Кристаллизующиеся полимеры с боковой цепью для медицинских целей

Кристаллизующиеся полимеры с боковой цепью для медицинских целей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка является частично продолжающей заявку на патент США под серийным номером 11/176638, поданную 7 июля 2005 г., с заявленным приоритетом по заявке на временный патент США №60/586796, поданной 8 июля 2004 г., обе они настоящим включены целиком и полностью посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к кристаллизующимся полимерам с боковой цепью, более конкретно к кристаллизующимся полимерам с боковой цепью, пригодным для медицинских целей.

Описание уровня техники, имеющего отношение к изобретению

Полимерные материалы широко используются в многочисленных областях. Например, терапевтическая эмболизация представляет собой селективное блокирование кровеносных сосудов или пораженных сосудистых структур. Примеры полимерных устройств и реагентов для эмболотерапии включают эмболизирующие спирали, гелевые вспененные материалы, клеи и частичные полимерные эмболизирующие агенты, используемые, например, для контроля кровотечения, предотвращения кровопотери до хирургической операции или во время нее, ограничения или блокирования поступления крови к опухолям и сосудистым мальформациям, например, при фибромах матки, опухолях (то есть химио-эмболизация), геморрагия (например, во время травмы с кровотечением) и артериовенозных мальформациях, фистулах (например, AVF) и аневризмах.

Эмболизирующие агенты из жидких полимеров включают преципитатные и реактивные системы. Например, в преципитатной системе, полимер может быть растворен в биологически приемлемом растворителе, который рассеивается после подачи к сосуду, оставляя полимер внутри, для преципитации. Реактивные системы включают цианоакрилатные системы, в которых, например, жидкая мономерная и/или олигомерная цианоакрилатная смесь вводится в участок сосуда через катетер и полимеризуется внутри. В этой системе полимеризация инициируется водой, содержащейся в крови.

Ряд технологических областей применения включает использование полимера, который претерпевает переход из одного состояния в другое при изменении температуры. Например, в области медицины один из способов введения твердого полимера в конкретный участок органа заключается в нагреве полимера до состояния текучести, после чего полимер инжектируют в данный участок и дают возможность ему остыть и отвердеть. В патенте США №5469867 описаны кристаллизующиеся полимеры с боковой цепью, которые считаются пригодными для перекрытия каналов в теле живого организма млекопитающего. Такие полимеры считаются спроектированными с учетом возможности их расплавления таким образом, чтобы они обладали текучестью при температуре чуть выше температуры тела, но отвердевали при остывании до температуры тела.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение представляет полимер, включающий основную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к полимеру. Тяжелые атомы могут присутствовать в количестве, которое является эффективным для придания полимеру свойства рентгеноконтрастности. В варианте осуществления полимер содержит повторяющееся звено формулы (VI), как изложено далее. Еще один вариант осуществления представляет медицинское устройство, содержащее такой полимер.

Еще один вариант осуществления представляет медицинское устройство, которое включает полимерный материал, при этом полимерный материал содержит биосовместимый, по существу, рентгеноконтрастный кристаллизующийся полимер с боковой цепью. В одном варианте осуществления медицинское устройство содержит, по меньшей мере, стент.

Еще один вариант осуществления представляет способ лечения, включающий введение медицинского устройства в полость органа млекопитающего в количестве, эффективном, по меньшей мере, для частичной окклюзии полости органа, при этом медицинское устройство содержит полимерный материал, который содержит кристаллизующийся полимер с боковой цепью. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает формирование канала, проходящего сквозь медицинское устройство.

Еще один вариант осуществления представляет способ получения, по существу, рентгеноконтрастного кристаллизующегося полимера с боковой цепью, содержащего первый мономер и второй мономер, причем первый мономер содержит тяжелый атом, а второй мономер содержит кристаллизующуюся группу.

Еще один вариант осуществления представляет способ получения, по существу, рентгеноконтрастного кристаллизующегося полимера с боковой цепью, включающий проведение реакции кристаллизующегося полимера с боковой цепью с реагентом в виде тяжелого металла при условиях, выбранных для обеспечения присоединения множества тяжелых атомов к кристаллизующемуся полимеру с боковой цепью.

Еще один вариант осуществления представляет стент, который содержит кристаллизующийся полимер с боковой цепью.

Эти и другие варианты осуществления далее описаны более подробно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На фиг.1 представлен подробный вид на конфигурацию скользящего и фиксируемого стента в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, содержащего отводимые зубья, которые отводятся вниз, чтобы обеспечить однонаправленное расширение стента.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Вариант осуществления представляет кристаллизующийся полимер с боковой цепью, содержащий тяжелый атом (HACSCCP). Многие полимеры содержат атомы с относительно низким атомным числом, такие как атомы водорода, углерода, азота, кислорода, кремния и серы. Однако было обнаружено, что присоединение к полимеру атомов с относительно более высоким атомным числом может повлиять на различные физические и механические свойства полимера. Например, присоединение тяжелых атомов к полимеру в достаточных количествах может, преимущественно, придать полимеру свойство упрощения его обнаружения при использовании различной медицинской техники отображения. Термин «тяжелый атом» используется в настоящем документе для обозначения атомов с атомным числом 17 и более. Предпочтительные тяжелые атомы имеют атомное число 35 и более и включают бром, йод, висмут, золото, платину, тантал, вольфрам и барий. В определенных конфигурациях HACSCCP могут быть, по существу, рентгеноконтрастными. Термин «по существу, рентгеноконтрастный» используется в настоящем документе, чтобы обозначить полимер, к которому присоединено достаточное количество тяжелых атомов с использованием ковалентных или ионных связей, чтобы придать полимеру свойство упрощения его обнаружения при использовании различной медицинской техники отображения (например, с помощью рентгеновского излучения и/или во время флуороскопии). HACSCCP могут использоваться в разнообразных областях применения, в том числе для медицинских целей, в которых они выполнены с возможностью обеспечения, по существу, рентгеноконтрастности, что может создавать значительные преимущества. Понятно, что степень придания полимеру присоединенными к нему тяжелыми атомами способности быть обнаруженным с помощью медицинской техники отображения, в основном, зависит от количества тяжелых атомов, внедренных в полимер, и от конфигурации (например, толщины) полимера.

Помимо тяжелых атомов, HACSCCP содержат также кристаллизующиеся боковые цепи. Кристаллизующиеся полимеры с боковой цепью (SCC), иногда называемые «гребневидные» полимеры, хорошо известны, смотри N.A.Plate и V.P.Shibaev, J. Polymer Sci.: Macromol. Rev. 8: 117-253 (1974), описание которого настоящим включено посредством ссылки. Понятно, что HACSCCP представляют собой полимер типа SCC и что ссылка в настоящем документе на полимеры SCC включает HACSCCP, если только не указано иначе. В одном варианте осуществления полимер SCC, по существу, не содержит тяжелых атомов. HACSCCP могут представлять собой полимеры SCC, которые модифицированы для включения тяжелых атомов, например, путем присоединения тяжелых атомов к полимеру SCC и/или получением HACSCCP путем полимеризации мономеров, которые содержат тяжелые атомы. Полимеры SCC могут иметь различные конфигурации, например гомополимер, сополимер (например, нерегулярный сополимер, чередующийся сополимер, блоксополимеры, привитые сополимеры), различные тактичности (например, хаотичный, изотактический, атактический, синдиотактический) и т.д. Полимер SCC может представлять собой смесь или купаж двух или более полимеров SCC, причем каждый из отдельных полимеров SCC в смеси может иметь различные конфигурации, различные уровни содержания тяжелых атомов, молекулярные веса, точки плавления и т.д. «Скелет» полимера или главная цепь полимера SCC, к которой присоединяются кристаллизующиеся боковые цепи, может иметь различную конфигурацию, например линейную, разветвленную, поперечно сшитую, дендритную, с одиночной нитью, с двойной нитью и т.д. Предпочтительными полимерами SCC для медицинских целей являются, по существу, рентгеноконтрастные, биосовместимые и/или биорассасывающиеся. Тяжелые атомы могут присоединяться к главной цепи и/или боковым цепям HACSCCP.

Кристаллизующиеся боковые цепи полимеров SCC (включая, например, HACSCCP), предпочтительно, подбирают из условия кристаллизации друг с другом для образования кристаллических участков. Они могут содержать, например, -(СН2)n- и/или -((CH2)m-O-)n группы. Боковые цепи являются, предпочтительно, линейными, для облегчения кристаллизации. Для полимеров SCC, которые содержат группы -(СН2)n- в кристаллизующейся боковой цепи, «n», предпочтительно, соответствует диапазону примерно от 6 до 30, более предпочтительно диапазону от 20 до 30. Для полимеров SCC, которые содержат группы -((CH2)m-O-)n в кристаллизующейся боковой цепи, «n», предпочтительно, соответствует диапазону примерно от 6 до 30, а «m», предпочтительно, соответствует диапазону от 1 до 8. Более предпочтительно «m» и «n» подбирают таким образом, чтобы в группах -((CH2)m-O-)n содержалось примерно от 6 до 30 атомов углерода, даже более предпочтительно примерно от 20 до 30 атомов углерода. Промежуток между боковыми цепями, длину и тип боковой цепи, предпочтительно, подбирают из условия получения итогового полимера SCC с желательной точкой плавления. Например, для медицинских целей (например, эмболотерапии) промежуток между боковыми цепями, длину и тип боковых цепей, предпочтительно, подбирают, чтобы получить полимер SCC (и/или материал, в который он внедрен) с точкой плавления в диапазоне примерно от 30°С до примерно 80°С. По мере увеличения промежутка между боковыми цепями тенденция боковых цепей к кристаллизации снижается. Подобным образом, по мере увеличения гибкости боковых цепей, тенденция боковых цепей к кристаллизации снижается. С другой стороны, по мере увеличения длины боковых цепей тенденция боковых цепей к кристаллизации увеличивается. Во многих случаях длина кристаллизующейся боковой цепи может находиться в диапазоне от примерно двукратного до примерно десятикратного расстояния между кристаллизующимися боковыми цепями полимера SCC.

Примеры полимеров SCC включают варианты следующих полимеров, которые выбраны таким образом, что алкильная группа является достаточно протяженной (например, в ней более 6 атомов углерода), чтобы обеспечить желаемую точку плавления, и, для HACSCCP, модифицирована с включением тяжелых атомов, например, достаточно тяжелых атомов, чтобы обеспечить рентгеноконтрастность: поли(1-алкен)ы, поли(алкил акрилат)ы, поли(алкилметакрилат)ы, поли(алкил винил эфир)ы и поли(алкил стирол)ы. Примеры полимеров SCC дополнительно включают варианты полимеров, описанные в следующих ссылочных материалах, и включают (или модифицированы для обеспечения включения) кристаллизующиеся боковые цепи, и, для HACSCCP, тяжелые атомы, например достаточно тяжелые атомы, чтобы обеспечить ренгеноконтрастность: патенты США №№4638045; 4863735; 5198507; 5469867; 5912225; и 6238687, а также - заявка на временный патент США №60/601526, поданная 13 августа 2004 г.; все они включены целиком и полностью, посредством ссылки, и, в частности, с целью описания полимеров SCC и способов их получения.

В одном варианте осуществления боковые цепи подбирают, чтобы получить полимер SCC (или материал, в который внедрен полимер SCC) с контролируемой температурой плавления. В предпочтительном варианте осуществления полимерные изделия для эмболотерапии включают HACSCCP, выполненные с обеспечением возможности обнаружения изделия для эмболотерапии с помощью такой техники, как рентгеновское излучение. Боковые цепи HACSCCP могут быть подобраны так, чтобы полимерное изделие для эмболотерапии имело более высокую точку плавления, чем температура тела млекопитающего, для которого предназначено данное изделие. Такой полимерный продукт для эмболотерапии может, например, нагреваться выше температуры плавления, чтобы стать более текучим и тем самым облегчить свою подачу к целевой сосудистой системе, где он может остыть и затвердеть, чтобы обеспечить окклюзию сосудистой системы. Использование, по существу, рентгеноконтрастного HACSCCP для обеспечения рентгеноконтрастности и контролируемой температуры плавления может быть особенно полезным в медицинских целях, но для специалистов в данной области техники понятны и другие дополнительные возможности применения. Таким образом, в то время как в настоящем документе различные описания применения полимеров SCC могут указывать на предпочтение для медицинских целей, понятно, что за пределами области медицины использование полимеров SCC и, в частности, HACSCCP может быть полезным для различных технологий.

Более того, в некоторых вариантах осуществления существующие полимеры SCC могут использоваться для разработок различных медицинских устройств. Например, предварительно изготовленные и готовые к поставке устройства, быстро смоделированные устройства, устройства-прототипы в реальном времени, использующие компьютерную технологию. Дополнительно, существующие в настоящее время полимеры могут быть доставлены непосредственно к органу, не имеющему просвета, или не имеющему полости. Различные медицинские устройства могут включать, помимо прочего, стенты и стентовые трансплантаты для сосудистых применений и просветов органов, спицы, винты, нити для наложения швов, средства закрепления и пластины для реконструкции скелетных или мягких тканей, например, в подкожных и внутримышечных тканях.

Вариантом осуществления HACSCCP является полимер, содержащий главную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к полимеру, при этом тяжелые атомы присутствуют в количестве, эффективном для придания полимеру свойства рентгеноконтрастности. Полимер, содержащий повторяющееся структурное звено с формулой (I), является примером такого HACSCCP:

В формуле (I) X1 и X2 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Вr и I; у1 и у2 каждый независимо равны нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 4; А выбирают из группы, состоящей из

, , , ;

R3 выбирают из группы, состоящей из C1-С30 алкила, C1-С30 гетероалкила, C5-С30 арила, С6-С30 алкиларила и С2-С30 гетероарила; R4 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С30 алкила и C1-С30 гетероалкила; R1 - это

или

R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и -(СН2)а-; где «а» - нуль или целое число в диапазоне от 1 до 8; J1 и J2 - каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Вr и I, a Z - это О или S, а Q - кристаллизующаяся группа, содержащая примерно от 6 до 30 атомов углерода, предпочтительно, примерно от 20 до 30 атомов углерода. В одном варианте осуществления Q представляет собой:

Полимеры с формулой (I) могут быть получены модификацией общих способов, описанных в заявке на временный патент США №60/601526, поданной 13 августа 2004 г., для выбора соответствующей длины боковой цепи, промежутка между боковыми цепями и содержания галогенов.

Понятно, что Q и/или R4 могут содержать кристаллизующиеся боковые цепи, в которых каждый из X, J1 и J2 представляет собой тяжелый атом, а «у» можно отрегулировать так, чтобы количество тяжелых атомов в полимере было достаточным для обеспечения рентгеноконтрастности полимера. Q и R4 могут каждый независимо содержать звенья, выбранные из группы, состоящей из -(СH2)n1- и -((CH2)m1-O-)n1, где ml и n1 каждое независимо выбраны таким образом, что Q и/или R4 каждый независимо содержат примерно от 1 до 30 атомов углерода, предпочтительно от примерно 6 до примерно 30 атомов углерода и, более предпочтительно, от примерно 20 до 30 атомов углерода. Более того, Q и R4 могут включать другие функциональные группы, такие как эфир и амид, и/или тяжелые атомы, такие как йод и бром. Таким образом, не ограничивающие примеры Q и R включают -Cn1H2n1+1, -CO2-Cn1H2n1+1, -CONH-Cn1H2n1+1, -(СН2)n1-Вr, - (CH2)n1-I, - CO2-(CH2)n1-Br, - CO2-(CH2)n1-I, - CONH-CO2-(CH2)n1-Br и -CONH-CO2-(CH2)n1-I. В одном варианте осуществления R5 представляет собой -СН=СН- или -(CH2)a-; R6 представляет собой -(СН2)n- и Q - эфирная группа, содержащая примерно от 10 до 30 атомов углерода.

Понятно, что полимер, который содержит повторяющееся звено формулы (1), может быть сополимером, например полимером с формулой (1), который дополнительно содержит повторяющиеся звенья -R2-A2-, где R2 выбран из группы, состоящей из -(СН2)n2- и -((CH2)m2-O-)n2, где m2 и n2 каждый выбран независимо таким образом, что R2 содержит от 1 до примерно 30 атомов углерода; и где А2 определено таким же самым образом, как и А1 выше. Таким образом, этот вариант осуществления представляет полимер, содержащий повторяющиеся звенья формулы (Iа):

В формуле (1а) X1, Х2, у1, у2, R1 и А1 определены, как описано выше для формулы (I); р и q могут каждое независимо варьироваться в широком диапазоне, чтобы получить полимер с желаемыми свойствами, например температурой плавления, рентгеноконтрастностью и вязкостью, используя обычное экспериментирование. В одном варианте осуществления р и q каждое независимо представляют собой целое число в диапазоне от 1 до примерно 10000. Понятно, что звенья формулы (I) и звенья -R2-A2- в полимере, содержащем повторяющиеся звенья формулы (Iа), могут быть расположены различным образом, например, в форме блоксополимера, нерегулярного сополимера, чередующегося сополимера и т.д.

Еще один вариант HACSCCP (например, полимер, содержащий главную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к полимеру, при этом тяжелые атомы присутствуют в количестве, которое является эффективным для придания полимеру свойства рентгеноконтрастности), содержит повторяющееся звено с формулой (II):

В формуле (II) R2 представляет собой Н или СН3; А³ представляет собой химическую группу с молекулярным весом около 500 или меньше, при этом на А3 приходится, по меньшей мере, один из тяжелых атомов, присоединенный к полимеру. Не ограничивающие примеры А3 включают карбоксилат металла (например, -CO2Cs), сульфонат металла (например, -SO4Ba), галогенированный алкилэфир (например, -СO2-(CH2)b-Br), галогенированный алкиламид (например, -CONH-(CH2)b-Br) и галегенированный ароматический углеводород (например, -С6H4-I), где b - целое число в диапазоне примерно от 1 до 4. В одном варианте осуществления А3 содержит ароматическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом галогена, выбранный из группы, состоящей из брома и йода. В другом варианте осуществления, А3 содержит химическую группу с формулой -L1-(CH2)n3-L2-Ar1, в которой L1 и L2 каждый независимо представляют ничтожное количество (т.е. не присутствие) сложного эфира, простого эфира или амидной группы; n3 представляет собой нуль или целое число в диапазоне примерно от 2 до примерно 20 атомов углерода. HACSCCP, которые содержат повторяющееся звено с формулой (II), могут быть получены полимеризацией соответствующих мономеров или дополнительной реакцией с соответствующими полимерными прекурсорами. HACSCCP, которые содержат повторяющееся звено с формулой (II), могут представлять собой сополимеры, включающие дополнительные повторяющиеся звенья.

Группы А3 в боковой цепи в HACSCCP, содержащем повторяющееся звено с формулой (II), могут быть кристаллизующимися, и/или HACSCCP, содержащий повторяющееся звено с формулой (II), может дополнительно содержать второе повторяющееся звено, которое содержит кристаллизующуюся боковую цепь. Примерами подходящих вторых повторяющихся звеньев могут быть следующие: поли(1-алкен)ы, поли(алкилметакрилат)ы, поли(алкилвинил эфир)ы и поли(алкил стирол)ы. Алкильные группы вышеуказанных примеров вторых повторяющихся звеньев, предпочтительно, содержат более 6 атомов углерода и, более предпочтительно, содержат примерно от 6 до примерно 30 атомов углерода. Например, в одном варианте осуществления второе повторяющееся звено может быть описано формулой (III):

В формуле (III) R8 представляет собой Н или СН3; L3 представляет собой эфирную или амидную связь, а R9 - содержит углеводородную группу от С6 до С30. HACSCCP, содержащие повторяющееся звено с формулой (II) и второе повторяющееся звено (такое как повторяющееся звено с формулой (III)), могут быть получены сополимеризацией соответствующих мономеров и/или дополнительной реакцией с соответствующими полимерными прекурсорами.

Еще один вариант HACSCCP (например, полимера, содержащего главную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к полимеру, при этом тяжелые атомы присутствуют в количестве, эффективном для придания полимеру свойства рентгеноконтрастности) содержит повторяющееся звено с формулой (IV), в которой А3 соответствует приведенному выше определению:

В формуле (IV) А4 представляет собой Н или группу, содержащую примерно от 1 до примерно 30 атомов углерода, например углеводород C1-С30. Группы боковой цепи А3 и/или А4 в HACSCCP, содержащем повторяющееся звено с формулой (IV), могут быть кристаллизующимися, и/или HACSCCP, содержащий повторяющееся звено с формулой (IV), может дополнительно содержать второе повторяющееся звено, которое содержит кристаллизующуюся боковую цепочку. Например, в одном варианте осуществления второе повторяющееся звено может быть описано формулой (V), где R10 содержит углеводородную группу от С6 до С30, а R11 представляет собой Н или группу, содержащую примерно от 1 до примерно 30 атомов углерода, например углеводород C1-С30:

Еще один вариант HACSCCP содержит повторяющееся звено с формулой (VI):

в которой R12 представляет собой Н или СН3, a n4 - целое число в диапазоне примерно от 1 до примерно 1000. В предпочтительных вариантах HACSCCP, содержащий повторяющееся звено с формулой (VI), является биосовместимым. Еще в одном варианте медицинское устройство (например, стент, катетер или другое медицинское устройство, описанное в настоящем документе) содержит полимер, содержащий повторяющееся звено с формулой (VI). Повторяющиеся звенья с формулой (VI) могут быть получены различными способами. Например, может быть представлен исходный полимер, содержащий повторяющиеся звенья гидроксиэтилметакрилата (НЕМА), и, по меньшей мере, часть этих повторяющихся звеньев гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) может участвовать в реакции с капролактоном, чтобы получить повторяющиеся звенья с формулой (VIa), где в боковой цепи содержатся кристаллизующиеся поли(капролактоновые) (PCL) группы, как показано ниже на схеме А.

Полимеризация капролактона для получения кристаллизующихся групп PCL может быть проведена с использованием соответствующего катализатора, например, октоата олова. Температуру плавления боковой цепи (и HACSCCP) можно регулировать путем манипулирования степенью полимеризации (n4) групп PCL, например путем регулирования относительных количеств повторяющихся звеньев НЕМА и капролактонового мономера во время полимеризации способом, в общем случае, известным специалистам в данной области техники. Температуру плавления можно также регулировать, изменяя расстояние между группами PCL вдоль полимерного скелета, например путем соответствующего подбора количества повторяющихся звеньев НЕМА в исходном полимере. В одном варианте осуществления, n4 представляет собой целое число в диапазоне примерно от 2 до примерно 10. Тяжелые атомы могут быть включены в HACSCCP, который содержит повторяющееся звено с формулой (VI), разными способами, например HACSCCP может дополнительно содержать повторяющееся звено с формулой (II), в соответствии с приведенным выше описанием.

Полимеры SCC не ограничены описанными выше примерами (например, не ограничены HACSCCP, содержащими повторяющиеся звенья с формулами от (I) до (VI)), и дополнительно включают варианты известных полимеров, которые были модифицированы для того, чтобы включать кристаллизующиеся группы в боковых цепях и/или достаточное количество тяжелых атомов, чтобы придать результирующую рентгеноконтрастность полимеру. Специалистам в данной области техники понятно, что HACSCCP могут быть получены различными способами, например путем обычного экспериментирования для модифицирования известных способов получения полимеров SCC, для внедрения при этом тяжелых атомов в получающиеся полимеры. Например, рентгеноконтрастные, в своей основе, варианты кристаллизующихся полимеров с боковой цепью, описанные в патенте США №5469867, могут быть получены путем сополимеризации соответствующих мономеров с мономерами, содержащими тяжелые атомы. Патент США №5469867 включен посредством ссылки и, в частности, с целью описания мономеров, полимеров и способов полимеризации. Примеры подходящих мономеров, содержащих тяжелые атомы, описаны в Kruft et al. «Изучение рентгеноконтрастных полимерных биоматериалов с потенциальными возможностями применения в качестве эндососудистых протезов», Biomaterials 17 (1996 г.) 1803-1812; и Jayakrishnan et al., «Синтез и полимеризация некоторых йодсодержащих мономеров для биомедицинских применений», J. Appl. Polm. Sci., 44 (1992 г.), 743-748. HACSCCP могут также быть получены при дополнительной реакции, например, путем присоединения тяжелых атомов к полимерам, описанным в патенте США №5469867. Особые примеры полимеров SCC, которые могут быть модифицированы тяжелыми атомами для получения HACSCCP, включают полимеры акрилата, фтороакрилата, метакрилата и винилового эфира, описанные в J. Poly. Sci, 10.3347 (1972); J. Poly. Sci, 10: 1657 (1972); J. Poly. Sci, 9: 3367 (1971); J. Poly. Sci, 9: 3349 (1971); J. Poly. Sci, 9: 1835 (1971); J.A.C.S. 76: 6280 (1954); J. Poly. Sci, 7: 3053 (1969); Polymer J. 17: 991 (1985), соответствующие акриламиды, замещенные акриламидные и малеимидные полимеры (J. Poly. Sci.: Poly. Physics Ed. 11: 2197 (1980); полиолефиновые полимеры, такие как описанные в J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. 8: 117-253 (1974) и Macromolecules 13: 12 (1980), полиалкилвинилэфиры, полиалкилэтилен оксиды, такие как описанные в Macromolecules 13: 15 (1980), алкилфосфазеновые полимеры, полиаминокислоты, такие как описанные в Poly. Sci. СССР 21: 241, Macromolecules 18: 2141, полиизоцианиты, такие как описанные в Macromolecules 12: 94 (1979), полиуретаны, полученные при реакции амино- или спиртосодержащих мономеров с длинными цепочками алкиловых изоцианатов, сложных и простых полиэфиров, полисилоксанов и полисиланов, таких как описанные в Macromolecules 19: 611 (1986), и р-алкилстирольных полимеров, таких как описанные в J.A.C.S. 75: 3326 (1953) и J. Ply. Sci. 60: 19 (1962). Вышеперечисленные полимеры SCC могут быть модифицированы тяжелыми атомами, чтобы получить HACSCCP, различными способами. Например, мономеры, содержащие тяжелые атомы, могут быть подготовлены путем йодирования и/или бромирования мономеров, используемых для получения вышеуказанных полимеров. Эти содержащие тяжелые атомы мономеры могут затем подвергаться сополимеризации с немодифицированными мономерами для получения HACSCCP. Специалисты в данной области техники могут идентифицировать условия для получения мономеров, содержащих тяжелые атомы, и соответствующих HACSCCP, путем обычного экспериментирования.

В еще одном варианте осуществления HACSCCP получают путем реакции кристаллизующегося полимера с боковой цепью с реагентом тяжелого металла при условиях, выбранных для присоединения множества тяжелых атомов к кристаллизующемуся полимеру с боковой цепью. Например, кристаллизующийся полимер с боковой цепью может быть подвергнут воздействию реагента тяжелого металла, который содержит бром и/или йод. Примеры реагентов тяжелых металлов включают пары брома, пары йода, раствор брома и раствор йода. Кристаллизующийся полимер с боковой цепью может быть подвергнут воздействию реагента тяжелого металла, например, путем смешивания твердого полимера с реагентом тяжелого металла и/или растворением или диспергированием кристаллизующегося полимера с боковой цепью в растворителе и смешиванием с реагентом тяжелого металла. Можно также использовать и другие способы.

Полимеры SCC могут содержать различные количества тяжелых атомов и/или кристаллизующихся боковых цепей, в зависимости от свойств, которыми, желательно, должен обладать полимер SSC. Предпочтительно содержимого кристаллизующихся боковых цепей достаточно для существенного уменьшения или предотвращения кристаллизации главной цепи. Во многих случаях объем кристаллизующейся боковой цепи в полимере SCC соответствует диапазону от примерно 20% до примерно 80% по весу, исходя из общего веса полимера, а в некоторых случаях он может соответствовать диапазону примерно от 35% до примерно 65%, на той же основе. Длина кристаллизующейся боковой цепи полимера SCC предпочтительно превышает среднее расстояние между кристаллизующимися боковыми цепями, примерно в два - десять раз. Полимеры SCC могут содержать кристаллический участок (например, образованный при кристаллизации боковых цепей при температуре ниже точки плавления полимера) и некристаллический участок (например, стекловидный или эластомерный участок, образованный некристаллизующимися участками полимера SCC). В одном варианте осуществления, некристаллический участок характеризуется более высокой температурой стеклования, чем температура тела млекопитающего, например выше примерно 37°С; в другом варианте осуществления, некристаллический участок характеризуется более низкой температурой стеклования, чем температура тела млекопитающего, например ниже примерно 37°С. Количество тяжелых атомов в конкретном полимере SCC можно подобрать, исходя из желаемой степени рентгеноконтрастности и/или желаемых (механических) свойств материала. Например, для медицинских целей HACSCCP предпочтительно содержит примерно от 1% до примерно 90% тяжелых атомов, более предпочтительно примерно от 20% до примерно 50% тяжелых атомов, по весу, исходя из общего веса HACSCCP. В некоторых случаях полимер SCC внедряют в полимерный материал и/или формируют из него медицинское устройство, как описано ниже. Когда полимер SCC представляет собой HACSCCP, количество тяжелых атомов может быть отрегулировано, для обеспечения желаемой степени ренгеноконтрастности результирующего полимерного материала и/или медицинского устройства.

Беспорядочное внедрение тяжелых атомов в боковую цепь кристаллизующихся полимеров часто мешает или иным образом препятствует кристаллизации кристаллизующихся боковых цепей, особенно, при высоких уровнях внедрения тяжелых атомов, при относительно коротких боковых цепях, и/или при относительно большом расстоянии между боковыми цепями. Предпочтительно тяжелые атомы присоединяют к HACSCCP способом, который сводит к минимуму или исключает помехи для кристаллизации боковой цепи. Например, в одном варианте осуществления, по меньшей мере, около 50%, предпочтительно, по меньшей мере, около 80% тяжелых атомов присоединяют к главной цепи HACSCCP. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, около 50%, предпочтительно, по меньшей мере, около 80% тяжелых атомов присоединяют к концам боковых цепей HACSCCP, например, к концам кристаллизующихся боковых цепей и/или к некристаллизующимся боковым цепям. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, около 50%, предпочтительно, по меньшей мере, около 80% тяжелых атомов присоединяют либо к главной цепи, либо к боковым цепям (кристаллизующимся и/или некристаллизующимся) HACSCCP. В еще одном варианте осуществления HACSCCP представляет собой блоксополимер, который содержит кристаллический блок и аморфный блок, и, по меньшей мере, около 50%, предпочтительно, по меньшей мере, около 80% тяжелых атомов присоединены к аморфному блоку.

Молекулярный вес полимеров SCC может быть выбран с учетом предполагаемого применения полимера. Например, в некоторых медицинских применениях, например, для определенных применений в эмболотерапии, желательно, чтобы полимер SCC обладал текучестью при температурах, превышающих точку плавления полимера, и находился в твердом состоянии при температурах ниже точки плавления полимера. Вязкость расплавленного полимера SCC, в основном, увеличивается с увеличением молекулярного веса полимера, таким образом, молекулярный вес конкретного полимера SCC, предпочтительно, подбирают из условия обеспечения желаемой вязкости расплавленного полимера. Например, диапазон подходящих молекулярных весов полимеров SCC, используемых в эмболотерапии, может соответствовать примерно от 2000 до примерно 250000, предпочтительно примерно от 5000 до примерно 150000. Молекулярные веса представляют собой средневзвешенную величину, в соответствии с определением эксклюзионной хроматографии размеров при высоком давлении с использованием обнаружения путем светового рассеяния.

В некоторых случаях может быть желательным смешать или приготовить купаж полимера SCC со вторым материалом (например, вторым полимером), для получения полимерного материала, который можно затем использовать с предполагаемой целью. Например, в одном варианте осуществления представлен полимерный материал, который содержит полимер SCC (например, HACSCCP) и второй полимер. Предпочтительно второй полимер является биосовместимым и/или биорассасывающимся. Примеры второго полимера, пригодного для смешивания с полимерами SCC, для получения полимерных материалов, включают, по существу, не рентгеноконтрастные полимеры, описанные в патенте США №5469867, и рентгеноконтрастные полимеры, описанные в заявке на временный патент США №60/601526, поданной 13 августа 2004 г., оба они включены посредством ссылки. В зависимости от предполагаемого применения относительные количества полимера SCC и второго полимера в полимерном материале могут варьироваться в широком диапазоне. Например, в одном варианте осуществления полимерный материал содержит примерно от 1% до примерно 100% полимера SCC и вплоть до примерно 99% второго полимера по весу, исходя из общего веса. Поскольку полимерный материал может состоять только из полимера SCC, понятно, что термин «полимерный материал», в соответствии с использованием в настоящем документе, включает полимеры SCC (такие как HACSCCP). Как отмечено выше, понятно, что полимер SCC сам по себе может представлять собой смесь или купаж двух или более отдельных полимеров SCC, характеризующихся, например, различными молекулярными весами, конфигурациями или температурами плавления.

Полимерный материал, который содержит полимер SCC, может быть отформован в виде различных конфигураций или заранее заданных форм, например в виде стержня, гранулы или листа. Стержень может быть линейным, спиральным, полым, в значительной степени удлиненным (например, в виде струны или нити) и может иметь различные формы поперечного сечения, например, по существу, круглое, по существу, эллиптическое, по существу, треугольное, по существу, прямоугольное, нерегулярное и т.д. Гранула может быть сферической гранулой, геометрически неоднородной гранулой (например, в форме хлопьев или ломтиков), пористой гранулой, полой гранулой, твердой гранулой и т.д. Гранула, предпочтительно, характеризуется исключаемым диаметром от примерно 10 микрон до примерно 5000 микрон.

Конфигурация полимерного материала может з