2446170 - Соединения, связывающиеся с bir доменом iap

Соединения, связывающиеся с bir доменом iap

Иллюстрации

Показать все

В настоящем изобретении раскрываются соединения Формулы I и содержащие их фармацевтические композиции, предназначенные для модуляции функции IAP посредством предотвращения связывания BIR-связывающего белка с BIR доменом IAP и для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Также раскрывается соединение Формулы I, меченное детектируемой меткой или аффинной меткой, которое может использоваться в качестве зонда для идентификации соединений, которые связываются с BIR доменом IAP. 12 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к связанным мостиковой связью соединениям, которые связываются с BIR доменами IAP и которые являются полезными для лечения пролиферативных расстройств и расстройств с нарушенной регуляцией апоптоза, таких как рак.

Апоптоз, или программированная клеточная гибель, типично возникает при нормальном развитии и сохранении здоровых тканей в многоклеточных организмах. Это сложный процесс, который приводит к удалению поврежденных, заболевших клеток или клеток с чрезмерным развитием в отсутствие признаков воспаления или некроза.

Известно, что в организме дерегуляция характерных для апоптоза путей происходит, в частности, при раке и лимфопролиферативных синдромах, а также при аутоиммунных расстройствах, таких как рассеянный склероз, при нейродегенеративных заболеваниях и воспалении. Также были описаны изменения в апоптическом ответе хозяина в процессе развития или сохранения вирусных и бактериальных инфекций.

Каспазы представляют собой семейство протеолитических ферментов из класса цистеинпротеаз, которые, как известно, инициируют и осуществляют апоптоз. В нормальных клетках каспазы присутствуют в качестве неактивных зимогенов, которые каталитически активируются после внешних сигналов, например сигналов от управляемой лигандом активации рецептора апоптоза (Death Receptor), таких как цитокины или иммунологические агенты, или путем высвобождения митохондриальных факторов, таких как цитохром C, после генотоксического, хемотоксического или индуцированного радиацией повреждения клеток. Ингибиторы белков апоптоза (IAPs) составляют семейство белков, которые способны к связыванию с каспазами и их ингибированию, таким образом подавляя клеточный апоптоз. Из-за их центральной роли в регуляции каспазной активности IAP способны ингибировать программированную клеточную гибель в результате действия различных пусковых механизмов, которые включают потерю гомеостатических или эндогенных механизмов контроля клеточного роста, а также химиотерапевтические лекарственные средства и облучение.

IAP содержат от одного до трех гомологичных структурных доменов, известных как повторные домены бакуловирусных IAP (BIR). Они также могут содержать домен “цинкового пальца” RING-типа на C-конце с возможностью индукции убихитинилирования IAP-связывающих молекул через его E3 лигазную функцию. Человеческие IAP, XIAP, HIAP1 (также обозначаемые как (cIAP2)) и HIAP2 (cIAP1), каждый, содержат три BIR домена и “цинковый палец” RING-типа по карбокси-концу. Другой IAP, NAIP, содержит три BIR домена (BIR1, BIR2 и BIR3), но RING домен отсутствует, в то время как Livin, TsIAP и MLIAP содержат один BIR домен и RING домен. X хромосомасвязанный ингибитор апоптоза (XIAP) является примером IAP, который может ингибировать каспазу-инициатор, известную как каспаза-9, и эффекторные каспазы, Каспазу-3 и Каспазу-7, путем непосредственного связывания. XIAP также может индуцировать удаление каспазы через убихитинилирование - опосредованный протеасомный путь через E3 лигазную активность домена “цинкового пальца” RING-типа. Кроме того, BIR3 домен XIAP связывается с каспазой-9 и ингибирует ее. Линкер-BIR2 домен XIAP ингибирует активность каспазы-3 и каспазы-7. BIR домены также связывают с взаимодействиями IAPs с фактором, ассоциированным с рецептором к фактору некроза опухоли (TRAFs)-1 и -2, и с TAB1, в качестве адапторных белков, осуществляющих передачу сигнала выживания через активацию NFkB. Таким образом, IAP выполняют функции непосредственного тормоза каскада апоптоза, предотвращая действие или ингибируя активные каспазы и перенаправляя клеточную передачу сигнала в режим провыживания. Развитие исследований рака привело к новой парадигме в биологии рака, где неоплазию можно рассматривать как неспособность раковых клеток к осуществлению нормальных путей апоптоза. Нормальные клетки принимают постоянную обратную связь от их окружения через различные внутриклеточные и внеклеточные факторы и "совершают самоубийство", будучи извлеченными из этого контекста. Такая индукция апоптоза достигается путем активации каспазного каскада. Однако раковые клетки приобретают способность преодолевать или обходить такую регуляцию апоптоза и продолжают аномальную пролиферацию. Большинство методов лечения рака индуцируют, по меньшей мере, частичный апоптический ответ в раковых мишеневых клетках, приводя к ремиссии или инициации регрессии опухоли. Однако во многих случаях оставшиеся клетки, которые являются резистентными к апоптозу, способны к невосприятию терапии с продолжением процесса онкогенного/генетического изменения, приводя к возникновению высоко лекарственно-резистентного метастатического заболевания, которое противостоит возможности эффективного лечения заболевания. Более того, большинство методов лечения рака, включая радиационную терапию и традиционную химиотерапию для индукции апоптоза в раковых клетках, вызывают дополнительное повреждение клеток из-за отсутствия специфичности индукции апоптоза исключительно в раковых клетках. Необходимость улучшения специфичности/активности проапоптических средств, используемых для лечения рака, а также и других пролиферативных расстройств, является важной, поскольку это дает преимущества снижения побочных эффектов, связанных с введением таких средств. Поэтому выявление новых средств для индукции апоптоза в раковых клетках является чрезвычайно желательным в медицине, и решение этой проблемы открывает возможность абсолютно новых методов лечения рака.

Растущий объем данных показывает, что раковые клетки могут избегать апоптоза путем замедленной сверхэкспрессии одного или нескольких членов семейства белков IAP, как это документально подтверждено во многих образцах биопсии первичной опухоли, а также в большинстве установленных раковых клеточных линий. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что сверхэкспрессия различных IAP ассоциируется с плохим клиническим прогнозом и выживанием. Для XIAP это показано в таких разных типах рака, как лейкоз и рак яичников. Сверхэкспрессия HIAP1 и HIAP2, являющаяся результатом частой хромосомной амплификации области 11q21-q23, которая заключает в себе оба белка, наблюдалась в различных злокачественных опухолях, включая медуллобластомы, почечно-клеточные карциномы, глиобластомы и желудочные карциномы. Негативно-регуляторные молекулы (X)IAP, такие как XAF, оказались супрессорами опухоли, которые очень часто утрачиваются при клиническом раке. Так, благодаря их способности к подавлению активации и действия истинных медиаторов апоптоза, каспаз, IAP могут непосредственно способствовать развитию опухоли и резистентности к фармацевтическому вмешательству. Индукция апоптоза в раковых клетках при использовании активных малых молекул, которые связываются со специфическими доменами IAP, является объектом настоящего изобретения.

Авторы настоящего изобретения и др. продемонстрировали критическую важность отдельных BIR доменов для влияния на антиапоптическую функцию IAPs. Было сделано предположение, что антагонисты IAPs, которые могут связываться с отдельными BIR доменами, могут разрушать антиапоптическую функцию IAPs. Действительно, отдельные BIR служат в качестве критических сайтов связывания для N-концевых Ser-Gly-Val-Asp, Ser-Gly-Pro-lle и Ala-Thr-Pro-lle остатков Каспаз 3, 7, и 9 соответственно, и такое связывание является крайне необходимым для функци IAP по ингибированию каспаз. Связывание N-концевых AxPy тетра-пептидных остатков с XIAP приводит к высвобождению активных каспаз 3, 7 и 9. В случае других IAP, таких как C-IAP1 и C-IAP2, функции BIR, когда они связаны с лигандом, по-видимому, заключаются в том, чтобы направить активацию убихитинлигазной RING функции IAPs на связанную мишень, или сами отдельные IAP, вызывая протеосомальные потери. В любом случае малые молекулы-антагонисты IAP должны быть отличными проапоптическими средствами с потенциальным их применением для лечения рака, различных пролиферативных расстройств и воспаления.

Митохондральный белок млекопитающих, а именно Второй Митохондральный Активатор Каспазы (SMAC), который антагонизирует функцию IAP, связывается преимущественно с BIR 3 или 2 сайтами в соответствующих IAPs через AxPy амино-концевой тетрапептид. Четыре индуцирующих гибель белка дрозофилы, Reaper, HID, Grim и Sickle, которые атагонизируют способность IAPs дрозофилы ингибировать каспазы, также связываются с BIR доменами аналогичных IAPs дрозофилы через короткий AxPy амино-концевой тетрапептид, последовательность, которая вставляется в BIR-связывающий “карман” и прерывает IAP-каспазные взаимодействия.

Общая топология отдельных BIR доменов является высококонсервативной среди IAPs человека и среди отдельных BIR доменов человеческих IAPs, при этом каждый BIR представляет собой полипептидный домен типа “цинкового пальца”, замыкаемый в координированный Zn атом тремя цистеинами и гистидиновым остатком. Рентгеноструктурный анализ XIAP BIR2 и BIR3 показал критический связывающий “карман” для AxPy мотива на поверхности каждого BIR домена. Есть изменения во вставочных аминокислотных последовательностях, которые образуют связывающий “карман” и углубление в обоих BIR2 и BIR3. Подобным образом, авторами настоящего изобретения были описаны гомологичные домены в BIRs других IAP, cIAP1 и cIAP2. Это открывает возможность получения различных классов природных и синтетических связывающих соединений, которые будут обладать разной специфичностью и сродством связывания в отношении каждого из BIR доменов для каждого из IAP. Различение пути, по которому такие соединения будут влиять на биологическую функцию IAPs в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками, является главной новой задачей в открытии новых механизмов и средств лечения рака и других пролиферативных расстройств, где наблюдается нарушенная регуляция функции IAP. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что некоторые классы BIR-связывающих соединений могут связываться с BIR-доменами IAP с неожиданной селективностью и активностью, приводя к явным терапевтическим преимуществам для некоторых структурных классов, что потенциально происходит либо в результате утраты функции IAP, либо утраты клеточного IAP белка, либо и того, и другого.

Был описан ряд пептидных AxPy-подобных и гетероциклических модифицированных AxPy пептидных соединений, которые активируют клеточную каспазу 3 путем согласно сообщаемым сведениям связывания с XIAP BIR3. Последние обзоры см. в Elmore et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 40 (2006) 245-262; Sun et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 15 (2005) 793-797; Oost et al., J. Med. Chem., 2004, 47(18), 4417-4426; Park et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 771-775; Franklin et al., Biochemistry, Vol. 42, №27, 2003, 8223-8231; Kip et al., Biochemistry 2002, 41, 7344-7349; Wu et al., Chemistry и Biology, Vol., 759-767 (2003); Glover et al., Analytical Biochemistry, 320 (2003) 157-169; Опубликованной патентной заявке США № 20020177557; Опубликованной патентной заявке США № 20040180828; Опубликованной патентной заявке США № US2006/0025347A1; Опубликованной патентной заявке США № US2005/0197403A1; и Опубликованной патентной заявке США № US2006/0194741 A1.

Было показано, что указанные выше соединения прицельно действуют на выделенный BIR3 домен XIAP через замещение флуоресцентно-меченного зонда, и оказалось, что они индуцируют апоптическое событие в определенном ряде раковых клеточных линий с активностью в низких микромолярных-наномолярных пределах. Эти соединения показали низкую in-vivo активность, вероятно, из-за ограниченной биодоступности, и поэтому они могут иметь ограниченное терапевтическое применение.

Таким образом, BIR домены IAP представляют привлекательную мишень для открытия и разработки новых терапевтических средств, особенно для лечения пролиферативных расстройств, таких как рак.

Краткое описание изобретения

Авторами настоящего изобретения ранее был раскрыт ряд соединений, которые связываются с BIR звеньями IAPs и индуцируют апоптоз в различных раковых клеточных линиях (опубликованная патентная заявка США № 20060264379). В настоящей заявке раскрывается, что связывание двух связывающихся с BIR единиц с предпочтением в отношении сайта, ориентации и химической природы связи обеспечивает новые и обладающие явным преимуществом классы соединений с 1000-кратным увеличением активности против различных раковых клеточных линий по сравнению с соответствующими BIR-связывающими соединениями, которые не связаны мостиковой связью. Эти соединения демонстрируют необходимую активность, стабильность и фармацевтические свойства для лечения различных типов рака человека. Преимущество дает то, что химическую природу мостиковой группы можно выбирать, чтобы вызвать трансляцию высокой внутренней клеточной активности до уровня активности микрограмм/кг при ингибировании и/или супрессии IAPs в опухолевых образцах. Более того, описанные соединения обладают фармацевтически приемлемой стабильностью в целом ряде тканей и жидкостей млекопитающих и обладают фармацевтическими свойствами, которые обеспечивают адекватную растворимость и биодоступность при использовании различных путей введения, подходящих для клинического использования. Такое введение обеспечивает устойчивый in vivo эффект у млекопитающих, как было измерено в нормальных и опухолевых тканях.

В одном варинте воплощения настоящего изобретения обеспечивается изомер, энантиомер, диастереоизомер или таутомер соединения, представленного Формулой I:

где:

n имеет значение 0 или 1;

m имеет значение 0, 1 или 2;

Y представляет собой NH, O или S;

W представляет собой

или

где X представляет собой C₁-C₃ алкил, который образует часть кольцевой системы, где указанная кольцевая система является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями R¹¹; или X является частью 5-, 6- или 7-членной гетероциклической кольцевой системы, необязательно включающей один, два или три гетероатома, выбранных из O, N или S, где указанная кольцевая система является необязательно замещенной одним или несколькими R¹¹; или X представляет собой -C(O)-; и G представляет собой 5-, 6- или 7-членную кольцевую систему, необязательно включающую один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, где указанная кольцевая система является необязательно замещенной одним или несколькими R¹¹; и

W¹ представляет собой

или

где R³⁰⁰, R⁴⁰⁰, R⁵⁰⁰, R^500a, X¹, G¹ имеют значения, определенные для R³, R⁴, R⁵, X и G соответственно; или

W и W¹ независимо выбран из или ,

где R³, R⁴ имеют значения, определенные для R³⁰⁰, R⁴⁰⁰ соответственно;

B представляет собой

Q и Q¹ независимо выбраны из

1) -CH₂-,

2) -CH₂CH₂-,

3) -CH(C₁-C₆ алкил)-,

4) -CH(C₃-C₇ циклоалкил)-,

5) -C₃-C₇ циклоалкил-,

6) -CH(C₁-C₆ алкил-C₃-C₇ циклоалкил)-; или

7) -C(O) -;

A и A¹ независимо выбраны из

1) NR⁶ или

2) NR⁶⁰⁰;

BG представляет собой

1) -Y¹-L-Y¹⁰⁰-; или

2) -L-; или

BG представляет собой -Y¹-L¹-Z-L¹⁰⁰-Y¹⁰⁰-, где L¹ и L¹⁰⁰ имеют одинаковые значения или L¹ и L¹⁰⁰ являются отличными друг от друга;

Y¹ и Y¹⁰⁰ независимо выбраны из

1) -C(O)-,

2) -S(O)₂- или

3) -C(O)N(R⁸)-;

L, L¹ и L¹⁰⁰ выбраны из групп:

1) -C₁-C₁₂ алкил-,

2) -C₂-C₁₂ алкенил-,

3) -C₂-C₁₂ алкинил-,

4) -C₃-C₇ циклоалкил-,

5) -C₃-C₇ циклоалкенил-,

5) -арил-,

6) -бифенил-,

7) -гетероарил-,

8) -гетероциклил-,

9) -C₁-C₆ алкил-(C₂-C₆ алкенил)-C₁-C₆ алкил-,

10) -C₁-C₆ алкил-(C₂-C₄ алкинил)-C₁-C₆ алкил,

11) -C₁-C₆ алкил-(C₃-C₇ циклоалкил)-C₁-C₆алкил,

12) -C₁-C₆ алкил-арил-C₁-C₆алкил,

13) -C₁-C₆ алкил-бифенил-C₁-C₆алкил,

14) -C₁-C₆ алкил-гетероарил-C₁-C₆ алкил,

15) -C₁-C₆ алкил-гетероциклил-C₁-C₆ алкил или

16) -C₁-C₆ алкил-O-C₁-C₆ алкил; или

L, L¹ и L¹⁰⁰ выбраны из групп:

1) - N(R⁸)C(O)N(R⁸)- или

2) -C₁-C₆ алкил-Z-C₁-C₆ алкил-;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкиенил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R⁷; и арил, гетероарил, бифенил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R¹¹;

Z выбран из групп:

1) -N(R⁸)CON(R⁸)-,

2) -N(R⁸)C(O)-арил-C(O)N(R⁸)-,

3) -N(R⁸)C(O)-гетероарил-C(O)N(R⁸)-,

4) -C(O)-,

5) -S(O)₂-,

6) -N(R⁸)C(O)-,

7) -C(O)N(R⁸)-,

8) -OC(O)N(R⁸)-,

9) -S(O)₂N(R⁸)-,

10) -N(R⁸)-C₁-C₁₂-алкил-N(R⁸)-,

11) -N(R⁸)-C(O)C(O)-N(R⁸)-,

12) -N(R⁸)-C(O)-C₁-C₁₂-алкил-C(O)-N(R⁸)-,

13) -N(R⁸)-C(O)-арил-C(O)-N(R⁸)-,

14) -N(R⁸)-C(O)-арил-O-арил-C(O)-N(R⁸)-,

15) -N(R⁸)-C(О)-гетероарил-C(О)-N(R⁸)-,

16) -N(R⁸)-C(O)-бифенил-C(O)-N(R⁸)-,

17) -N(R⁸)-S(O)₂-C₁-C₁₂-алкил-S(O)₂-N(R⁸)-,

18) -N(R⁸)-S(O)₂-арил-S(O)₂-N(R⁸)-,

19) -N(R⁸)-S(O)₂-гетероарил-S(O)₂-N(R⁸)-,

20) -N(R⁸)-S(O)₂-бифенил-S(O)₂-N(R⁸)-,

21) -N(R⁸)-C₁-C₁₂-алкил-N(R⁸)-,

22) -N(R⁸)-арил-N(R⁸)-,

23) -N(R⁸)-гетероарил-N(R⁸)- или

24) -N(R⁸)-бифенил-N(R⁸)-;

где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R⁷, и арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R¹¹;

R¹ и R¹⁰⁰ независимо выбраны из

1) H или

2) C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R⁷;

R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R²⁰⁰, R³⁰⁰, R⁴⁰⁰, R⁵⁰⁰ и R^500а, каждый независимо, представляют собой H или C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁷;

R⁶ и R⁶⁰⁰, каждый независимо, представляют собой

1) H,

2) галогеналкил,

3) ←C₁-C₆ алкил,

4) ←C₂-C₆ алкенил,

5) ←C₂-C₄ алкинил,

6) ←C₃-C₇ циклоалкил,

7) ←C₃-C₇ циклоалкенил,

8) ←арил,

9) ←гетероарил,

10) ←гетероциклил,

11) ←гетеробициклил,

12) ←C(O)(O)_n-R¹²,

13) ←C(=Y)NR⁹R¹⁰ или

14) ←S(O)₂-R¹², где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R⁷; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R¹¹;

R⁷ представляет собой

1) галоген,

2) NO₂,

3) CN,

4) галогеналкил,

5) C₁-C₆ алкил,

6) C₂-C₆ алкенил,

7) C₂-C₄ алкинил,

8) C₃-C₇ циклоалкил,

9) C₃-C₇ циклоалкенил,

10) арил,

11) гетероарил,

12) гетероциклил,

13) гетеробициклил,

14) OR⁸,

15) S(O)_mR⁸,

16) NR⁹R¹⁰,

17) NR⁹S(O)₂R¹²,

18) COR⁸,

19) C(O)OR⁸,

20) CONR⁹R¹⁰,

21) S(O)₂NR⁹R¹⁰,

22) OC(O)R⁸,

23) OC(O)Y-R¹²,

24) SC(O)R⁸ или

25) NC(Y)R⁹R¹⁰, где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R¹¹;

R⁸ представляет собой

1) H,

2) галогеналкил,

3) C₁-C₆ алкил,

4) C₂-C₆ алкенил,

5) C₂-C₄ алкинил,

6) C₃-C₇ циклоалкил,

7) C₃-C₇ циклоалкенил,

8) арил,

9) гетероарил,

10) гетероциклил,

11) гетеробициклил,

12) R⁹R¹⁰NC(=Y) или

13) C₁-C₆ алкил-C₂-C₄ алкенил или

14) C₁-C₆ алкил-C₂-C₄ алкинил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R⁷; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R¹¹;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой

1) H,

2) галогеналкил,

3) C₁-C₆ алкил,

4) C₂-C₆ алкенил,

5) C₂-C₄ алкинил,

6) C₃-C₇ циклоалкил,

7) C₃-C₇ циклоалкенил,

8) арил,

9) гетероарил,

10) гетероциклил,

11) гетеробициклил,

12) C(O)R¹²,

13) C(O)Y-R¹² или

14) S(O)₂- R¹²,

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R⁷ и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R¹¹;

или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти-, шести- или семичленное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R⁷;

R¹¹ представляет собой

1) галоген,

2) NO₂,

3) CN,

4) B(OR¹³)(OR¹⁴),

5) C₁-C₆ алкил,

6) C₂-C₆ алкенил,

7) C₂-C₄ алкинил,

8) C₃-C₇ циклоалкил,

9) C₃-C₇ циклоалкенил,

10) галогеналкил,

11) ОR⁸,

12) NR⁹R¹⁰,

13) SR⁸,

14) COR⁸,

15) C(O)OR⁸,

16) S(O)_mR⁸,

17) CONR⁹R¹⁰,

18) S(O)₂NR⁹R¹⁰,

19) арил,

20) гетероарил,

21) гетероциклил или

22) гетеробициклил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R⁷;

R¹² представляет собой

1) галогеналкил,

2) C₁-C₆ алкил,

3) C₂-C₆ алкенил,

4) C₂-C₄ алкинил,

5) C₃-C₇ циклоалкил,

6) C₃-C₇ циклоалкенил,

7) арил,

8) гетероарил,

9) гетероциклил или

10) гетеробициклил,

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо, представляют собой

1) H или

2) C₁-C₆ алкил; или

R¹³ и R¹⁴ объединены с образованием кольцевой системы;

или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, или меченное детектируемой меткой или его аффинной меткой.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается промежуточное соединение, представленное Формулой 1-v:

где PG³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, X и R⁶ имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается промежуточное соединение, представленное Формулой 5-i:

где PG³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5а, X¹ и R⁶ имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается промежуточное соединение, представленное Формулой 6-iv:

где R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500a, X, X¹ и L имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединений, представленных Формулой 2-i, описанных в настоящей заявке, где указанный способ включает: a) смешивание двух промежуточных соединений, представленных Формулой 1-v:

и LG-C(O)-L-C(O)-LG в растворителе в присутствии основания; и

b) удаление защитной группы PG³ с получением соединения Формулы 2-i:

где PG³, R¹, R¹⁰⁰, R², R²⁰⁰, R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500а, X, X¹ и L имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединений, представленных Формулой 3-i, описанных в настоящей заявке, где указанный способ включает: a) смешивание двух промежуточных соединений, представленных Формулой 1-v:

и LG-S(O)₂-L-S(O)₂-LG в растворителе в присутствии основания; и

b) удаление защитной группы PG³ с получением соединения Формулы 3-i:

где PG³, R¹, R¹⁰⁰, R², R²⁰⁰, R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500a, X, X¹ и L имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединений, представленных Формулой 4-i, описанных в настоящей заявке, где указанный способ включает: a) смешивание двух промежуточных соединений, представленных Формулой 1-v:

и LG-L-LG в растворителе в присутствии основания; и

b) удаление защитной группы PG³ с получением соединения Формулы 4-i:

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединений, представленных Формулой 5-ii, описанных в настоящей заявке, где указанный способ включает: a) смешивание двух промежуточных соединений, представленных Формулой 5-i:

и LG-L-LG в растворителе в присутствии основания; и

b) удаление защитной группы PG³ с получением соединения Формулы 5-ii:

где PG³, R¹, R¹⁰⁰, R², R²⁰⁰, R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500a, R⁶, R⁶⁰⁰, R⁸, R⁸⁰⁰, X, X¹ и L имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединений, представленных Формулой 6-v, описанных в настоящей заявке, где указанный способ включает: a) смешивание двух промежуточных соединений, представленных Формулой 6-iv:

и в растворителе с агентом сочетания; и

b) удаление защитной группы PG³ с получением соединения Формулы 6-v:

где PG³, R¹, R¹⁰⁰, R², R²⁰⁰, R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500a, R⁶, R⁶⁰⁰, R⁸, R⁸⁰⁰ X, X¹ и L имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается промежуточное соединение, представленное Формулой I-ia:

где PG⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, X, Q и R⁶имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается промежуточное соединение, представленное Формулой I-iia:

где PG⁴, PG⁴⁰⁰, R¹, R¹⁰⁰, R², R²⁰⁰, R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500a, A, A¹, Q, Q¹, X, X¹ и BG имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединений, представленных Формулой I, определенных выше, где указанный способ включает:

a) связывание мостиковой связью двух промежуточных соединений, представленных Формулой I-ia:

где PG⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, X, Q и R⁶ имеют значения, определенные в настоящей заявке, в растворителе с получением промежуточного соединения, представленного Формулой I-iia:

где PG⁴, PG⁴⁰⁰, R¹, R¹⁰⁰, R², R²⁰⁰, R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500a, A, A¹, Q, Q¹, X, X¹ и BG имеют значения, определенные в настоящей заявке, и

b) удаление защитных групп PG⁴ и PG⁴⁰⁰ с получением соединений Формулы 1.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается промежуточное соединение, представленное Формулой I-ib:

где PG⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, X, Q и R⁶ имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается промежуточное соединение, представленное Формулой I-iib:

где PG⁴, PG⁴⁰⁰, R¹, R¹⁰⁰, R², R²⁰⁰, R³, R³⁰⁰, R⁴, R⁴⁰⁰, R⁵, R^5a, R⁵⁰⁰, R^500а, A, A¹, Q, Q¹, X, X¹ и BG имеют значения, определенные в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединений, представленных Формулой I, определенной выше, где указанный способ включает:

a) связывание мостиковой связью двух промежуточных соединений, представленных Формулой I-ib:

b) удаление защитных групп PG⁴ и PG⁴⁰⁰ с получением соединений Формулы 1.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения Формулы I путем обработки соединения Формулы I 1-2 эквивалентами фармацевтически приемлемой кислоты, определенной в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение, описанное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, адаптированная для введения в качестве средства для лечения пролиферативного расстройства у субъекта, включающая терапевтически эффективное количество соединения, описанного выше.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I в сочетании с одним или несколькими агонистами рецептора апоптоза, например агонистом TRAIL рецептора.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I в сочетании с любым терапевтическим средством, которое усиливает ответ одного или нескольких агонистов рецептора апоптоза, например цитотоксических цитокинов, таких как интерфероны.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения фармацевтической композиции, который включает: смешивание соединения, описанного выше, с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ oблегчения состояния заболевания, характеризующегося недостаточным апоптозом, при этом способ включает: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения состояния заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ модуляции функции IAP, при этом указанный способ включает: контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению для предотвращения связывания BIR-связывающего белка с BIR доменом IAP, модулируя, таким образом, функцию IAP.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания, при этом указанный способ включает: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения пролиферативного заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ лечения рака, при этом указанный способ включает: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения рака.

a) модулятор рецептора эстрогена,

b) модулятор рецептора андрогена,

c) модулятор ретиноидного рецептора,

d) цитотоксическое средство,

e) антипролиферативное средство,

f) ингибитор пренил-протеинтрансферазы,

g) ингибитор HMG-CoA редуктазы,

h) ингибитор ВИЧ протеазы,

i) ингибитор обратной транскриптазы,

k) ингибитор ангиогенеза,

l) агонист PPAR-.γ,

m) агонист PPAR-.δ.,

n) ингибитор характерной полилекарственной резистентности,

o) противорвотное средство,

p) средство, полезное для лечения анемии,

q) средства, полезные для лечения нейтропении,

r) средство для повышения иммунитета,

s) ингибитор протеасомы,

t) ингибитор HDAC,

u) ингибитор хемотрипсинподобной активности в протеасоме или

v) ингибиторы Е3 лигазы,

w) модулятор иммунной системы, такой как, но не ограничивающийся этим, интерферон-альфа, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) и ионизирующее излучение (UVB), который может индуцировать выделение цитокинов, таких как интерлейкины, TNF, или индуцировать выделение лигандов рецепторов апоптоза, таких как TRAIL;

x) модулятор TRAIL рецепторов апоптоза и агонисты TRAIL, такие как гуманизированные антитела HGS-ETR1 и HGS-ETR2;

или в сочетании, или последовательно с радиационной терапией для лечения рака.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики пролиферативного расстройства у субъекта, при этом указанный способ включает: введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

В другом аспекте настоящего изобретения способ дополнительно включает введение субъекту терапевтически эффективного количества химиотерапевтического средства до, одновременно или после введения композиции.

В следующем аспекте способ дополнительно включает введение субъекту терапевтически эффективного количества агониста рецептора апоптоза до, одновременно или после введения композиции. Агонист рецептора апоптоза представляет собой TRAIL, или агонист рецептора апоптоза представляет собой антитело к TRAIL. Агонист рецептора апоптоза типично вводят в количестве, которое обеспечивает синергический эффект.

В следующем аспекте обеспечивается применение соединения, описанного выше, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния заболевания, характеризующегося недостаточным апоптозом.

В следующем аспекте обеспечивается применение соединения, описанного выше, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики пролиферативного расстройства.

В следующем аспекте обеспечивается применение соединения, описанного выше, в сочетании со средством для получения лекарственного средства для лечения или профилактики пролиферативного расстройства, где указанное средство выбрано из следующих:

a) модулятор рецептора эстрогена,

b) модулятор рецептора андрогена,

c) модулятор ретиноидного рецептор

Соединения, связывающиеся с bir доменом iap

Патент 2446170