Бициклическое производное гамма-аминокислоты
Патент 2446148
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Бициклическое производное гамма-аминокислоты
Иллюстрации
Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в форме оптических изомеров или их смесей, и его фармакологически приемлемым солям, которые обладают активностью в качестве лиганда α2δ и сродством связывания с субъединицей α2δ зависимых от напряжения кальциевых каналов. В формуле
каждый R1, R2, R2′, R4, R5, R8 и R8′ независимо представляет атом водорода, атом галогена или С1-С6 алкильную группу; R6 и R7 каждый независимо представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу; или R2 и R2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7 циклоалкильную группу; R3 представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкилгалогенидную группу, С1-С6 алкокси-С1-С6 алкильную группу, С2-С6 алкенильную группу, С2-С6 алкинильную группу, С1-С6 алкилсульфанил-С1-С6 алкильную группу, С2-С7 ацилокси-С1-С6 алкильную группу или С3-С7 циклоалкильную группу. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу лечения и применению предлагаемых соединений и их фармакологически приемлемых солей для лечения и/или профилактики боли. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 19 табл., 43 пр.
Реферат
Область техники
Настоящее изобретение относится к бициклическому производному γ-аминокислоты или его фармакологически приемлемой соли. В частности, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему активность в качестве лиганда α2δ, и сродство к субъединице α2δ зависимых от напряжения кальциевых каналов, или его фармакологически приемлемой соли. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Предшествующий уровень техники
Было показано, что соединения, которые проявляют высокое сродство связывания с субъединицей α2δ зависимых от напряжения кальциевых каналов, эффективны для лечения, например, нейропатической боли (см., например, не патентные документы 1 и 2). В данном контексте, нейропатическая боль относится к хронической боли, вызванной повреждением нервной ткани или тому подобной патологией, и представляет собой заболевание, которое значительно нарушает качество жизни, причем это достигает такой степени, что пациенты страдают депрессией, вызванной приступами сильных болей.
В настоящее время известны несколько типов лигандов α2δ в качестве терапевтических лекарственных средств, применяемых по поводу такой нейропатической боли. Примеры лигандов α2δ включают габапентин и прегабалин. Лиганды α2δ, такие как указанные соединения, могут применяться для лечения эпилепсии и нейропатической боли или подобной патологии (например, патентный документ 1).
Однако сообщалось, что, по собственным оценкам пациентов, эффективность габапентина при лечении постгерпетической невралгии составляет, например, 60% (см., например, не патентный документ 3), а эффективность прегабалина при лечении болезненной диабетической нейропатиии составляет, по собственным оценкам пациентов, приблизительно 50% (см., например, не патентный документ 4).
Другие соединения описаны, например, в патентных документах 2, 3 и 4. Однако соединения, описанные в этих патентных документах, представляют собой, главным образом, бициклические насыщенные углеводородные соединения, которые очевидным образом отличаются от соединений по настоящему изобретению.
Патентный документ 1: Материалы патента WO 04/006836
Патентный документ 2: Материалы патента WO 99/21824
Патентный документ 3: Материалы патента WO 01/28978
Патентный документ 4: Материалы патента WO 02/085839
Не патентный документ 1: J Biol. Chem. 271 (10): 5768-5776, 1996
Не патентный документ 2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998
Не патентный документ 3: Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000
Не патентный документ 4: Drugs 64 (24): 2813-2820, 2004.
Описание изобретения
Задачи, которые предстоит решить изобретением
Большое значение при лечении имело бы предоставление соединения, имеющего больший терапевтический эффект, чем эффект соединений, обладающих активностью в качестве лиганда α2δ, обычно применяемых при лечении.
Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление бициклического производного γ-аминокислоты, обладающего высокой активностью в качестве лиганда α2δ, или его фармакологически приемлемой соли, фармацевтической композиции, оказывающей выраженный терапевтический и/или профилактический эффект на боль или расстройства, такие как те, в которые вовлечена центральная нервная система, и промежуточного соединения для получения бициклического производного γ-аминокислоты.
Средства для решения поставленных задач
Настоящее изобретение относится к:
(1) соединению, представленному общей формулой (I) или его фармакологически приемлемой соли:
где
каждый R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 и R8' независимо представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R2 и R2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и
R3 представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу.
В соответствии с предпочтительным аспектом, настоящее изобретение относится к:
(2) соединению по п.(1) или его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет атом водорода;
(3) соединению по п.(1) или (2) или его фармакологически приемлемой соли, где и R2, и R2' представляют атомы водорода;
(4) соединению по любому из п.п.(1)-(3) или его фармакологически приемлемой соли, где R3 представляет атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(5) соединению по п.(4) или его фармакологически приемлемой соли, где R3 представляет атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу;
(6) соединению по п.(5) или его фармакологически приемлемой соли, где R3 представляет атом водорода или этильную группу;
(7) соединению по любому из п.п.(1)-(6) или его фармакологически приемлемой соли, где R4 представляет атом водорода;
(8) соединению по любому из п.п.(1)-(7) или его фармакологически приемлемой соли, где R5 представляет атом водорода;
(9) соединению по любому из п.п.(1)-(8) или его фармакологически приемлемой соли, где R6 представляет атом водорода;
(10) соединению по любому из п.п.(1)-(9) или его фармакологически приемлемой соли, где R7 представляет атом водорода;
(11) соединению по любому из п.п.(1)-(10) или его фармакологически приемлемой соли, где и R8, и R8' представляют атомы водорода;
(12) фармакологически приемлемой соли соединения по любому из п.п.(1)-(11), где фармакологически приемлемая соль представляет гидрохлорид, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат;
(13) соединению, представленному общей формулой (Ia) или его фармакологически приемлемой соли:
где
каждый R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 и R8' представляет независимо атом водорода атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R2 и R2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и
R3 представляет независимо атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу;
(14) соединению, представленному общей формулой (Ib) или его фармакологически приемлемой соли:
где
каждый R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 и R8' независимо представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R2 и R2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и
R3 представляет независимо атом водорода атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу, или C3-C7 циклоалкильную группу;
(15) соединению, представленному общей формулой (II), или его фармакологически приемлемой соли:
где
R3 представляет независимо атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу;
(16) соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-пропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
гидрохлорид [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;
бензолсульфонат [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
п-толуолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;
бензолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты и
[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(17) фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из п.п.(1)-(16) в качестве активного ингредиента;
(18) фармацевтической композиции по п.(17) для лечения и/или профилактики боли;
(19) фармацевтической композиции по п.(17) для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, боли, вызванной повреждением мягких или периферических тканей, постгерпетической невралгии, затылочной невралгии, тройничной невралгии, спинномозговой или межреберной невралгии, центральной боли, нейропатической боли, мигрени, боли, связанной с остеоартритом или суставным ревматизмом, боли, связанной с контузией, растяжением связок или травмой, позвоночной боли, боли, вызванной повреждением спинного мозга или ствола головного мозга, боли в поясничной области, невралгии седалищного нерва, зубной боли, синдрома мышечно-лицевой боли, боли после эпизиотомии, падагрической боли, боли, вызванной ожогом, сердечной боли, мышечной боли, глазной боли, воспалительной боли, ротолицевой боли, боли в брюшной полости, боли, связанной с дисменореей, родовой боли, или эндометриоза, соматалгии, боли, связанной с повреждением нервов или нервных корешков, боли, связанной с ампутацией, болезненного тика, невромы или ангииты, боли, вызванной диабетической нейропатией (или диабетической периферической нейропатической боли), боли, вызванной нейропатией в результате химиотерапии, атипичной лицевой невралгии, нейропатической боли в поясничной области, связанной с ВИЧ инфекцией, невралгии, связанной со СПИДом, гиперальгезии, жгучей боли, внезапной боли, боли, вызванной химиотерапией, затылочной невралгии, психогенной боли, боли, связанной с желчнокаменной болезнью, нейропатической или не нейропатической боли, вызванной раком, фантомной боли в конечностях, функциональной боли в брюшной полости, головной боли, острой или хронической головной боли при напряжении, синусовой головной боли, мигрени, боли в височно-верхнечелюстном суставе, боли в пазухе верхней челюсти, боли, вызванной анкилозирующим спондилоартритом, послеоперационной боли, боли в результате рубцевания, хронической не нейропатической боли, фибромиалгии, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии (в частности, частичной эпилепсии, частичных судорог взрослых и частичных судорог у пациентов с эпилепсией), генерализованного тревожного расстройства и синдрома усталости ног;
(20) фармацевтической композиции по п.(17) для лечения и/или профилактики боли, вызванной диабетической нейропатией;
(21) применению соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из п.п.(1)-(16) для получения фармацевтической композиции;
(22) применению по п.(21), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или профилактики боли;
(23) применению по п.(21), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или профилактики боли, вызванной диабетической нейропатией;
(24) способу лечения и/или профилактики боли, включающему введение млекопитающему фармакологически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из п.п.(1)-(16);
(25) способу по п.(24), где боль представляет собой боль, вызванную диабетической нейропатией;
(26) способу по п.(24) или (25), где млекопитающее представляет собой человека; и
(27) соединению, представленному общей формулой (III):
где
каждый R1a, R2a, R2a', R4a, R5a, R8a и R8a' независимо представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R2a и R2a' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и
R3a представляет независимо атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу.
Преимущества изобретения
Настоящее изобретение может предоставить бициклическое производное γ-аминокислоты, имеющее высокую активность в качестве лиганда α2δ, или его фармакологически приемлемую соль, фармацевтическую композицию, оказывающую выраженный терапевтический и/или профилактический эффект на боль или расстройства, вовлекающие центральную нервную систему, и промежуточное соединение для его получения.
Наилучший способ осуществления изобретения
В настоящем описании, «атом галогена» относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
В настоящем описании, «С1-С6 алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и включает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы.
В настоящем описании, «С1-С6 алкилгалогенидная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной «атомом галогена», и включает трифторметильную, трихлорметильную, дифторметильную, дихлорметильную, дибромметильную, фторметильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 2-бромэтильную, 2-хлорэтильную, 2-фторэтильную, 2-йодэтильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную и 6-йодгексильную группы.
В настоящем описании «гидрокси-C1-C6 алкильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной гидроксильной группой, и включает гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 4-гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную, 6-гидроксигексильную, 1-гидроксиэтильную и 1-гидроксипропильную группы.
В настоящем описании «сульфанил-C1-C6 алкильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной сульфанильной группой, и включает меркаптометильную, меркаптоэтильную, 2-меркаптоэтильную, меркаптопропильную, 2-меркаптопропильную и 3-меркаптопропильную группы.
В настоящем описании «C2-C6 алкенильная группа» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, и включает винильную, аллильную, 1-пропенильную, изопропнильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 3-бутенильную, 2-метил-1-пропенильную, 2-метилаллильную, 1-метил-1-пропенильную, 1-метилаллильную, 1-пентенильную, 2-пентенильную, 3-пентенильную, 4-пентенильную, 3-метил-1-бутенильную, 3-метил-2-бутенильную, 3-метил-3-бутенильную, 2-метил-1-бутенильную, 2-метил-2-бутенильную, 2-метил-3-бутенильную, 1-метил-1-бутенильную, 1-метил-2-бутенильную, 1-метил-3-бутенильную, 1,1-диметилаллильную, 1,2-диметил-1-пропенильную, 1,2-диметил-2-пропенильную, 1-этил-1-пропильную, 1-этил-2-пропенильную, 1-гексенильную, 2-гексенильную, 3-гексенильную, 4-гексенильную, 5-гексенильную, 1,1-диметил-1-бутенильную, 1,1-диметил-2-бутенильную, 1,1-диметил-3-бутенильную, 3,3-диметил-1-бутенильную, 1-метил-1-пентенильную, 1-метил-2-пентенильную, 1-метил-3-пентенильную, 1-метил-4-пентенильную, 4-метил-1-пентенильную, 4-метил-2-пентенильную и 4-метил-3-пентильную группы.
В настоящем описании «C2-C6 алкинильная группа» относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, и включает этинильную, 1-пропинильную, 2-пропинильную, 1-бутинильную, 2-бутинильную, 3-бутинильную, 1-метил-2-пропинильную, 1-пентинильную, 2-пентинильную, 3-пентинильную, 4-пентинильную, 3-метил-1-бутинильную, 2-метил-3-бутинильную, 1-метил-2-бутинильную, 1-метил-3-бутинильную, 1,1-диметил-2-пропинильную, 1-гексинильную, 2-гексинильную, 3-гексенильную, 4-гексенильную и 5-гексенильную группы.
В настоящем описании, «C1-C6 алкоксигруппа» относится к «С1-С6 алкильной группе», связанной с атомом кислорода, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси и 2-метилпентоксигруппы.
В настоящем описании, «C1-C6 алкилсульфанильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», связанной с атомом серы, и включает метилсульфанильную, этилсульфанильную, пропилсульфанильную, изопропилсульфанильную, бутилсульфанильную, изобутилсульфанильную, втор-бутилсульфанильную, трет-бутилсульфанильную, пентилсульфанильную, изопентилсульфанильную, 2-метилбутилсульфанильную, неопентилсульфанильную, 1-этилпропилсульфанильную, гексилсульфанильную, изогексилсульфанильную, 4-метилпентилсульфанильную, 3-метилпентилсульфанильную, 2-метилпентилсульфанильную, 1-метилпентилсульфанильную, 3,3-диметилбутилсульфанильную, 2,2-диметилбутилсульфанильную, 1,1-диметилбутилсульфанильную, 1,2-диметилбутилсульфанильную, 1,3-диметилбутилсульфанильную, 2,3-диметиллбутилсульфанильную и 2-этилбутилсульфанильную группы.
В настоящем описании, «C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной «C1-C6 алкоксигруппой», и включает метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, бутоксиметильную, 3-метоксипропильную, 3-этоксипропильную, 4-метоксибутильную, 5-метоксипентильную и 6-метоксигексильную группы.
В настоящем описании, «C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», замещенной «C1-C6 алкилсульфанильной группой», и включает метилсульфанилметильную, этилсульфанилметильную, пропилсульфанилметильную, изопропилсульфанилметильную, бутилсульфанилметильную, изобутилсульфанилметильную, втор-бутилсульфанилметильную, трет-бутилсульфанилметильную, пентилсульфанилметильную, изопентилсульфанилэтильную, 2-метилбутилсульфанилэтильную, неопентилсульфанилэтильную, 1-этилпропилсульфанилэтильную, гексилсульфанилэтильную, изогексилсульфанилэтильную, 4-метилпентилсульфанилэтильную, 3-метилпентилсульфанилэтильную, 2-метилпентилсульфанилпропильную, 1-метилпентилсульфанилпропильную, 3,3-диметилбутилсульфанилпропильную, 2,2-диметилбутилсульфанилпропильную, 1,1-диметилбутилсульфанилпропильную, 1,2-диметилбутилсульфанилпропильную, 1,3-диметилбутилсульфанилпропильную, 2,3-диметилбутилсульфанилпропильную и 2-этилбутилсульфанилпропильную группы.
В настоящем описании, «C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», замещенной «C2-C7 ацилтиогруппой». «C2-C7 ацилтиогруппа» относится к «C2-C7 ацильной группе», связанной с атомом серы. «C2-C7 ацильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», связанной с карбонильной группой.
«C2-C7 ацильная группа» включает ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, втор-бутирильную, трет-бутирильную, пентаноильную, изопентаноильную, 2-метилбутирильную, неопентаноильную, 1-этилпропионильную, гексаноильную, 4-метилпентаноильную, 3-метилпентаноильную, 2-метилпентаноильную и 1-метилпентаноильную группы.
«C2-C7 ацилтиогруппа» включает ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, втор-бутирилтио, трет-бутирилтио, пентаноилтио, изопентаноилтио, 2-метилбутирилтио, неопентаноилтио, 1-этилпропионилтио, гексаноилтио, 4-метилпентаноилтио, 3-метилпентаноилтио, 2-метилпентаноилтио и 1-метилпентаноилтио группы.
«C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильная группа» включает ацетилтиометильную, 2-ацетилтиоэтильную, 3-ацетилтиопропильную, 4-ацетилтиобутильную, пропионилтиометильную, 2-пропионилтиоэтильную и бутирилтиометильную группы.
В настоящем описании, «C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», замещенной «C2-C7 ацилоксигруппой». «C2-C7 ацилоксигруппа» относится к «C2-C7 ацильной группе», связанной с атомом кислорода.
«C2-C7 ацилоксигруппа» включает ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, втор-бутирилокси, трет-бутирилокси, пентаноилокси, изопентаноилокси, 2-метилбутирилокси, неопентаноилокси, 1-этилпропионилокси, гексаноилокси, 4-метилпентаноилокси, 3-метилпентаноилокси, 2-метилпентаноилокси и 1-метилпентаноилоксигруппы.
«C2-C7 ацилокси-С1-С6 алкильная группа» включает ацетилоксиметильную, 2-ацетилоксиэтильную, 3-ацетилоксипропильную, 4-ацетилоксибутильную, пропионилоксиметильную, 2-пропионилоксиэтильную и бутирилоксиметильную группы.
В настоящем описании, «C3-C7 циклоалкильная группа» относится к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 7 атомов углерода и включает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы.
Поскольку соединение, представленное общей формулой (I), при наличии в структуре амино и/или карбоксильных групп, образует соль посредством взаимодействия с кислотой или основанием, то «фармакологически приемлемая соль» относится к этой соли.
Соли на основе аминогруппы включают: гидрогалиды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат. Предпочтительными являются соли неорганических кислот или арилсульфонаты, и более предпочтительными являются гидрохлорид, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.
Соли на основе карбоксильной группы включают: соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соли металлов, такие как соль алюминия и соль железа; неорганические соли, такие как соли аммония; соли аминов, например органические соли, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль сложного алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)аминометана; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.
Соединение, представленное общей формулой (I), (Ia), (Ib) или (II), при оставлении на воздухе или перекристаллизации может ассоциироваться с адсорбированной водой посредством абсорбции воды для образования гидрата. Такие гидраты также входят в соль по настоящему изобретению.
Соединение, представленное общей формулой (I) или (II), имеет асимметричный атом углерода в его молекуле и поэтому включает оптические изомеры. Все эти изомеры и смеси этих изомеров представлены одной формулой, т.е. общей формулой (I) или (II). Таким образом, соединение, представленное общей формулой (I) или (II), также включает все такие оптические изомеры и смеси этих оптических изомеров в соответствующих соотношениях.
Соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой предпочтительно соединение, представленное общей формулой (Ia) или (Ib), предпочтительнее, соединение, представленное общей формулой (Ib).
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R1 представляет предпочтительно атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R2 представляет предпочтительно атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R2' представляет предпочтительно атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia), (Ib) или (II), R3 представляет предпочтительно атом водорода или C1-C6 алкильную группу, предпочтительнее, атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, еще предпочтительнее, атом водорода или этильную группу.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R4 предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R5 предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R6 предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R7 предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R8 предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R8' предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (III), R1a предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (III), R2a предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (III), R2a' предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (III), R3a предпочтительно представляет атом водорода или C1-C6 алкильную группу, предпочтительнее, атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, еще предпочтительнее, атом водорода или этильную группу.
В общей формуле (III), R4a предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (III), R5a предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (III), R8a предпочтительно представляет атом водорода.
В общей формуле (III), R8a' предпочтительно представляет атом водорода.
Соединение, представленное общей формулой (I), конкретно иллюстрируется соединениями, описанными, например, ниже в таблице 1. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.
В представленных ниже примерах, n-Pr представляет н-пропильную группу, а i-Pr представляет изопропильную группу.
| Таблица 1 | |||||
| № | R1 | R2 | R2' | R3 | R4 |
| 1 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 2 | -CH3 | -H | -H | -H | -H |
| 3 | -H | -CH3 | -H | -H | -H |
| 4 | -H | -H | -H | -CH3 | -H |
| 5 | -H | -H | -H | -H | -CH3 |
| 6 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 7 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 8 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 9 | -H | -H | -H | -CH2CH2CH3 | -H |
| 10 | -H | -H | -H | -CH2CH2CH2CH3 | -H |
| 11 | -H | -H | -H | -CH(CH3)2 | -H |
| 12 | -H | -H | -H | -CH(CH3)CH2CH3 | -H |
| 13 | -H | -H | -H | -CH2CH(CH3)2 | -H |
| 14 | -H | -H | -H | -CH2CH=CH2 | -H |
| 15 | -H | -H | -H | -циклопентил | -H |
| 16 | -H | -H | -H | -CH2OC(O)CH3 | -H |
| 17 | -H | -H | -H | -CH2OCH3 | -H |
| 18 | -H | -H | -H | -CH2SCH3 | -H |
| 19 | -H | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 20 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 21 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 22 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 23 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 24 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 25 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 26 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 27 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 28 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 29 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 30 | -H | -H | -H | -CH2CH2F | -H |
| 31 | -H | -H | -H | -CH2CHF2 | -H |
| 32 | -H | -H | -H | -CH2CF3 | -H |
| 33 | -H | -H | -H | -F | -H |
| 34 | -H | -H | -H | -H | -CH2CH3 |
| 35 | -H | -H | -H | -CH2CCH | -H |
| 36 | -H | -H | -H | -CH2SC(O)CH3 | -H |
| 37 | -H | -H | -H | -CH2SC(O)CH2CH3 | -H |
| 38 | -H | Циклопропан, образованный этими частями, вместе со связанным с ними атомом углерода | -H | -H |
| 39 | -H | Циклобутан, образованный этими частями, вместе со связанным с ними атомом углерода | -H | -H | |
| 40 | -F | -H | -H | -H | -H |
| 41 | -H | -F | -H | -H | -H |
| 42 | -H | -H | -H | -H | -F |
| 43 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 44 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 45 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 46 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 47 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 48 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 49 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 50 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 51 | -H | -H | -H | -CH2CH3 | -H |
| 52 | -H | -H | -H | -H | -H |
| № | R5 | R6 | R7 | R8 | R8' |
| 1 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 2 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 3 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 4 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 5 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 6 | -CH3 | -H | -H | -H | -H |
| 7 | -H | -H | -H | -CH3 | -H |
| 8 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 9 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 10 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 11 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 12 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 13 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 14 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 15 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 16 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 17 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 18 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 19 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 20 | -H | -H | -C(CH3)3 | -H | -H |
| 21 | -H | -CH3 | -H | -H | -H |
| 22 | -H | -CH2CH3 | -H | -H | -H |
| 23 | -H | -н-Pr | -H | -H | -H |
| 24 | -H | -изо-Pr | -H | -H | -H |
| 25 | -H | -H | -CH3 | -H | -H |
| 26 | -H | -H | -CH2CH3 | -H | -H |
| 27 | -H | -H | -н-Pr | -H | -H |
| 28 | -H | -H | -изо-Pr | -H | -H |
| 29 | -H | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 30 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 31 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 32 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 33 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 34 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 35 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 36 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 37 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 38 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 39 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 40 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 41 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 42 | -H | -H | -H | -H | -H |
| 43 | -F | -H | -H | -H | -H |
| 44 | -H | -CH3 | -H | -H | -H |
| 45 | -H | -CH2CH3 | -H | -H | -H |
| 46 | -H | -н-Pr | -H | -H | -H |
| 47 | -H | -изо-Pr | -H | -H | -H |
| 48 | -H | -H | -CH3 | -H | -H |
| 49 | -H | -H | -CH2CH3 | -H | -H |
| 50 | -H | -H | -н-Pr | -H | -H |
| 51 | -H | -H | -изо-Pr | -H | -H |
| 52 | -H | -H | -H | -F | -H |
Среди иллюстративных соединений, предпочтительны соединения 1, 4, 8, 9 и 10.
Из соединений, представленных общей формулой (I), соединение, где и R6 и R7 представляют атомы водорода, получают, например, способом А (стадия А-1, стадия А-2, стадия А-3, необязательная стадия A-4 и стадия A-5) или способом D (стадия A-1, стадия D-1, стадия D-2, необязательная стадия A-4 и стадия A-5).
С другой стороны, из соединений, представленных общей формулой (I), соединение, где и R6 и R7 представляют собой части, отличные от атома водорода, получают посредством, например, стадии A-6, стадии A-7, необязательной стадии A-8 и стадии A-9 в данном порядке после стадии A-5.
Способы A и D
где R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R8' представляют, как определено выше; P1 представляет защитную группу для карбоксильной группы; и P2 и P3 представляют защитную группу для аминогруппы.
P1 конкретно не ограничивается, пока она в целом используется в качестве защитной группы для карбоксильных групп. Ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, гексильную, бром-трет-бутильную, трихлорэтильную, бензильную, п-нитробензильную, о-нитробензильную, п-метоксибензильную, п-трет-бутилбензильную, ацетоксиметильную, пропионилоксиметильную, бутирилоксиметильную, изобутирилоксиметильную, валерилоксиметильную, пивалоилоксиметильную, ацетоксиэтильную, ацетоксипропильную, ацетоксибутильную, пропионилоксиэтильную, пропионилоксипропильную, бутирилоксиэтильную, изобутирилоксиэтильную, пивалоилоксиэтильную, гексаноилоксиэтильную, этилбутирилоксиметильную, диметилбутирилоксиметильную, пентаноилоксиэтильную, метоксикарбонилоксиметильную, этоксикарбонилоксиметильную, пропоксикарбонилоксиметильную, трет-бутоксикарбонилоксиметильную, метоксикарбонилоксиэтильную, этоксикарбонилоксиэтильную, изопропоксикарбонилоксиэтильную, трет-бутилдиметилсилильную, триметилсилильную, метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, изопропоксиметильную, (2-метилтио)этильную, 3-метио-2-бутенильную, 5-инданильную и 3-фталидильную группы.
P2 и P3 конкретно не ограничены, пока они в целом используются в качестве защитных групп для аминогрупп. Их примеры включают формильную, фенилкарбонильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, фенилоксикабонильную, 9-флуоренилметилоксикарбонильную, адамантилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензилкарбонильную, бензильную, бензгидрильную, тритильную и фталоильную группы.
Из различных условий для способов получения соединения, представленного общей формулой (I), время реакции на каждой стадии отличается, в зависимости от типов исходных соединений, вторичных материалов, катализаторов, реагентов, растворителей и т.д., используемых на стадии, и обычно составляет от 1 до 48 часов, предпочтитель