Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств

Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для лечения сексуальных расстройств и способам их получения. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к предназначенным для лечения сексуальных расстройств фармацевтическим комбинациям из флибансерина в качестве одного действующего вещества и по меньшей мере одного другого действующего вещества и к способам получения таких фармацевтических комбинаций.

Предпосылки создания изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств и способы их получения. В предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 в качестве одного действующего вещества в комбинации с по меньшей мере одним другим действующим веществом 2 в терапевтически эффективном количестве и предназначенные для лечения сексуальных расстройств, и способы получения таких фармацевтических композиций.

Соединение 1-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (флибансерин) описано в форме его гидрохлорида в заявке ЕР-А 526434 и имеет следующую химическую структуру:

.

Флибансерин проявляет сродство (аффинность) к 5-HT_1A- и 5-НТ₂-рецепторам. С учетом этого флибансерин является перспективным терапевтическим агентом, который может использоваться для лечения различных заболеваний, например депрессии, шизофрении, болезни Паркинсона, состояний тревоги, нарушений сна, сексуальных и психических расстройств и возрастных нарушений памяти.

В предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 в комбинации с одним или несколькими действующими веществами 2, предпочтительно одним действующим веществом 2, в терапевтически эффективном количестве из группы, включающей агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы фосфодиэстеразы V (ФДЭ V)), агонисты 5-HT_1A, агонисты допамина, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ_2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов.

В предлагаемых в изобретении композициях флибансерин 1 и одно или несколько других действующих веществ 2 могут совместно входить в состав единой лекарственной формы либо по отдельности входить в состав раздельных лекарственных форм. Если флибансерин и одно или несколько других действующих веществ входят в состав раздельных лекарственных форм, то их можно вводить в организм одновременно или последовательно.

В предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов меланокортина 2а, предпочтительно один агонист меланокортина 2а, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов меланокортина можно назвать РТ-141, MCL-0129, PG-917 и Ro-27-3225, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов простагландина Е1 2b, предпочтительно один агонист простагландина Е1 2b. необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов простагландина Е1 можно назвать орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин, NMI-775, простагландин Е (PGE-1), папаверин, диоксилин, этаверин, фентоламин, празозин, миноксидил, нитроглицерин, альфа-блокаторы, доноры оксида азота и пептиды (например, VIP), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

К предпочтительным соединениям 2b относятся орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин и NMI-775, среди которых особенно предпочтительны орнопростил, лимапрост и алпростадил, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько повышающих уровень цГМФ средств 2с, предпочтительно одно повышающее уровень цГМФ средство 2с, предпочтительно ингибитор цГМФ-фосфодиэстеразы (цГМФ-ФДЭ), более предпочтительно селективный ингибитор ФДЭ V, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примеров повышающих уровень цГМФ средств, в частности примеров приемлемых ингибиторов ФДЭ V, можно назвать варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, FR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR 226807, Sch-51866, 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(R)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин, 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2-пропоксифенил]-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин, 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-6-ил]-4-пропоксифенил]карбоксамид, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

К особенно предпочтительным предлагаемым в изобретении композициям относятся фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько соединений 2 с, предпочтительно одно соединение 2с, из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, FR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR 226807, Sch-51866, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

К наиболее предпочтительным предлагаемым в изобретении композициям относятся фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько соединений 2 с, предпочтительно одно соединение 2с, из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, среди которых особо предпочтительны варденафил, силденафил и тадалафил, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

Другую предпочтительную группу соединений 2с, которые могут использоваться в предлагаемых в изобретении композициях, составляют соединения формулы 2с.1

в которой R⁰ обозначает водород, галоген или C₁-С₆алкил,

R¹ обозначает водород, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, галоС₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₃алкил, арилС₁-С₃алкил или гетероарилС₁-С₃алкил,

R² обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему

которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и

R³ обозначает водород или C₁-С₃алкил либо

R¹ и R³ совместно обозначают 3- или 4-членную алкильную или алкенильную цепь,

необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

Указанные выше соединения формулы 2с.1 известны (WO 95/19978).

Еще одну предпочтительную группу соединений 2с, которые могут использоваться в предлагаемых в изобретении композициях, составляют соединения формулы 2c.2

в которой R⁰ обозначает водород, галоген или C₁-С₆алкил,

R¹ обозначает водород, C₁-С₆алкил, галоС₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₃алкил, арилС₁-С₃алкил или гетероарилС₁-С₃алкил,

R² обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему

которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,

необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

Указанные выше соединения формулы 2с.2 известны (WO 95/19978).

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов 5-HT_1A 2d, предпочтительно один агонист 5-HT_1A 2d, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов 5-HT_1A можно назвать урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507, SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199, WAY-100012, A-74283, энилоспирон, Org-13011, В-8805-033, АР-159, AZ-16596, анпиртолин, эбалзотан, биноспирон, MDL-72832, RU-24969, Вау-r-1531, ипсапирон, BIMG 80, BMS-181100, BMS-181101, BMS-181970, BMY-7378, BW-1205U90, B-20991, HAT-90B, неризопам, LY-175644, LY-178210, LY-228729, LY-274600, LY-274601, LY-293284, LY-301317, LY-315535, E-4414, E-6265 цитрат, лезопитрон, RGH-1756, RGH-1757, 1192U90, HP-236, FG-5938, LEK-8804, LB-50016, RWJ-25730, EMD-56551, EMD-67478, EMD-77697, роксиндол, вилазодон, BP-554, CGP-50281, CGS-12066B, CGS-18102, SDZ-MAR-327, CL-870801, CP-110330, CP-146662, CP-291952, FCE-23892, FG-5865, FG-5893, OSU-191, сунепитрон, U-67413B, U-86170, U-86192A, U-92016A, U-93385, эптапирон, мазапертина сукцинат, SL-870765, SL-880338, SR-59026, бромергурид, алнеспирон, S-14506, S-14671, S-15535, S-15931, S-16924, S-213571, S-215521, элопипразол, элтопразин, флезиноксан, умеспирон, SUN-8399, S-23751, PM-1000, LY 41, адатансерин, WY-48723, залоспирон и MDL-73975, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых агонистов 5-HT_1A 2d можно назвать урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507. SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199 и WAY-100012, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов допамина 2е, предпочтительно один агонист допамина 2е, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов допамина 2е можно назвать АВТ-724, СР-226269, бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, сопиринол, талипексол, бупропион и тергурид, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых агонистов допамина 2е можно назвать прамипексол, бупропион, роксиндол и талипексол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов 5-НТ_2А/2С 2f, предпочтительно один антагонист 5-НТ_2А/2С 2f, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов 5-НТ_2А/2С 2f можно назвать арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, кетансерин, ритансерин, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004B, R-107500, S 35120, S-14297, амезергид, амперозид, AT 1015, балаперидон, BIMG 80, дерамциклан, EGIS 8465, EGIS 9933, фанансерин, FG 5803, FG 5893, FG-5938, FG-5974, GMC 1169, GMC 283, GMC 306, GMC 6139, ICI-169369, ириндалон, IT 657, JL-13, лубазодон, LY 215840, LY-367265, NRA-0045, Org-38457, PNU-96415E, QF 0510B, QF 1003B, QF 1004B, RO 600946, Ro-60-0759, RP 71602, RS-102221, S 16924, S 213571, S 35031, S-17828, S-21357-1, SB 200646A, SB 206553, SB 221284, SB 228357, SB 242084, SB 243213, SDZ SER 082, TY 12283, TY-11223 и ZD-3638, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

К предпочтительным антагонистам 5-НТ_2А/2С 2f относятся арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, кетансерин, ритансерин, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004B, R-107500, S 35120 и S-14297, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов. Особенно предпочтительные антагонисты 5-НТ_2А/2С 2f выбраны из группы, включающей арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат и ципразидон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно один антагонист допамина D4 2g, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов допамина D4 2g можно назвать оланзаприн, зипрасидон (ziprasidone), MDL-814608А, NRA-0562, S-18126, SPI-376, YM-50001, 1192U90, ALX-D4, балаперидон, BIMG 80, CI-1030, CP-293019, фанансерин, JL-13, L-741742, L-745870, L-751852, L-772620, L-800892, LU-35138, LUR-2366, NEO-376, NGB-4420, NGD-941, NRA-0045, NRA-0074, NRA-0154, NRA-0160, NRA-0161, NRA-0215, NRA-0219, NRA-0544, PD-089232, PD-108306, PD-165167, PD-167063, PD-168306, PD-172760, PD-172760, PD-172938, PD-35680, PD-82011, PNU-106161, PNU-106675, QF-1003B, QF-1004B, Ro-62-4599, S-16924, S-17828, Sch-71450, сонепипразол, U-101958, U-103073E, U-96415E и YM-43611, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых антагонистов допамина D4 2g можно назвать оланзаприн, зипрасидон, MDL-814608A, NRA-0562, S-18126, SPI-376 и YM-50001, в частности оланзаприн и зипрасидон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно один селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых СМАР 2h можно назвать LGD2226, LGD1331 (оба выпускаются фирмой Ligand Pharmaceuticals (Сан-Диего, шт.Калифорния)), бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид, спиронолактон, 4-(трифторметил)-2(1Н)-пирролидон[3,2-g]хинолинон и его производные, 1,2-дигидропиридоно[5,6-g]хинолин и его производные и пиперидино[3,2-g]хинолинон и его производные, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых СМАР 2h можно назвать LGD2226 и/или LGD1331, бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид и спиронолактон, в частности LGD2226, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько эстрогенов 2k, предпочтительно один эстроген 2k, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых эстрогенов 2k можно назвать синтетические и природные эстрогены, такие как эстрадиол (т.е. 1,3,5-эстратриен-3,17β-диол или "17β-эстрадиол") и его сложные эфиры, включая бензоат, валерат, ципионат, гептаноат, деканоат, ацетат и диацетат эстрадиола, 17α-эстрадиол, этинилэстрадиол (т.е. 17α-этинилэстрадиол) и его сложные и простые эфиры, включая этинилэстрадиол-3-ацетат и этинилэстрадиол-3-бензоат, эстриол и эстриолсукцинат, полиэстролфосфат, эстрон и его сложные эфиры и производные, включая эстронацетат, эстронсульфат и пиперазинэстронсульфат, хинестрол, местранол и конъюгированные лошадиные эстрогены, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых эстрогенов 2k можно назвать эстрадиол и 17α-эстрадиол, в частности эстрадиол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько андрогенов 21, предпочтительно один андроген 21, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве не ограничивающих примеров приемлемых андрогенов 21 можно назвать природные андрогены и их производные, включая андростерон, андростеронацетат, андростеронпропионат, андростеронбензоат, андростендиол, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-3,17-диацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, этилэстренол, оксандролон, нандролона фенпропионат, нандролона деканоат, нандролона фурилпропионат, нандролона циклогексанпропионат, нандролона бензоат, нандролона циклогексанкарбоксилат, станозолол, дромостанолон, дромостанолона пропионат, тестостерон, дегидроэпиандростерон ("прастерон"), натрийдегидроэпиандростеронсульфат и 4-дигидротестостерон ("станолон" и 5α-дигидротестостерон), фармацевтически приемлемые сложные эфиры тестостерона и 4-дигидротестостерона, обычно эфиры, образованные в результате замещения атома водорода гидроксильной группы, присутствующей в положении С-17, включая (но не ограничиваясь только ими) энантат, пропионат, ципионат, фенилацетат, ацетат, изобутират, буциклат, гептаноат, деканоат, пентадеканоат, ундеканоат, пеларгонат, тридеканоат, пальмитат, капрат, изокапрат, α-метилкапрат, β-метилкапрат, лаурат, α-метилпеларгонат, β-метилпеларгонат, β,β-диметилпеларгонат, β-(n-метилциклогексил)пропионат, β-(n-этилциклогексил)пропионат, β-(циклогептил)пропионат, α-метилциклогексилпропионат, β-метил-β-циклогексилпропионат, циклододецилкарбоксилат, адамантин-1'-карбоксилат, адамант-1′-илацетат, метил-α-циклогексилпропионат и α-(бицикло[2,2,2-окт-1'-ил)пропионат, а также алкилзамещенные, предпочтительно С₄-С₆алкилзамещенные, циклические сложные эфиры, такие как 3-н-гексилциклобутанкарбоксилат, 3-н-бутилциклопентанкарбоксилат, 4-н-бутилциклогексанкарбоксилат, 4-н-пентилциклогексанкарбоксилат и н-гексилциклогексанкарбоксилат, и фармацевтически приемлемые производные тестостерона, такие как метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых андрогенов 21 можно назвать тестостерон, метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, в частности тестостерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно один антагонист α-адренорецепторов 2m, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов α-адренорецепторов 2m можно назвать фентоламина мезилат, НМР-12, REC-15/2615 и MPV 1248 (атипамезол), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых антагонистов α-адренорецепторов 2m можно назвать фентоламина мезилат и REC-15/2615, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых СМЭР 2n можно назвать тиболон, диэтилстилбестрол, моксестрол, N-бутил-3,17-дигидрокси-N-метилэстра-1,3,5(10)-триен-7-ундеканамид (ICI 164,384), фулвестрант (ICI 182,780), 19-норпрогестерон и его производные, 19-нортестостерон и его производные, ралоксифен (гидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)]бензо[b]тиофена) и его производные, включая замещенный группой -S-, -NH-, -NCH₃-, -SO₂- и -СН₂- ралоксифен, описанный у Schmid и др. (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9, 1999, сс. 523-528), транс-2,3-дигидроралоксифен и его производные, описанные у Grese и др. (J. Med. Chem, 1997, т.40, сс.146-167), такие как 4-галоралоксифен и 2-алкил-, 2-циклоалкил- или 2-нафтилралоксифен, бензотиофены, описанные в US 5962475, такие как 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-нитробензоил)бензо[b]тиофен, арзоксифен (LY353381), 2-(4-метоксифенил)-3-(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)феноксибензо(b)тиофен-6-ол), LY 117018 (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиен-3-ил)(4-(2-(1-пирролидинил)этокси)фенил)метанон), а также базедоксифен (TSE-424), идоксифен (1-[2-[4-(1Е)-1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-бутенил]фенокси]этил]пирролидин), дролоксифен (3-[(1Е)-1-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-2-фенил-1-бутенил]фенол), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), торемифен (2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), кломифен (2-[4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси]-N,N-диэтилэтанамин), мепроксифен (4-(1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(4-(1-метилэтил)фенил)-1-бутенил)фенол или ТАТ-59), триоксифен, зиндоксифен, лазофоксифен, нафоксидин, галогенированные производные трифенилэтилена, описанные в US 2002/0013297, такие как 3-[4-[1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенил}акриловая кислота и 3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]акриловая кислота, замещенные нафталины и изохинолины, включая, например, цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин, цис-6-(4'-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, а также другие соединения, описанные в US 5916916, US 5552412 и ЕР 1004306 А2, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В качестве предпочтительных примеров приемлемых СМЭР 2n можно назвать тиболон и лазофоксифен, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.

В описании настоящего изобретения термин "модулятор", используемый в выражениях "селективные модуляторы андрогеновых рецепторов" и "селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов", означает соединения, которые проявляют тканеспецифичное действие, которое может носить агонистический или антагонистический характер по отношению к действию андрогенов, соответственно эстрогенов.

Флибансерин 1 можно использовать в виде свободного основания, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов. В качестве примера приемлемых кислотно-аддитивных солей флибансерина можно назвать соли кислот, выбранных из группы, включающей янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и лимонную кислоту. Указанные выше кислотно-аддитивные соли можно также использовать в виде их смесей. Среди вышеописанных кислотно-аддитивных солей предпочтительны гидрохлорид и гидробромид, прежде всего гидрохлорид. При применении флибансерина 1 в виде свободного основания его предпочтительно использовать в виде его полиморфной модификации А, описанной в WO 03/014079.

Действующие вещества 2, которые пригодны согласно настоящему изобретению для применения в комбинации с флибансерином и которые перечислены выше, также могут быть способны образовывать кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В качестве репрезентативных примеров таких солей можно назвать ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Помимо этого соединения 2, содержащие кислотный остаток, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли со щелочными металлами, например натриевые или калиевые соли, соли с щелочноземельными металлами, например кальциевые или магниевые соли, и соли с приемлемыми органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Соединения 2 могут иметь центры хиральности и существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров, при этом все такие изомерные формы указанных соединений включены в объем настоящего изобретения. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения в том случае, когда соединение является хиральным, включены его индивидуальные энантиомеры, практически не содержащие другого энантиомера. В объем настоящего изобретения включены далее все возможные смеси двух энантиомеров. Помимо этого в объем настоящего изобретения включены полиморфные модификации и гидраты соединений, используемых в предлагаемых в изобретении композициях.

В объем настоящего изобретения включены также пролекарства соединений 1 и 2. Обычно такие пролекарства представляют собой те функциональные производные используемых в предлагаемых в изобретении композициях соединений, которые способны легко превращаться in vivo в требуемое (лекарственное) вещество.

Выражение "терапевтически эффективное количество" означает то количество лекарственного вещества или фармацевтического средства, при котором оно вызывает распознаваемую исследователем или врачом биологическую или медицинскую реакцию на него ткани, системы, организма животного или организма человека.

Термин "композиция" в контексте описания настоящего изобретения означает продукт, содержащий определенные ингредиенты или компоненты в определенных количествах, а также любой продукт, получаемый непосредственно или опосредованно в результате комбинирования между собой определенных ингредиентов или компонентов в определенных количествах.

В предлагаемой в изобретении комбинации соединений 1 и 2 их можно применять по отдельности или совместно в одной фармацевтической композиции. Помимо этого один компонент предлагаемой в изобретении комбинации действу