Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к замещенным производным оксазола, которые селективно модулируют, регулируют и/или ингибируют передачу сигнала, опосредованную определенными природными и/или мутантными тирозинкиназами, вовлеченными во множество болезней человека и животных, таких как нарушения клеточной пролиферации, метаболические, аллергические и дегенеративные нарушения. Более конкретно, эти соединения являются мощными и избирательными ингибиторами с-kit, bcr-abl и Flt-3.

Уровень техники

Тирозинкиназы являются белками рецепторного типа или нерецепторного типа, которые переносят терминальный фосфат АТР на остатки тирозина белков, активируя или инактивируя, таким образом, пути передачи сигнала. Известно, что эти белки вовлечены во многие клеточные механизмы, которые в случае повреждения ведут к таким нарушениям, как аномальная клеточная пролиферация и миграция, а также воспаление.

В настоящее время известно около 58 рецепторов с тирозинкиназной активностью. К ним относятся хорошо известные VEGF-рецепторы (Kim et al., Nature 362, pp.841-844, 1993), рецепторы PDGP, c-kit, Flt-3 и семейство FLK. Эти рецепторы могут передавать сигналы к другим тирозинкиназам, включая Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack и т.д.

Среди рецепторов с тирозинкиназной активностью особый интерес представляет с-kit. Действительно, c-kit является ключевым рецептором, активирующим тучные клетки, для которых показано, что они прямо или косвенно вовлечены в многочисленные патологии, для которых зарегистрированы заявки WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, US 60/359.652, US 60/359651 и US 60/449861.

Обнаружено, что тучные клетки, присутствующие в тканях пациентов, вовлечены или способствуют возникновению болезней, таких как аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (IBD)), аллергические заболевания, потеря костной массы, раковые образования, такие как солидные опухоли, лейкемия и GIST, ангиогенез опухоли, воспалительные заболевания, интерстициальный цистит, мастоцитоз, заболевания "трансплантат против хозяина", инфекционные заболевания, метаболические нарушения, фиброз, диабет и заболевания ЦНС. Было показано, что при этих заболеваниях тучные клетки участвуют в разрушении тканей путем высвобождения смеси различных протеаз и медиаторов, таких как гистамин, нейтральные протеазы, медиаторы липидного происхождения (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), и различные цитокины (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 и IFN-γ).

Рецептор c-kit также может быть конститутивно активирован с помощью мутаций, что приводит к аномальной клеточной пролиферации и развитию болезней, таких как мастоцитоз (мутация D816V) и различные раковые образования, такие как GIST (c-kitΔ27, делеция подмембранного домена).

От 60 до 70% пациентов с острым миелобластным лейкозом (AML) имеют бластные клетки, которые экспрессируют c-kit, рецептор для фактора стволовых клеток (SCF) (Broudy, 1997). SCF стимулирует рост гематопоэтических предшественников и действует как фактор выживания для бластных клеток AML. В некоторых случаях AML (от 1 до 2%) была описана мутация в консервативном остатке киназного домена (Kit816), приводящая к конститутивной активации c-kit (Beghini et al., 2000; Longley et al., 2001). Эта мутация, приводящая к усилению функции (замещение Asp на Val/Tyr), была идентифицирована в тучных клетках лейкозных клеточных линий и в образцах, полученных от пациентов, страдающих мастоцитозом (Longley et a., 1996). Предварительные результаты показывают, что эта мутация выражена в большинстве случаев системного мастоцитоза ([~60%], Р Dubreuil, AFIRMM, исследование, проводимое в настоящее время на 300 пациентах).

По этой причине, для того, чтобы ослабить тучные клетки, ответственные за эти нарушения, было предположено сделать мишенью c-kit.

Главная цель, лежащая в основе настоящего изобретения, таким образом, состоит в том, чтобы найти мощные и селективные соединения, способные ингибировать c-kit дикого типа и/или мутантный c-kit.

В качестве ингибиторов тирозинкиназы было описано много различных соединений, например, моноциклические, бициклические или гетероциклические арильные бис-соединения (WO 92/20642), винилен-азаиндольные производные (WO 94/14808), 1-циклопропил-4-пиридил-хинолоны (US 5 330 992), стирильные соединения (US 5 217 999), стирил-замещенные пиридильные соединения (US 5 302 606), селеноиндолы и селениды (WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (WO 92/21660), соединения бензилфосфоновой кислоты (WO 91/15495), производные пиримидина (US 5,521,184 и WO 99/03854), производные индолинона и пиррол-замещенные индолиноны (US 5792783, EP 934931, US 5834504, US 5883116, US 5883113, US 5886020, WO 96/40116 и WO 00/38519), а также моноциклические, бициклические арильные и гетероарильные бис-соединения (EP 584222, US 5656643 и WO 92/20642), производные хиназолина (EP 602851, EP 520722, US 3772295 и US 4343940) и арильный и гетероарильный хиназолин (US 5721237, US 5714493, US 5710158 и WO 95/15758).

Однако ни одно из этих соединений не было описано как эффективный и избирательный ингибитор c-kit или ингибитор путей превращения c-kit.

Применительно к настоящему изобретению мы обнаружили, что соединения, демонстрирующие специфические замещения в производных оксазола, являются мощными и избирательными ингибиторами c-kit, bcr-abl, Flt-3 или путей превращения с-kit. Эти соединения являются хорошими кандидатами для лечения заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, раковые образования и мастоцитоз.

Раскрытие изобретения

Таким образом, настоящее изобретение имеет отношение к соединениям, принадлежащим к замещенным производным оксазола. Эти соединения способны селективно ингибировать передачу сигнала, включающую тирозин фосфокиназу c-kit, bcr-abl, Flt-3 и их мутантные формы.

В первом воплощении, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу I, которые представляют собой либо соединения в форме свободных оснований, либо их фармацевтически приемлемые соли:

где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом:

А и В' являются одной из нижеуказанных групп:

i) (R6)N(CH2)_n, где n является 0 или 1

ii) O(CH2)_n, где n является 0 или 1

iii) S(CH2)_n, где n является 0 или 1

iv) (CH2)_n, где n является 0, 1 или 2

v) C(O)(CH2)_n, где n является 0 или 1

или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовывать бивалентный радикал, имеющий формулу:

где s и t каждый независимо является 1 или 2, и X1 представляет собой О, S, NR10, N[C(=O)R10] или (СН2)_n, где n является 0 или 1, и где каждый водород в указанной формуле (а) может быть замещен на галоген или C_1-4-алкил.

В является одной из нижеуказанных групп:

i) (R6)N

ii) кислородом

iii) S(O)_n, где n является 0, 1 или 2

iv) CH(R6)(R7)

v) С=δ, где δ представляет собой кислород, серу, NH или N-CN

vi) C(R6)=C(R7)

vi) N=C(R6)

R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C_1-4-алкилом, С_2-6-алкенилом, С_2-6-алкинилом, С_3-7-циклоалкилом, C_1-4-галогеналкилом, С_1-4-алкокси, C_1-4-гидроксиалкилом, С_1-4-алкиламином.

R1 выбирают из групп, указанных ниже:

i) водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), или

ii) алкильная¹ группа, представляющая собой линейную, разветвленную или циклоалкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и необязательно замещенную одним или несколькими гетероатомами, такими как галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), кислород и азот, последний необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием; а также трифторметил, карбоксил, циано, нитро, формил; а также CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R, и SO2NH-R, где R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и необязательно замещенную, по меньшей мере, одним гетероатомом, главным образом галогеном (выбираемым из F, Cl, Br или I), кислородом и азотом, последний необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием; а также циклоалкильная, или арильная¹, или гетероарильная группа, необязательно замещенная пендантной функциональной группой азотистого основания, или

iii) арильная¹ группа, представляющая собой фенильную группу или замещенную фенильную группу, которые могут быть замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как

- галоген (выбираемый из I, F, Cl или Br);

- алкильная¹ группа;

- циклоалкильная, арильная или гетероарильная группа, необязательно замещенная пендантной функциональной группой азотистого основания;

- трифторметил, O-алкил¹, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил¹, N(алкил¹)(алкил¹), и амино, последние заместители азота необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием;

- NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R,

или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу¹, арилу или гетероарилу, или

iv) гетероарильная¹ группа, представляющая собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, индолил, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, хинолинильную группу, которые дополнительно могут быть замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как

- галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I);

- алкильная¹ группа;

- циклоалкильная, арильная или гетероарильная группа, необязательно замещенная пендантной функциональной группой, представленной азотистым основанием,

- трифторметил, O-алкил¹, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил¹, N(алкил¹)(алкил¹), и амино, последние заместители атома азота необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием;

- NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R,

или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу¹, или

v) O-арильная¹, или NH-арильная¹, или O-гетероарильная¹ или NH-гетероарильная¹ группа,

vi) трифторметил, O-алкил¹, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил¹, N(алкил¹)(алкил¹), и амино, последние заместители атома азота необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием, или

vii) NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R, или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу¹, арилу¹ или гетероарилу¹.

Каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода, галогена (выбираемого из F, Cl, Br или I), линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и необязательно замещенной одним или несколькими гетероатомами, такими как галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), кислород и азот, последний необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием; а также трифторметила, C_1-6-алкилокси, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6-алкил)амино, карбоксила, циано, нитро, формила, гидрокси, и CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R, и SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу¹, арилу или гетероарилу;

и где Q выбирают из нижеуказанных групп:

i) алкил¹

ii) арил¹

iii) гетероарил¹,

как определено выше.

В одном из конкретных воплощений изобретения группа Q представляет собой замещенную алкильную, арильную или гетероарильную группу, несущую пендантную функциональную группу азотистого основания, представленную, например, структурами от а до m, показанными ниже, где волнистая линия и линия стрелка соответствуют точке присоединения к основной структуре, имеющей формулу I.

Также, для g-m стрелка может указывать на точку присоединения к основной структуре через фенильную группу.

Кроме того, помимо предпочтительных соединений, имеющих формулу I, II, III и IV, изобретение имеет отношение к соединениям, в которых R1 является пиридилом или бензонитрилом, которые могут быть дополнительно замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как

- водород;

- галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I);

- алкильная¹ группа;

- арильная¹ группа;

- трифторметил, O-алкил¹, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил¹, N(алкил¹)(алкил¹) и амино, последние заместители атома необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием;

- NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R,

или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкильной¹ или арильной¹ группе.

Если специально не оговорено, для целей настоящего изобретения термин "алкильная группа" означает любую линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную, С1-С10 алкильную группу, такую как С1-С4 или С1-С6, в частности метил, этильную группу, пропильную группу, предпочтительно метил. Термин "алкенил", применяемый для целей настоящего изобретения, относится к С2-С6, в частности к С2-С4, линейной или разветвленной цепи замещенных или незамещенных алкенильных радикалов, содержащих от 2 до 30 атомов углерода, включая, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п. Термин "алкоксигруппа" означает любую алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 линейных или разветвленных, замещенных или незамещенных атомов углерода, в частности группу ОСН3. Термин "арильная группа" означает одно или несколько ароматических колец, имеющих от 5 до 6 атомов углерода, которые могут быть сопряженными или сконденсированными и замещенными или незамещенными. В частности, арильные группы могут быть фенилом или пиридилом, и заместители могут быть атомами галогена, циано, амино, алкоксигруппами, как определено выше, алкильными группами, как определено выше, или нитрогруппой.

Пример предпочтительных соединений, имеющих указанную выше формулу, изображен ниже:

001: N-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-С-фенил-метан сульфонамид

т.пл.=258°С

002:4-{2-[5-(бензооксазол-2-иламино)-2-метил-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил

т.пл.=236°С

003: 4-{2-[5-(бензотиазол-2-иламино)-2-метил-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил

т.пл.=216-220°С

004: N1-бензооксазол-2-ил-4-метил-N3-(5-пиридин-3-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин

т.пл.=238°С

005: N1-(5-хлор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин

т.пл.=229°С

006: N1-(6-хлор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин

т.пл.>260°С

007: N1-(5-этансульфонил-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин

т.пл.=252°С

008: 4-метил-N₁-(5-метил-бензооксазол-2-ил)N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶, 300 МГц) δ=2,25 (s, 3Н); 2,50 (s, 3Н); 6,91 (d, J=8,1, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,20 (d, J=8,4, 1H); 7,33 (d, J=8,1, 1H); 7,47-7,53 (m, 3Н); 7,79 (s, 1H); 8,13 (d, J=2,1, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 10,53 (s, 1H),

009: N1-(5-фтор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин

т.пл.=170°С

010: N1-(6-фтор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин

т.пл.=260°С

Помимо конкретных соединений, имеющих формулу I, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу II, приведенную ниже:

где Y представляет собой кислород, серу, NH или N-CN, Z представляет собой кислород, серу, N(R6) или (СН2)_n, где n является 0, 1 или 2.

L выбирают из алкила¹, арила¹ или гетероарила¹, как описано выше.

R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют те же значения, что описаны выше.

Пример предпочтительных соединений, имеющих указанную выше формулу, представлен ниже:

011: 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}оксазол-5-ил)-бензонитрил

т.пл.=221°С

012: 4-(2-{5-[3-(3-циано-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}оксазол-5-ил)-бензонитрил

т.пл.>260°С

013: 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}оксазол-5-ил)-бензамид

т.пл.>260°С

014: 1-(4-фтор-фенил)-3-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-имидазолидин-2-он

015: 1-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-имидазолидин-2-он

т.пл.=138-200°С

016: 1-(4-фтор-фенил)-3-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-тетрагидро-пиримидин-2-он

Помимо конкретных соединений, имеющих формулу I, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу III, приведенную ниже:

где n является целым числом 0, 1 или 2.

М представляет собой кислород, серу или (СН2)_n, где n является 0, 1 или 2.

Р выбирают из N(R8)(R9), алкила¹, арила¹ или гетероарила¹.

Каждый R8 и R9 независимо является водородом, алкилом¹, арилом¹ или гетероарилом¹.

R8 и R9 вместе могут образовывать бивалентный радикал, имеющий формулу:

где v и w каждый независимо является 1 или 2, и Х2 представляет собой СН2, О, S, NR10 или N[C(=O)R10], и где каждый водород в указанной выше формуле (b) может быть замещен на галоген или C_1-4-алкил.

R10 представляет собой водород, C_1-4-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_3-7-циклоалкил, С_1-4-галогеналкил, C_1-6-алкокси, C_1-4-гидроксиалкил.

R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.

Примеры

017: 1-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-3-фенил-пропан-1-он

т.пл.=138°С

018: 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрил

т.пл.=240°С

019: 4-(2-{5-[3-(4-фтор-фенил)-пропионил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил

т.пл.=175°С

020: 4-{2-[2-метил-5-(3-фенил-пропионил)-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил

т.пл.=138°С

021: 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-пропионил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил

т.пл.=157°С

022: 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензамид

т.пл.>260°С

Помимо конкретных соединений, имеющих формулу I, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу IV, приведенную ниже:

G представляет собой кислород, серу, N(R11) или (СН2)_n, где n является 1 или 2.

H представляет собой кислород, N(R11) или (СН2)_n, где n является 1 или 2.

J выбирают из N(R12)(R13), алкила¹, арила¹ или гетероарила¹.

Каждый R12 и R13 независимо является водородом, алкилом¹, арилом¹ или гетероарилом¹.

R12 и R13 вместе могут образовывать бивалентный радикал, имеющий формулу:

где v и w каждый независимо является 1 или 2, и Х2 представляет собой СН2, О, S, NR14 или N[C(=O)R14], и где каждый водород в указанной выше формуле (с) может быть замещен на галоген или С_1-4-алкил.

Каждый R11 и R14 независимо является водородом, С_1-4-алкилом, С_2-6-алкенилом, С_2-6-алкинилом, С_3-7-циклоалкилом, С_1-4-галогеналкилом, С_1-6-алкокси, С_1-4-гидроксиалкилом.

R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.

Примеры

023: 1-(4-фтор-фенил)-2-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фениламино]-этанон

т.пл.=202°С

024: 1-(4-фтор-фенил)-2-{метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-этанон

т.пл.=230°С

025: 4-({метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-ацетил)-бензонитрил

т.пл.=218°С

026: 2-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фениламино]-1-фенил-этанон

т.пл.=152°С

027: 4-(2-{5-[2-(4-фтор-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил

т.пл.=199°С

028: 4-(2-{5-[2-(4-циано-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-хлор-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил

029: N-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-бензил]-бензамид

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶, 300 МГц) δ=2,25 (s, 3Н); 4,45 (d, J=5,7, 2H); 6,99 (d, J=7,2, 1H); 7,17 (d, J=7,2, 1H); 7,45-7,52 (m, 5H); 7,72 (s, 2H); 7,88 (d, J=7,2, 2H); 8,49 (d, J=5,1, 2H); 9,05 (t, J=5,7, 1H); 9,54 (s, 1H).

030: 2-{метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-1-фенил-этанон

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶, 300 МГц) δ=2,14 (s, 3Н); 3,00 (s, 3Н); 4,96 (s, 2H); 6,37 (d, J=9,2, 1H); 6,95 (d, J=8,4, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,42 (d, J=5,4, 2H); 7,52-7,65 (m, 4H); 7,99 (d, J=7,2, 2H); 8,51 (d, J=5,7, 2H); 9,37 (s, 1H).

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью общего протокола, приведенного ниже.

Соединения, имеющие формулу 4, могут быть получены с помощью конденсации азида, имеющего общую формулу 1, с изоцианатом, относящимся к 2 типу, или с изотиоцианатом, относящимся к 3 типу.

Группа Е в формулах 2 и 3 соответствует нитро, циано, CH2OH, CO2CH3, CONH2, СОСН3 или группе A-B-B'-Q. Группа A-B-B'-Q та же, что описана в формуле I.

Реакция соединения 1 или с соединением 2, или с соединением 3 в растворителе, таком как метиленхлорид или диоксан, в присутствии трифенилфосфина, приводит к получению продукта оксазольного типа, имеющего формулу 4.

R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.

Следующий пример предназначен, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение.

Пример синтеза соединений

Общая информация: Все используемые химические реактивы были коммерческими продуктами марки ЧДА. Растворители были безводными продуктами технической чистоты, и их применяли без дальнейшей очистки. Диоксан перед применением заново перегоняют в токе аргона. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии, используя тонкослойные хроматографические пластинки, покрытые силикагелем 60F 254 (Merck), которые рассматривали под УФ-светом. Мультиплеты в спектрах ЯМР обозначены как синглет (s), широкополосный синглет (br s), дуплет (d), триплет (t), квадруплет (q) и мультиплет (m), и спектры ЯМР были записаны на спектрометре фирмы "Bruker" 300 МГц.

Получение 4-азидоацетил-бензонитрила

К раствору коммерчески доступного 4-бромацетил-бензонитрила (5 г, 22,32 ммоль) в 150 мл метанола добавляли азид натрия (1,74 г, 26,78 ммоль) и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя осадок обрабатывали водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄ и концентрировали, чтобы получить твердое вещество желтого цвета (3,90 г, 94%). Это соединение использовали для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.

Получение 4-[2-(2-метил-5-нитро-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила

К 25 мл раствора 4-азидоацетил-бензонитрила (1,5 г, 8,06 ммоль) в диоксане добавляли 2-метил-5-нитрофенила изоцианат (1,43 мг, 8,06 ммоль) (коммерчески доступный) и трифенилфосфин (2,11 г, 8,06 ммоль). Реакционную смесь помещали на масляную баню, предварительно подогретую до 100°С, и перемешивали в течение 30 мин. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, твердый осадок перекристаллизовывали из этанола, чтобы получить указанное в названии соединение в виде желтых микрокристаллов (1,16 г, 45%).

т.пл.>260°С

Получение 4-[2-(5-амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила

К раствору 4-[2-(2-метил-5-нитро-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (500 мг, 1,56 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли дигидрат хлорида олова(II) (677 мг, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, и полученную в результате суспензию экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали. Осадок подвергали хроматографии на колонке с окисью алюминия (дихлорметан/этанол: 99/1). 4-[2-(5-Амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрил был получен в виде порошка бледно-желтого цвета (172 мг, 38%).

т.пл.=236°С

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,14 (s, 3Н); 4,91 (br s, 2H); 6,25 (dd, J=7,8-1,9, 1H); 6,82 (d, J=8,0, 1H); 7,01 (d, J=2,4, 1H); 7,68 (m, 3Н); 7,84 (d, J=8,5, 2H); 9,22 (s, 1H).

Получение 4-(2-{5-[2-(4-фтор-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрила

К раствору 4-[2-(5-амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (60 мг, 0,207 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) добавляли 4-фторфенацила бромид (45 мг, 0,207 ммоль), NaHCO₃ (18 мг, 0,207 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя, осадок обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали. 4-(2-{5-[2-(4-Фтор-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил был получен после хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 98/2) (38 мг, 43%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

т.пл.=199°С

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,12 (s, 3Н); 4,62 (d, J=4,8, 2H); 5,81 (t, J=4,8, 1H); 6,37 (d, J=6,0, 1H); 6,91 (d, J=8,1, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,67 (m, 3H); 7,83 (d, J=8,4, 2H); 8,14 (m, 2H); 9,30 (s, 1H).

Получение 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила

Таким же способом, как описано для получения 4-[2-(2-метил-5-нитро-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила, из 4-азидоацетил-бензонитрила (2,70 г, 14,5 ммоль) и 1-(3-изотиоцианато-4-метил-фенил)-этанона (2,22 г, 11,6 ммоль) было получено указанное в заголовке соединение (1,43, 31%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,41 (s, 3Н); 2,59 (s, 3Н); 7,41 (d, J=7,8, 1H); 7,67 (dd, J=7,8-1,6, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,79 (d, J=8,4, 2H); 7,72 (d, J=8,4, 2H); 8,51 (d, J=1,6, 1H); 9,73 (s, 1H).

Получение 4-{2-[2-метил-5-(3-фенил-пропионил)-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрила

К раствору 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (100 мг, 0,315 ммоль) и бензальдегида (0,035 мл, 0,35 ммоль) в этаноле при перемешивании по каплям добавляли 1 мл 30%-ного водного раствора NaOH при 0°С. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и выливали в ледяную воду (приблизительно 10 мл). Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении.

Полученное твердое вещество желтого цвета растворяли в этаноле (2 мл) и THF (2 мл), обрабатывали палладием на угле (10%, 20 мг) и гидрогенизировали. Катализатор удаляли фильтрацией через целитный фильтр. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение (77 мг, 60%) в виде порошка желтого цвета.

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,41 (s, 3Н); 2,98 (t, J=7,7, 2H); 3,36 (t, J=7,7, 2H); 7,23 (m, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,40 (d, J=7,8, 1H); 7,69 (dd, J=7,8-1,6, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,89 (d, J=8,4, 2H); 7,94 (d, J=8,4,2H); 8,52 (d, J=1,6, 1H); 9,73 (s, 1H).

Получение 4-бромацетилпиридина, соли HBr

Бром (24 г, 150 ммоль) в 4 мл 45%-ной HBr при энергичном перемешивании по каплям добавляли к раствору 4-ацетилпиридина (18 г, 148 ммоль) в уксусной кислоте, содержащей 45%-ную HBr (165 мл), при 70°С. Смесь при энергичном перемешивании оставляли при 70°С на 3 ч. Смесь охлаждали, и осадок собирали фильтрованием и промывали смесью петролейный эфир/метанол (1/1, 100 мл, 40-65°С), чтобы получить 35,8 г кристаллов белого цвета (85%).

Получение (2-метил-5-нитро-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина

К раствору 4-бромоацетилпиридина гидробромида (5 г, 17,8 ммоль) в 80 мл воды добавляли азид натрия (1,16 г, 17,8 ммоль), и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, медленно обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ до pH 6-7, экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл) и объединенные органические фазы высушивали над MgSO₄, концентрировали при комнатной температуре при пониженном давлении до конечного объема 25 мл и разбавляли диоксаном (30 мл). Полученный раствор концентрировали, чтобы удалить оставшийся дихлорметан (низко кипящий). К конечному объему (25 мл) при 0°С добавляли 2-метил-5-нитрофенилизоцианат (1,58 г, 8,9 ммоль) (коммерчески доступный препарат) и по порциям трифенилфосфин (2,62 г, 8,9 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и нагревали в течение еще 2 ч при 100°С. После выпаривания растворителя при пониженном давлении осадок кристаллизовали в смеси дихлорметан/этанол (10 мл/5 мл), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтых кристаллов (0,9 г, 34%).

т.пл. >220°С

Получение (2-метил-5-амино-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина

Раствор (2-метил-5-нитро-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина (1 г, 3,39 ммоль) в этаноле (50 мл) обрабатывали 10%-ным Pd/C (120 мг), и по каплям добавляли гидразингидрат (3,50 мл, 112,5 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячий раствор фильтровали через небольшой целитный фильтр, и катализатор промывали горячим этанолом. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт. Его очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 97/3). Получили 720 мг (80%) (2-метил-5-амино-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина в виде бледно-желтого порошка.

т.пл.=158°С

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,14 (s, 3Н); 4,96 (bs, 2H); 6,30 (dd, J=8,1-2,1, 1H); 6,87 (d, J=8,1, 1H); 7,04 (d, J=2,1, 1H); 7,50 (d, J=6,0, 2H); 8,58 (d, J=6,0, 2H); 7,76 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

Получение (5-изотиоцианат-2-метил-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина

К раствору (2-метил-5-амино-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина (500 мг, 1,88 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли 1,1-тиокарбонил-ди-2(1H)-пиридин (525 мг, 2,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя при пониженном давлении осадок хроматографировали на колонке с силикагелем (этилацетат/гептан: 50/50), чтобы получить 528 мг (91%) твердого вещества бежевого цвета, указанного в заголовке.

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,36 (s, 3Н); 7,10 (dd, J=8,1-2,1, 1H); 7,32 (d, J=8,1, 1H); 7,56 (d, J=6,0, 2H); 7,86 (s, 1H); 8,08 (d, J=2,1, 1H); 8,62 (d, J=6,0, 2H); 9,80 (s, 1H).

Получение N1-(5-хлор-6ензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензил-1,3-диамина

К раствору (5-изотиоцианат-2-метил-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина (120 мг, 0,39 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли 2-амино-4-хлор-фенол (61 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли желтый оксид ртути (II) (72 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, осадок фильтровали через небольшой целитный фильтр. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт. Его хроматографировали на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 95/5), чтобы получить 112 мг (69%) твердого вещества желтого цвета, указанного в заголовке.

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,26 (s, 3Н); 7,14 (dd, J=8,7-2,1, 1H); 7,22 (d, J=8,7, 1H); 7,40 (d, J=2,1, 1H); 7,47-7,53 (m, 4H); 7,79 (s, 1H); 8,12 (d, J=2,1, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 10,77 (s, 1H).

Получение 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрила

К раствору 4-[2-(5-амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (558 мг, 2 ммоль) и хлорацетальдегида (50% масс./масс. в воде, 628 мг, 4 ммоль) в ацетонитриле (60 мл), добавляли при комнатной температуре NaBH₃CN (253 мг, 4 ммоль) и по каплям уксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали, чтобы получить твердое вещество желтого цвета. Его растворяли в толуоле (40 мл) и обрабатывали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч 1-фтор-3-изоцианатбензолом (274 мг, 2 ммоль). После выпаривания растворителя при пониженном давлении неочищенный продукт растворяли в изопропаноле (60 мл) и обрабатывали трет-бутоксидом калия (1,8 г, 16 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду (20 мл), органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 95/5), чтобы получить 408 мг (45%) твердого вещества бежевого цвета, указанного в заголовке.

¹Н ЯМР (DMSO-d⁶) δ=2,26 (s, 3Н); 3,98 (s, 4H); 6,90 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (bs, 2H); 7,33-7,42 (m, 2H); 7,65-7,85 (m, 6H); 8,19 (s, 1H); 9,82 (s, 1H).

Получение 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрила

Соединение 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил (30 мг, 0,066 ммоль) обрабатывали в EtOH (2 мл) 3 N раствором NaOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1 N раствор HCl до pH 6-7 и осадок фильтровали, чтобы получить твердое вещество желтого цвета (9 мг, 29%), указанное в заголовке.

ES/MS: m/z=471[M-H]^-.

Во втором воплощении изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное выше.

Такое лекарственное средство может принимать форму фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, которая может быть составлена в подходящих дозировках с применением фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в этой области техники. Такие носители позволяют составлять фармацевтическую композицию в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, кашиц, суспензий и т.п. для приема пациентом. В дополнение к активным ингредиентам, эти фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие эксипиенты и вспомогательные средства, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять