Способ и композиция для лечения повреждений слизистых оболочек

Способ и композиция для лечения повреждений слизистых оболочек

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к химии органических соединений, полезных для способа лечения повреждений слизистых оболочек и применимых в композиции для лечения повреждений слизистых оболочек.

В частности, настоящее изобретение имеет отношение к способу и композиции для лечения состояния, ассоциированного со сниженной барьерной функцией слизистых оболочек у субъекта-млекопитающего.

Уровень техники

Эпителиальные ткани служат барьером между двумя жидкими компартментами, барьерная функция эпителия обеспечивается эпителиальными клетками и плотными контактами (далее по тексту TJ или TJs), которые их связывают. TJs являются самыми верхними компонентами межклеточных соединительных комплексов, играют решающую роль в установлении и поддержании полярности клеток внутри тканей и функционируют в качестве селективных барьеров для макромолекул и препятствуют диффузии липидов и белков между апикальным и базолатеральным мембранным доменом. TJs также создают подвижный барьер, регулирующий трансклеточное передвижение молекул через поверхность эпителия, поддерживая, таким образом, гомеостаз тканей. Эпителиальные TJs слизистых оболочек являются динамическими структурами и подвергаются регулированию в процессе перестройки эпителиальных тканей, заживления ран, воспаления и перерождения в опухоли. В ранних исследованиях, демонстрирующих различия в структуре TJ эпителиальных раковых опухолей, было предположено существование связи между аномальной функцией TJ и развитием эпителиальных раковых опухолей.

Существует много указаний на принципиально важную связь между снижением или потерей функции TJ слизистых оболочек и количеством раковых опухолей.

Сообщают, что бактерия Helicobacter pylori, играющая важную роль в развитии карциномы желудка, нарушает барьерную функцию эпителия (Infection and Immunity 66(6): 2943-2950, 1998 и Science 300: 1430-1434, 2003). Также было опубликовано, что понижающая регуляция белка плотных контактов - обычное явление при развитии рака желудка (Oncology Reports 13: 193-199, 2005).

Сообщают, что повышенная проницаемость TJ эпителия толстой кишки и сниженная барьерная функция предшествуют развитию рака толстой кишки (Carcinogenesis 20(8): 1425-1431, 1999).

Сообщают, что изменения функции TJ могут быть важны в развитии как воспалительного заболевания мочевого пузыря, так и переходно-клеточной карциномы (International Journal of Molecular Medicine 16:3-9, 2005).

Сообщают, что потеря функции TJ и экспрессия молекул TJ наблюдают при раке молочной железы человека (American Journal of Pathology 15 3(6): 1767-1773, 1998 и Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 8(4): 449462, 2003).

Сообщают, что потеря плотных контактов тесно связана со структурной атипией при прогрессировании эндометриальной карциномы человека и ее злокачественного потенциала (Human Pathology 35(2), 159-164: 2004).

Сообщают, что в раковых клетках яичника обнаружено нарушение TJs, которое, как предполагают, вносит вклад в развитие опухолей эпителия (The Journal of Biological Chemistry 280(28): 26233-26240, 2005).

Сообщают, что при онкоцистических опухолях щитовидной железы обнаружены изменения в TJs (Ultrastructural Pathology 22(6): 413-420, 1998).

Сообщают, что при гепатоцеллюлярной карциноме существует дезорганизация плотных контактов и эти структурные аномалии могут изменять барьеры проницаемости и ограничивать межклеточное сообщение, которое могло бы вносить вклад в пролиферативное поведение неопластических клеток (J. Submicrosc. Cytol. 15(3); 799-810, 1983).

Пищевод Баррета (BE) представляет собой наиболее опасное гистологическое следствие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), которое развивается у 5-10% пациентов, страдающих GERD. Пищевод Баррета признается как предраковое состояние с частотой заболевания аденокарциномой у пациентов с пищеводом Баррета, значительно превышающей заболеваемость в основной популяции.

Сообщают, что параклеточный барьер эпителия при пищеводе Баррета отчетливо отличается и существует разительное функциональное изменение эпителия при пищеводе Баррета по сравнению с нормальным пищеводом (American Journal of Gastroenterology 98(8): 1901-1903, 2003).

Сообщают, что изменения в белках TJ при рефлюксной болезни (GERD) наиболее вероятно повышают проницаемость эпителия пищевода, нарушая, таким образом, механизм защиты эпителия (Journal of Gastroenterology 40, 781-790, 2005).

Барьерная функция кишечника заключается в способности слизистой кишечника препятствовать потенциально опасным компонентам из просвета кишечника, таким как бактерии и связанные с ними токсины, переноситься через эпителий и получать доступ к системным тканям. Нарушение барьерной функции кишечника может приводить к различным патологическим состояниям, включающим ишемическое повреждение, шок, стресс, инфекционные заболевания и воспалительные заболевания кишечника (IBD).

Воспалительные заболевания кишечника (IBD) относят к хроническому, рецидивирующему воспалению кишечника неясного происхождения, к которому относят две основные формы - болезнь Крона и язвенный колит. По-видимому, оба заболевания вовлечены в дисрегулирующий иммунный ответ на антигены желудочно-кишечного тракта (GI), в нарушение барьерной функции слизистой оболочки и/или в неблагоприятную воспалительную реакцию на устойчивую инфекцию кишечника, коллагеноз, радиационную терапию, перорально вводимые лекарственные средства и т.п.

Болезнь Крона характеризуется утолщенными областями желудочно-кишечной стенки с воспалением, охватывающим все слои, глубоким изъязвлением и растрескиванием слизистой оболочки и присутствием гранулем. Пораженные поверхности могут встречаться в любой части желудочно-кишечного тракта, хотя чаще всего в заболевание вовлечен терминальный отдел подвздошной кишки, и они могут вкрапляться в поверхность относительно нормальной ткани. При язвенном колите заболевание также локализовано в толстой кишке и в прямой кишке. Воспаление является неглубоким, но непрерывно продолжается по всей пораженной поверхности, а гранулемы встречаются редко.

Также все больше и больше становится очевидным, что многие критически больные пациенты страдают от полиорганной недостаточности, инициируемой плохим кровоснабжением внутренних органов. Полиорганная недостаточность является основной причиной смерти у пациентов, находящихся в реанимационном отделении.

Эти повреждения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта обычно трудны для лечения, и в некоторых случаях к ним применяют хирургическое лечение. В настоящее время медицинские средства для таких нарушений включают стероиды; салазопирин (общепринятое название - салицилазосульфапиридин), иммуноподавляющие средства и т.д. Однако стероидные лекарственные средства демонстрируют побочные эффекты, если их вводят в больших дозах в течение продолжительного периода времени, а иммуноподавляющие средства необходимо применять с осторожностью из-за их чрезвычайно вредных побочных эффектов. И поэтому, желательно разработать лекарственное средство, которое будет эффективно при лечении стойких повреждений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и которые могут быть безопасно использованы в течение продолжительного периода времени.

Простагландины (далее в тексте PG(s)) являются представителями класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях и органах человека или других млекопитающих и которые демонстрируют широкий спектр физиологической активности. PGs, обнаруженные в природе (первичные PGs), обычно в качестве скелета содержат простаноевую кислоту, как показано с помощью формулы (А):

PGs подразделяются на несколько типов в зависимости от структуры и заместителей в пятичленном кольце, например:

Простагландины серии A (PGAs);

Простагландины серии В (PGBs);

Простагландины серии С (PGCs);

Простагландины серии D (PGDs);

Простагландины серии Е (PGEs);

Простагландины серии F (PGFs);

и т.п. Кроме того, они подразделяются на PG₁S, содержащие 13,14-двойную связь; PG₂S, содержащие 5,6- и 13,14-двойные связи; и PG₃s, содержащие 5,6-, 13,14- и 17,18- двойные связи. Известно, что PGs обладают различными фармакологическими и физиологическими активностями, например такими, как расширение сосудов, индукция воспаления, агрегация тромбоцитов, стимуляция мышц матки, стимуляция мышц кишечника, противоязвенные эффекты и т.п. Основные простагландины, образующиеся в желудочно-кишечной системе человека (GI) относятся к сериям Е, I и F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)).

В нормальных физиологических условиях эндогенно образующиеся простагландины играют важную роль в поддержании функции GI, включающей регуляцию перистальтики кишечника и прохождение содержимого через кишечник, и регуляции консистенции кала. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res. 2: 507-520 (1976); Main, et al., Postgard Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt I): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Показано, что при приеме в фармакологических дозах как PGE2, так и PGF_2α стимулируют прохождение содержимого через кишечник и вызывают диарею (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976)). Кроме того, наиболее широко известным побочным эффектом мизопростола, аналога PGE₁, разработанного для лечения пептической язвы, является диарея (Monk, et al., Drugs 33(1): 1-30 (1997)).

PGE или PGF способны стимулировать сокращение кишечника, однако они оказывают слабое влияние на способность к концентрированию каловых масс в кишечнике.

Таким образом, PGEs или PGFs невозможно использовать в качестве слабительного средства из-за побочных эффектов, связанных с желудочными болями, вызываемыми сокращением кишечника,

Сообщается, что множественные механизмы, включающие модифицированные реакции кишечных нервов, изменение сокращения гладкой мышцы, стимуляцию секреции слизи, стимуляцию клеточной секреции ионов (в особенности электрогенного транспорта Cl^-) и увеличение объема желудочной жидкости, способствуют эффектам простагландинов в GI (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol.50, No. 10 (GPO, 1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60(1): 22-32 (1971); Beubler, et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, et al., Am J Physiol 259:062 (1990); Hunt, et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani et al., Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management 1451-1471. (WB Saunders Company, 1998)). Также было показано, что простагландины обладают цитопротекторными эффектами (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (WB Saunders Company, (1998): Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Wallace, et al., Aliment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)).

Патенты US 5225439, 5166174, 5284858, 5428062, 5380709, 5876034 и 6265440 описывают, что определенные соединения простагландина Е эффективны при лечении язв, таких как язва двенадцатиперстной кишки и язва желудка.

Патент US 5317032, Ueno et al., описывает слабительное простагландиновое соединение, включающее бициклические таутомеры, а патент US 6416016, Ueno, описывает бициклические таутомеры, обладающие выраженной антиконстипационной активностью. Бициклические таутомеры, замещенные одним или несколькими атомами галогена, могут быть использованы в небольших дозах для ослабления симптомов запора. В частности, для ослабления симптомов запора в небольших дозах могут быть использованы соединения с атомами фтора в положении С-16.

В патентной публикации US 2003/0130352 и 2003/0166632, Ueno et al., описано простагландиновое соединение, которое открывает и активирует хлорные каналы, в особенности ClC-каналы, и главным образом, ClC-2-каналы.

Патентная публикация US 2003/0119898, Ueno et al., описывает специальную композицию галогенированного простагландинового соединения, предназначенную для лечения и профилактики запоров.

Авторы настоящего изобретения ранее продемонстрировали в модели кишечной ишемии у свиньи in vitro, что восстановление барьерной функции кишечника опосредовано через механизм, в который вовлечены образование простагландинов (PG) через зависимые от циклооксигеназы пути и активированная секреция ионов хлора (Am J Physiol, 276: G28-36, 1999 и Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 284:G46-56, 2003).

Авторы настоящего изобретения также ранее продемонстрировали, что PGE₂ и PGI₂ играют взаимноусиливающую роль в восстановлении барьерной функции кишечника, тогда как добавление этих соединений по отдельности вызывает сниженный эффект (J. Clin Invest. 1997.100(8):1928-1933).

Кроме того, показано, что стимулируемая PGE₁ секреция ионов хлора снижается при восстановлении барьерной функции кишечника (J. Clin. Invest. 76:1828-1836, 1985).

В дальнейших исследованиях было показано, что мизопростол влияет на барьерную функцию, хотя дезокси-PGE₁ и сулпростон не оказывают на нее эффекта (Am. J.Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 281:G375-81, 2001).

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение способа и композиции для лечения повреждений слизистых оболочек у субъекта-млекопитающего. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа и композиции для защиты слизистых оболочек у субъекта-млекопитающего.

Вопреки известному уровню техники, авторы настоящего изобретения обнаружили, что специфическое простагландиновое соединение оказывает значительный эффект на конформационное состояние TGs, который приводит к восстановлению барьерной функции слизистых оболочек, что и привело к окончательной доработке изобретения.

А именно, настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения повреждения слизистых оболочек у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества простагландина, представленного следующей общей формулой (I):

где L, М и N являются водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, низшим алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере, одна из групп L и М не является водородом, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А является -СН₃, или -СН₂ОН, -COCH₂OH, -COOH или их функциональным производным;

В является одинарной связью, -CH₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z является

, , или простой связью,

где R₄ и R₅ являются водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси(низшим)алкилом, где R₄ и R₅ одновременно не являются гидрокси и низшим алкокси;

R₁ является насыщенным или ненасыщенным бивалентным низшим или средним алифатическим углеводородным остатком, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra является насыщенным или ненасыщенным низшим или средним алифатическим углеводородным остатком, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низшим алкокси; низшим алканоилокси; цикло(низшим)алкилом; цикло(низшим)алкилокси; арилом; арилокси; гетероциклической группой; гетероциклической оксигруппой, обеспечивающей то, что при необходимости Ra замещен галогеном или Z является С=O.

В частности, настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения состояния, ассоциированного со сниженной барьерной функцией слизистых оболочек у субъекта-млекопитающего, который включает введение эффективного количества простагландинового соединения, имеющего формулу (I), субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также имеет отношение к способу защиты слизистых оболочек субъекта-млекопитающего, который включает введение эффективного количества специфического простагландинового соединения субъекту, нуждающемуся в защите.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается композиция, включающая эффективное количество простагландинового соединения, имеющего формулу (I), для лечения повреждения слизистых оболочек у субъекта-млекопитающего. Композиция настоящего изобретения может применяться для способа настоящего изобретения, раскрытого выше.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение применения простагландинового соединения, имеющего формулу (I), для изготовления фармацевтической композиции для лечения повреждения слизистых оболочек у субъекта-млекопитающего.

Краткое описание фигур

Фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий транэпителиальное электрическое сопротивление (TER) в ответ на введение соединения А (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁) в повздошной кишке свиньи, поврежденной ишемией. Результаты представлены в виде среднего значения ±S.E., n=6. Ишемические ткани, погруженные в раствор Рингера, содержащий индометацин (5×10^-6 М) демонстрировали значительное повышение трансэпителиального электрического сопротивления (TER) в присутствии соединения А (дозы 0,1 мкМ и 1 мкМ), добавленного после 30-минутного периода уравновешивания.

Фиг.2А представляет собой график, показывающий эффект соединения А на ток короткого замыкания. Фиг.2В представляет собой график, показывающий изменение тока короткого замыкания (ΔIsc) в ответ на соединение А в подвздошной кишке свиньи, поврежденной ишемией. На обеих фигурах результаты представлены в виде среднего значения ±S.E., n=6. Ишемические ткани были погружены в раствор Рингера, содержащий индометацин (5×10^-6 М). В ответ на обработку увеличивающимися дозами соединения А (*Р<0,05) наблюдали значимое (Р<0,05) повышение секреции ионов хлора, показанное с помощью тока короткого замыкания (Isc) и абсолютного значения изменения тока короткого замыкания (ΔIsc).

Фиг.3 представляет собой график, показывающий эффект соединения А на потоки ³Н-маннита от слизистой оболочки к серозной оболочке. Результаты представлены в виде среднего значения ±S.E., n=4. Ишемические ткани были погружены в раствор Рингера, содержащий индометацин (5×10^-6 М). Подвздошную кишку свиньи, подвергнутую ишемии и демонстрирующую увеличенные потоки ³H-маннита от слизистой оболочки к серозной оболочке, сравнивали неишемическим контролем. Воздействие 1 мкМ соединения А снижало потоки ³H-маннита от слизистой оболочки к серозной оболочке до уровней неишемического контроля. (*Р<0,05).

Фиг.4 представляет собой график, демонстрирующий изменение тока короткого замыкания в ответ на обработку соединением А в восходящей ободочной кишке свиньи, поврежденной ишемией.

Фиг.5 представляет собой график, демонстрирующий транэпителиальное электрическое сопротивление (TER) в ответ на обработку соединением А в восходящей ободочной кишке свиньи, поврежденной ишемией.

Фиг.6 представляет собой график, демонстрирующий потоки ³H-маннита от слизистой оболочки к серозной оболочке в ответ на обработку соединением А в восходящей ободочной кишке свиньи, поврежденной ишемией.

Осуществление изобретения

Используемая здесь номенклатура простагландиновых соединений основана на системе нумерации простаноевой кислоты, представленной на указанной выше формуле (А).

Формула (А) показывает базовый скелет, состоящий из С-20 углеродных атомов, но настоящее изобретение не ограничено вышеупомянутым числом атомов углерода. В формуле (А), нумерация атомов углерода, составляющих базовый скелет PG-соединений начинается с карбоновой кислоты (пронумерованной цифрой 1), и атомы углерода в α-цепи пронумерованы от 2 до 7 по направлению к пятичленному кольцу, атомы в кольце пронумерованы от 8 до 12, а атомы в ω-цепи - от 13 до 20. Если количество атомов углерода в α-цепи уменьшается, номер исключают в порядке, начиная с положения 2; а если число атомов углерода в α-цепи увеличивается, соединения называют замещенными соединениями, имеющими соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Сходным образом, если число атомов углерода в ω-цепи уменьшается, номер исключают в порядке, начиная с положения 20; а если количество атомов углерода в ω-цепи увеличивается, атомы углерода свыше положения 20 называют заместителями. Стереохимия соединений та же, что и в приведенной выше формуле (А), если это не указано особо.

Обычно каждый из терминов PGD, PGE и PGF означает соединение PG, имеющее гидроксигруппы в положениях 9 и/или 11, но в настоящем описании эти термины также включают соединения, имеющие заместители, которые не являются гидроксигруппами в положениях 9 и/или 11. Такие соединения относятся к 9-дегидрокси-9-замещенным-PG-соединениям или 11-дегидрокси-11-замещенным-PG-соединениям. PG-соединение, имеющее водород вместо гидроксигруппы называется просто 9- или 11-дезокси-PG-соединением.

Как было указано выше, номенклатура PG-соединений основана на скелете простаноевой кислоты. Однако в случае, когда соединения имеют сходную частичную структуру как у простагландина, может быть использовано сокращение «PG». Так, PG-соединение, у которого α-цепь удлиняется на два атома углерода, то есть имеет 9 атомов углерода в α-цепи, называется 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-PG-соединением. Сходным образом, PG-соединение, имеющее 11 атомов углерода в α-цепи, называется 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-PG-соединением. Кроме того, PG-соединение, у которого ω-цепь удлинена на два атома углерода, то есть которая имеет 10 атомов углерода в ω-цепи, называется 20-этил-PG-соединением. Эти соединения, однако, могут также называться в соответствии с номенклатурами IUPAC.

Примеры аналогов (включая замещенные производные) или производных включают PG-соединение, у которого карбоксигруппа в конце α-цепи эстерифипирована; соединение, у которого удлинена α-цепь; их физиологически приемлемую соль; соединение, имеющее двойную связь в положении 2-3 или тройную связь в положении 5-6, соединение, имеющее заместитель (заместители) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и соединение, имеющее низшую алкильную или гидрокси(низшую)алкильную группу в положении 9 и/или 11 вместо гидроксигруппы.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительные заместители в положении 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил, имеющий 1-4 атома углерода, в частности метил и этил. Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогенов, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогенов, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как C1-4-алкил, низший алкокси, такой как C1-4-алкокси, и низший алкокси-алкил, такой как С1-4-алкокси-С1-4-алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогенов, такие как хлор и фтор. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PGs, имеющих гидрокси, низший алкильный или гидрокси(низший)алкильный заместитель в положении 9 и/или 11 может относиться к α-типу, β-типу или их смеси.

Кроме того, указанные выше аналоги или производные могут быть соединениями, имеющими алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, где цепь короче, чем у первичных PGs.

Специфическое простагландиновое соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (I):

где L, M, N, А, В, Z, R1 и Ra те же, что указаны выше.

Предпочтительное соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (II):

где L и М являются атомом водорода, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, низшим алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере, одна из групп L и М не является водородом и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну или несколько двойных связей;

А является -СН₃ или -СН₂ОН, -COCH₂OH, -СООН или их функциональным производным;

В является одинарной связью, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -C≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z является

, , или одинарной связью,

где R₄ и R₅ являются водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси(низшим)алкилом, где R₄ и R₅ одновременно не являются гидрокси и низшим алкокси;

X₁ и Х₂ являются водородом, низшим алкилом или галогеном;

R₁ является насыщенным или ненасыщенным бивалентным низшим или средним алифатическим углеводородным остатком, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;

R₂ является простой связью или низшим алкиленом; и

R₃ является низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой, обеспечивающей то, что одна из групп X₁ и Х₂ замещена галогеном или Z является С=O.

В приведенной выше формуле обозначение «ненасыщенный» в определениях R₁ и Ra предназначено для того, чтобы включать, по меньшей мере, одну или несколько двойных и/или тройных связей, которые изолированно, раздельно или последовательно расположены между атомами углерода основной и/или боковой цепи. В соответствии с традиционной номенклатурой ненасыщенную связь между двумя последовательными положениями представляют с помощью указания номера низшего из двух положений, а ненасыщенную связь между двумя дистальными положениями представляют, указывая оба положения.

Термин «низший или средний алифатический углеводород» относится к линейной или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углеводорода (для боковой цепи предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода) и предпочтительно от 1 до 10, в особенности от 1 до 8 атомов.

Термин «атом галогенов» охватывает фтор, хлор, бром и иод.

Термин «низший» по всему тексту, если это не оговорено особо, предназначен для включения группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин «низший алкил» относится к линейной или разветвленной цепи насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкилен» относится к линейной или разветвленной цепи бивалентной насыщенной углеводородной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.

Термин «низший алкокси» относится к группе низших алкил-O-, где низший алкил определен выше.

Термин «гидрокси(низший)алкил» относится к низшему алкилу, определенному выше, который замещен, по меньшей мере, одной гидроксигруппой, такой как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- является ацильной группой, образованной путем окисления низшей алкильной группы, определенной выше, такой как ацетил.

Термин «цикло(низший)алкил» относится к циклической группе, образованной путем циклизации низшей алкильной группы, которая была определена выше, но которая содержит три или более атомов углерода и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «цикло(низший)алкилокси» относится к группе цикло(низший)алкил-O-, где цикло(низший)алкил определен выше.

Термин «арил» может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные циклы (предпочтительно моноциклические группы), например фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогенов и гало(низший)алкил, где атом галогенов и низший алкил определены выше.

Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar является арилом, определение которому было дано выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать от моно- до трициклической группы, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, представленную 5-14, предпочтительно 5-10-членным кольцом, имеющим необязательно замещенный атом углерода и от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов одного или двух типов, выбираемых из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в этом случае включают галоген и низшую алкильную группу, замещенную галогеном, и, где атом галогена и низшая алкильная группа были описаны выше.

Термин «гетероциклическая оксигруппа» означает группу, представленную формулой НсО-, где Hc является гетероциклической группой, которая была описана выше.

Термин «функциональное производное» группы А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают традиционно применяемые нетоксичные соли, например соль неорганического основания, такую как соль щелочного металла (например, натриевую соль и калиевую соль), соль щелочноземельного металла (например, кальциевую соль и магниевую соль), аммониевая соль; или соль органического основания, например соль амина (например, соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (например, соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Эти соли могут быть получены с помощью общепринятых методов, например из соответствующей кислоты и основания или с помощью солевого обмена.

Примеры простых эфиров включают простые алкильные эфиры, например простые низшие алкильные эфиры, такие как простой метиловый эфир, простой этиловый эфир, простой пропиловый эфир, простой изопропиловый эфир, простой бутиловый эфир, простой изобутиловый эфир, простой трет-бутиловый эфир, простой пентиловый эфир и простой 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние или высшие алкильные простые эфиры, такие как простой октиловый эфир, простой диэтилгексиловый эфир, простой лауриловый эфир и простой цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как простой олеиловый эфир и простой линолениловый эфир; низшие алкениловые простые эфиры, такие как простой виниловый эфир, простой аллиловый эфир; низшие алкиниловые простые эфиры, такие как простой этиниловый эфир и простой пропиниловый эфир; гидрокси(низшие)алкильные простые эфиры, такие как простой гидроксиэтиловый эфир и простой гидроксиизопропиловый эфир; низшие алкокси(низшие)алкильные простые эфиры, такие как простой метоксиметиловый эфир и простой 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные простые ариловые эфиры, такие как простой фениловый эфир, простой тозиловый эфир, простой трет-бутилфениловый эфир, простой салициловый эфир, простой 3,4-диметоксифениловый эфир и простой бензамидофениловый эфир; и арил(низщие)алкильные простые эфиры, такие как простой бензиловый эфир, простой тритиловый эфир и простой бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические сложные эфиры, например низшие алкильные сложные эфиры, такие как сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный изопропиловый эфир, сложный бутиловый эфир, сложный изобутиловый эфир, сложный трет-бутиловый эфир, сложный пентиловый эфир и сложный 1-циклопропилэтиловый эфир; низшие алкениловые сложные эфиры, такие как сложный виниловый эфир и сложный аллиловый эфир; низшие алкиниловые сложные эфиры, такие как сложный этиниловый эфир и сложный пропиниловый эфир; гидрокси(низшие)алкильные сложные эфиры, такие как сложный гидроксиэтиловый эфир; низшие алкокси(низшие)алкильные сложные эфиры, такие как сложный метоксиметиловый эфир и сложный 1-метоксиэтиловый эфир; и необязательно замещенные сложные ариловые эфиры, такие как, например, сложный фениловый эфир, сложный толиловый эфир, сложный трет-бутилфениловый эфир, сложный салициловый эфир, сложный 3,4-диметоксифениловый эфир и сложный бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкильный сложный эфир, такой как сложный бензиловый эфир, сложный тритиловый эфир и сложный бензгидриловый эфир.

Амид группы А обозначает группу, представленную формулой -CONR'R”, где каждый из R' и R” является водородом, низшим алкилом, арилом, алкил- или арилсульфонилом, низшим алкенилом и низшим алкинилом, и включают, например, амиды низших алкилов, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры группы L и М включают водород, гидрокси и оксо, и, в частности, М является гидрокси и L является оксо, который имеет 5-членную кольцевую структуру так называемого PGE-типа.

Предпочтительным примером группы А является -СООН, ее фармацевтически приемлемая соль, их сложный эфир или амид.

Предпочтительным примером групп X₁ и Х₂ является вариант, когда обе группы являются галогеном, в частности атомами фтора, так называемого 16,16-дифтор-типа.

Предпочтительный R₁ является углеводородным остатком, содержащим 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Примеры R₁ включают, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-С≡C-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-С