-простых эфиров шестиатомных спиртов, алкиленоксидов и жирных кислот добавления полиоксиэтиленовых цепей к гидроксилу сорбита и ангидридов гекситрола (гекситанов и гексидов), полученных из сорбита и затем частично эстерифицированных обычными жирными кислотами, такими как лауриловая, пальмитиновая, стеариновая и олеиновая кислоты.

В одном из вариантов осуществления изобретения поверхностно-активное вещество типа Tween выбирают из одного или более Tween 20, Tween 40, Tween 60 или Tween 80, также известных в фармацевтической промышленности, как полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Полисорбат 20 (монолаурат полиоксиэтилированного сорбита) представляет собой сложный эфир лаурата, полисорбат 60 (моностеарат полиоксиэтилированного сорбита) представляет собой смесь стеаратного и пальмитатного сложных эфиров; и полисорбат 80 (моноолеат полиоксиэтилированного сорбита) представляет собой олеатный сложный эфир.

Такие поверхностно-активные вещества типа Tween являются коммерчески доступными и/или могут быть получены методиками, известными в данной области.

В одном варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество типа Tween представляет собой моноолеат полиоксиэтилированного сорбита (полисорбат 80, Tween 80), имеющий химическое название моноолеат полиоксиэтилена (20) сорбита, например, доступного от ICI Specialty Chemicals.

Поверхностно-активное вещество типа Tween присутствует в композиции в количестве примерно от 0,1 до примерно 50 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация поверхностно-активного вещества типа Tween составляет примерно от 5% до примерно 20 мас.%, примерно от 7,5% до примерно 15 мас.%, или примерно 10%.

Композиция по изобретению содержит один или несколько карбаматов бензимидазола. Хорошо известными карбаматами бензимидазола являются, например, парбендазол (см., например, патент США №3480642), мебендазол (см., например, патент США №3657267), флубендазол (см., например, патент США №3657267), фенбендазол (см., например, патент США №3954791), оксфендазол (см., например, патент США №3929821), оксибендазол (см., например, патент США №3574845), альбендазол (см., например, патент США №3915986), рикобендазол (сульфоксид альбендазола) (см., например, патент США №3915986) и люксабендазол (см., например, патент США №46394643), все из которых отличаются заместителями на бензимидазольном ядре предшественника, или пролекарства, подобные фебантелу и нетобимину.

В одном варианте осуществления изобретения карбаматом бензимидазола является фенбендазол (см., например, патент США №3954791). В другом варианте осуществления изобретения карбаматом бензимидазола является флубендазол (см., например, патент США №3657267).

Карбамат бензимидазола обычно присутствует в композиции в количестве примерно от 5 до примерно 50 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбамат бензимидазола присутствует в концентрации примерно от 10% до примерно 40 мас.%, примерно от 15% до примерно 30% или примерно от 17,5% до примерно 25 мас.%, или примерно 20%.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель. Носителем может быть, например, водный носитель, предпочтительно (очищенная) вода. Однако изобретение может быть осуществлено с другой жидкой средой, в которой карбамат бензимидазола плохо растворим и диспергируем, например водные растворы солей.

Необязательно, композиция также может содержать пеногаситель, такой как, например, эмульсия симетикона 30% USP, олеат натрия, каприлат натрия или их смеси. Пеногаситель присутствует в достаточной концентрации для предотвращения образования пены при разведении композиции по настоящему изобретению водой. В настоящем изобретении эмульсия симетикона может присутствовать в концентрации примерно от 0,2 мас.% до примерно 1 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульсия симетикона присутствует в концентрации примерно 0,5 мас.%.

Необязательно, композиция также может содержать консервант. Консервантом является консервант, известный в данной области, и им может быть, например, бензиловый спирт, натриевая соль бутилпарабена, натриевая соль метилпарабена, натриевая соль пропилпарабена и их смеси. Консервант обычно присутствует в количестве примерно от 0,01% до примерно 3 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения бензиловый спирт присутствует в концентрации примерно от 1,5% до примерно 2,5 мас.% или примерно 2 мас.%.

Одним аспектом настоящего изобретения является применение композиции по изобретению для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животных путем введения лекарственного средства животному с помощью питьевой воды для животного.

Настоящее изобретение обеспечивает способ защиты животного от паразитарной инфекции, где способ включает введение композиции по изобретению животному посредством питьевой воды для животного.

В одном варианте осуществления изобретения настоящая композиция может быть использована для лечения животных, особенно домашнего скота (например, крупного рогатого скота, птицы и свиней), соединениями карбамата бензимидазола, например фенбендазола, посредством систем питьевой воды. Как известно в данной области, композиция (конечный продукт) может быть использована в дозаторе или устройстве для введения лекарственного средства для получения лечебной (обработанной лекарственным средством или его содержащей) питьевой воды.

В устройстве для введения лекарственного средства используют, например, 1 унцию конечного продукта и далее разводят водой обычно в соотношении примерно 1:128, с получением лечебной питьевой воды, имеющей концентрацию карбамата бензимидазола, например фенбендазола, примерно от 10 до примерно 150 ч./млн.

В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация карбамата бензимидазола, например фенбендазола, в лечебной питьевой воде составляет примерно от 40 до примерно 120 ч./млн, в зависимости от эффективной дозы, массы тела животного, потребления животным воды и периода лечения.

В одном варианте осуществления изобретения концентрированную предварительно приготовленную композицию разводят непосредственно до концентрации примерно от 10 ч./млн до примерно 150 ч./млн. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрированную предварительно приготовленную композицию разводят непосредственно до концентрации примерно от 40 до примерно 120 ч./млн карбамата бензимидазола, например фенбендазола, и используют непосредственно для введения питьевой воды (например, для птицы).

В одном конкретном варианте осуществления изобретения для определенного карбамата бензимидазола, фенбендазола концентрацию рассчитывают для обеспечения требуемого количества фенбендазола на массу тела (МТ) птицы, получающей лечение, в диапазоне примерно от 1 мг до примерно 5 мг фенбендазола на килограмм массы тела в сутки в объеме питьевой воды, обычно потребляемой птицей, получающей лечение в течение периода лечения 2-24 часов. Требуемая доза определяется видом паразитарной инфекции, подвергаемой лечению, и известна в данной области. Для введения другим видам концентрацию рассчитывают соответственно.

Лечебную питьевую воду используют для лечения птицы в течение периодов лечения примерно от 2 до примерно 24 часов, часто предпочтительно периодов лечения примерно 8 часов в течение одного-шести последовательных дней. Для введения другим видам период лечения рассчитывают соответственно.

Для лечения свиней конечный продукт разводят для достижения желаемой концентрации для получения питьевой воды, содержащей эффективное количество карбаматов бензимидазола, таких как фенбендазол, для контроля за гельминтами у свиней. Эффективное количество зависит от инфицирующих видов паразитов, подлежащих лечению, и известно в данной области.

Альтернативно, композиция по настоящему изобретению может быть введена животным парентерально, например, посредством внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ защиты животного от паразитарной инфекции, где способ включает введение животному композиции по изобретению парентеральным путем.

Также возможно парентеральное лечение посредством альтернативных путей. Парентеральные пути введения особенно подходят в случае, когда уровень карбамата бензимидазола в плазме и ткани является важным, т.е. для системного действия бензимидазол должен поступать в кровоток. Одним таким примером является применение бензимидазолов в борьбе с системными паразитарными инфекциями, например с определенными цестодами на стадии личинок, например Echinococcus multicularis и E. Granulosis.

Как правило, композиция по настоящему изобретению может вводиться любым видам животных, которые нуждаются в лечении или профилактике паразитарных инфекций, таким как свиньи, крупный рогатый скот, лошади, козы, овцы, кошки, собаки, птицы и рыбы.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения композиции по изобретению.

Способ включает диспергирование частиц карбамата бензимидазола в смеси, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество типа Tween, и механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм.

В одном варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола уменьшают до менее чем примерно 400 нм или примерно 350 нм, или примерно 300 нм, в другом варианте осуществления изобретения до менее чем примерно 250 нм, в еще одном варианте осуществления изобретения до менее чем примерно 200 нм.

В одном варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола уменьшают до размера частиц примерно от 50 нм и 450 нм, в другом варианте осуществления примерно от 100 нм и 400 нм, в другом варианте примерно от 150 и 350 нм или примерно от 180 нм и 300 нм. В другом варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет примерно от 190 нм и 220 нм, в другом варианте осуществления примерно 200 нм.

Эффективные методы для обеспечения механических сил для уменьшения размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм включают размол на шаровой мельнице, размол в среде и гомогенизацию, например, с помощью MICROFLUIDIZER® (Microfluidics Corp.).

В одном варианте осуществления изобретения механическое уменьшение размера частиц проводят путем измельчения в среде.

Размол в шаровой мельнице представляет собой низкоэнергетический способ измельчения, в котором используют среду измельчения, лекарственное средство, стабилизатор и жидкость. Материалы помещают в измельчающий сосуд, который вращается с оптимальной скоростью, так что среда низвергается и уменьшает размер частиц лекарственного средства путем ударного воздействия. Используемая среда должна иметь высокую плотность, так как энергия для уменьшения размера частиц обеспечивается удельным весом и массой растираемой среды.

Размол в среде представляет собой высокоэнергетический способ измельчения. Лекарственное средство, стабилизатор и жидкость помещают в резервуар, и они рециркулируют в камере, содержащей среду и вращающийся стержень/лопасть. Вращающийся стержень перемешивает среду, которая подвергает лекарственное средство ударному воздействию и силам сдвига, таким образом уменьшая размер частиц лекарственного средства. Размол в среде является предпочтительным из-за относительно более короткого времени измельчения, требуемого для обеспечения необходимого результата, т.е. желаемого уменьшения размера частиц. В конкретном варианте осуществления изобретения используют Dyno Mill Type KDL A или Dyno Mill Multi Lab, доступные от WAB, Basel.

Альтернативными мельницами являются мельница Agitated Lab Ball 90 AHM, доступная от Hosokawa Alpine, мельницы Augsburg или DCP High Performance Media Megavantis ACS, доступные от Draiswerke Inc., или мельницы DCP Superflow или Advantis perl от Buhler.

Для измельчения выбирают соответствующую вязкость предварительно приготовленной смеси для обеспечения оптимального баланса между эффективной фрагментацией частиц и эрозией среды.

Измельчающая среда (шарики) для стадии уменьшения размера частиц (влажное измельчение) может быть выбрана из упругой среды, предпочтительно сферической формы или в форме частиц.

В одном варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер менее чем примерно 1 мм. В другом варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер от 0,5 до 0,7 мм. В другом варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер менее чем 0,5 мм. В другом варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер 0,25-0,3 мм.

Выбор материала для измельчающей среды не считают критическим. Известно, что оксид циркония, такой как 95% или 93% ZrO стабилизированный иттрием, магний, силикат циркония и стеклянная измельчающая среда обеспечивают частицы, имеющие уровень загрязнения, который считается приемлемым для получения фармацевтических композиций. Однако другие среды, такие как нержавеющая сталь, титан и оксид алюминия, предположительны для применения. Предпочтительная среда имеет плотность более чем примерно 3 г/см³.

Время растирания может широко варьироваться и зависит преимущественно от определенных механических средств и выбранных условий обработки. Для шаровых мельниц может потребоваться время обработки до пяти дней или дольше.

С одной стороны, время обработки менее 1 дня (время выдерживания от одной минуты до нескольких часов) обеспечивает желаемые результаты с использованием мельницы с высоким сдвигом для измельчения в среде, как, например, DYNO® MILL KDL A или DYNO® MILL Multi Lab, или Agitated Lab Ball Mill 90 AHM, или DCP High Performance Media Mill Megavantis ACS.

Время растирания определяют в соответствии со спецификацией распределения частиц по размерам; оно зависит от множества параметров, таких как используемая технология измельчения, тип процесса (порционный процесс или непрерывный процесс путем рециклизации продукта), размера партии, размера шариков, количества шариков, скорости вращения мотора и скорости тока продукта.

Частицы должны быть уменьшены в размере при температуре, которая существенно не разрушает лекарственное вещество. При желании, оборудование для обработки может быть охлаждено с помощью обычного охлаждающего оборудования. Настоящий способ обычно осуществляют в условиях температуры окружающей среды и при давлении обработки, которое безопасно и эффективно для процесса измельчения. Например, давление обработки окружающей среды является типичным для шаровых мельниц, растирающих мельниц и вибрационных мельниц. Давление обработки примерно до 20 фунтов на 1 кв. дюйм (1,4 кг/см²) является типичным для измельчения в среде.

Уменьшение размера частиц гомогенизацией, как описано в патенте США №5510118, может быть использовано альтернативно в виде способа с использованием MICROFLUIDIZER®, приводящего к субчастицам 450 нм.

Для уменьшения размера частиц карбамат бензимидазола может быть добавлен к жидкой дисперсионной среде, в которой он является по существу нерастворимым, для получения концентрированной предварительно приготовленной смеси. Предпочтительно дисперсионная среда, используемая для уменьшения размера частиц, является водной.

Концентрация карбамата бензимидазола в премиксе может варьироваться примерно от 0,05 до примерно 0,6 г/мл (т.е. примерно от 5 до примерно 60% (мас./об.)). В некоторых вариантах осуществления изобретения карбамат бензимидазола в предварительно приготовленной смеси составляет примерно от 0,15 до примерно 0,50 г/мл или примерно от 0,2 до примерно 0,4 г/мл.

Предварительно приготовленная смесь может быть использована непосредственно путем воздействия на нее механическими средствами для уменьшения среднего размера частиц карбамата бензимидазола в дисперсии менее чем примерно 450 нм. Предпочтительно, предварительно приготовленную смесь используют непосредственно, при использовании для растирания шаровой мельницы.

Альтернативно, карбамат бензимидазола и поверхностно-активное вещество могут быть диспергированы в жидкой среде с использованием подходящего перемешивания, например смесителя типа Cowles, до тех пор, пока не будет обнаружена однородная дисперсия, в которой невооруженным глазом не видны крупные сгустки, и подвергнуты дальнейшему разведению. Предпочтительно, чтобы премикс подвергали такой же предварительной стадии диспергирования перед измельчением, когда используют для растирания мельницу с рециркулирующей средой.

В одном варианте осуществления изобретения композицию карбамата бензимидазола по настоящему изобретению получают с использованием следующих трех стадий получения: получение предварительно приготовленной смеси суспензии (например, 0,4 г/мл FBZ), уменьшение размера частиц влажным измельчением данной предварительно приготовленной смеси суспензии до размера частиц менее чем 450 нм и разведение предварительно приготовленной смеси суспензии водным фармацевтически приемлемым носителем, с получением конечного продукта (0,2 г/мл FBZ), который представляет собой фармацевтическую композицию, которую непосредственно добавляют к питьевой воде. Для получения конечного продукта пеногаситель может быть добавлен к предварительно приготовленной смеси или, альтернативно, к водному носителю.

Предварительно приготовленную смесь соединения разводят вместе с фармацевтически приемлемым носителем до концентрации карбамата бензимидазола в конечном продукте примерно от 5 до примерно 50 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация составляет примерно от 10% до примерно 30 мас.%, примерно от 15% до примерно 25% или примерно 20 мас.%.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции для введения питьевой воды, где композицию, содержащую частицы карбамата бензимидазола, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем примерно 450 нм; поверхностно-активное вещество типа Tween; и фармацевтически приемлемый носитель, получают путем:

v) диспергирования частиц карбамата бензимидазола в жидкой дисперсионной среде, содержащей поверхностно-активное вещество типа Tween; и

b) механического уменьшения размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм.

В одном варианте осуществления изобретения механическое уменьшение размера частиц осуществляют измельчением в среде.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию, которую получают на стадиях а) и b) выше, далее разводят с фармацевтически приемлемым носителем, с получением конечного продукта, который непосредственно добавляют к питьевой воде.

Способ включает следующие стадии:

а) диспергирование частиц карбамата бензимидазола в смеси, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество типа Tween;

b) механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм, с получением концентрированной смеси продукта;

с) добавление фармацевтически приемлемого носителя к концентрированной форме продукта, с получением разведенного продукта; и

d) добавление конечного продукта к питьевой воде.

Примеры

Следующие примеры являются только иллюстративными, а не ограничивающими каким-либо образом остальное описание.

Пример 1. Получение композиции фенбендазола по изобретению

Суспензию 0,2 г/мл фенбендазола (FBZ) в питьевой воде получали с использованием следующих трех стадий получения: а) получение предварительно приготовленной смеси суспензии (0,4 г/мл FBZ), b) влажное измельчение полученной предварительно приготовленной смеси суспензии и с) разведение предварительно приготовленной смеси суспензии с получением конечного продукта (0,2 г/мл FBZ).

Композиция конечного продукта (суспензия фенбендазола 0,2 г/мл)
Вещество	количество
Фенбендазол	20,0г
Полисорбат 80	10,0 г
Бензиловый спирт	2,0 г
Эмульсия симетикона	0,5 г
Вода	до 100 мл

А. Получение предварительно приготовленной смеси суспензии

Требуемые количества эмульсии симетикона и полисорбата 80 смешивали с помощью магнитной мешалки в части воды. Для получения однородной смеси ее слегка нагревали (ниже 60°С). Затем требуемое количество фенбендазола и недостающий объем воды добавляли при более сильном перемешивании (Ultra-Turrax) с получением белой и однородной предварительно приготовленной смеси суспензии. Для поддержания температуры продукта ниже 60°С во время добавления фенбендазола сосуд, содержащий продукт, выдерживали на охлаждающей бане.

Композиция предварительно приготовленной смеси суспензии
Вещество	Количество
Фенбендазол	40 г
Полисорбат