Терапия с интервалами для лечения тиннитуса

Терапия с интервалами для лечения тиннитуса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапии с интервалами и/или поддерживающей терапии с использованием 1-аминоалкилциклогексановых производных (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли) для лечения субъекта, страдающего тиннитусом.

Уровень техники, к которому относится изобретение

Тиннитус обычно обозначается как «звон в ушах» - ощущение звуков в отсутствие внешнего источника акустических сигналов. Тиннитус определен как «ощущение звука, которое возникает исключительно из-за активности нервной системы без какой-либо соответствующей механической, вибрационной активности улитки, что определяет тиннитус как фантомное слуховое ощущение» (Jastreboff et al., J. Am.Acad.Audiol.2000; 11(3): 162-177).Тиннитус часто связан с пониженной переносимостью звуков (т.е. гиперакузией).

Патофизиология субъективного тиннитуса недостаточно выяснена и определенный патогенез тиннитуса неизвестен. Причиной тиннитуса могут быть многие факторы окружающей среды и индуцируемые веществами факторы. Среди наиболее часто упоминаемых факторов находятся острая акустическая травма, промышленные шумы и развлекательная музыка. В целом тиннитус, очевидно, является результатом нейрональной дисфункции слухового пути. Эта дисфункция обманчиво воспринимается как звук более высокими слуховыми центрами и может вести к функциональным изменениям в слуховом отделе нервной системы. Не поддающиеся адаптации функциональные изменения в корковых структурах могут вести к измененному балансу между возбуждающей и ингибиторной нейротрансмиссией и могут приводить к более тяжелому тиннитусу. Во всех случаях потенциальное нарушение функций слуховых путей и слуховой коры относится к активности префронтальной коры и лимбической системы.

В большинстве случаев (95%) воспринимаемый шум в ушах является исключительно субъективным по природе, например, не может быть идентифицировано никакого физического источника звуковых сигналов и, следовательно, не могут быть услышаны внешние звуки. Осуществляется физическое тестирование для исключения объективного тиннитуса, например, когда ощущение звука пациентом вызывается реальным источником звуковых волн, например, звуком турбулентного потока в кровеносных сосудах, достигающим улитки. Тиннитус может быть классифицирован в соответствии с продолжительностью шума в ушах и степенью проявления шума в ушах (например, тяжестью или раздражающим воздействием шума в ушах) (McCombe et al., Clin. Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393 и Davis et al., Epidemiology of Tinnitus.In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p.1-23). В отношении влияния тиннитуса, тиннитус может мучительно беспокоить пациента и может сопровождаться социальными и психологическими осложнениями.

В настоящее время не существует хорошо обоснованного медикаментозного лечения тиннитуса, которое обеспечивает воспроизводимое снижение тиннитуса и беспокойства, обусловленного шумом в ушах, превышающего эффекты плацебо (Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211; Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682; и Patterson et al., Int Tinnitus J.2006; 12(2): 149-159).Таким образом, существует потребность в фармацевтических продуктах и методах лечения, которые эффективны при лечении или профилактике тиннитуса. Huynh, et al. (Ann. Pharmacother 1995; 29(3): 311-312) также раскрыли, что существует потребность в исследовании необходимости поддерживающей терапии, а также роли периодов с отсутствием лечения («выходных от лекарства») при разработке новых лекарственных средств для тиннитуса.

1-Аминоалкилциклогексаны, такие как нерамексан (также известный как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан), как обнаружено, являются пригодными для лечения различных заболеваний, особенно при определенных неврологических расстройствах, включая болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. 1-Аминоалкилциклогексаны, такие как нерамексан, подробно раскрыты в патентах США № 6034134 и 6071966, содержание этих патентов включено в настоящее описание в качестве ссылки. Считается, что терапевтический эффект 1-аминоалкилциклогексанов, таких как нерамексан, связан с ингибированием эффектов избытка глутамата на рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) нервных клеток, по этой причине эти соединения относят также к категории антагонистов NMDA или антагонистов рецепторов NMDA. Нерамексан, как также раскрыто, проявляет активность антагониста α9/α10 никотинового рецептора (Plazas, et al., Eur. J. Pharmacol., 2007 Jul. 2; 566 (1-3):11-19).

В патенте США No.6034134 раскрыто, что 1-аминоалкилциклогексаны могут быть пригодны для лечения тиннитуса, благодаря их активности в качестве антагонистов рецепторов NMDA.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что терапия с интервалами или поддерживающая терапия с применением 1-аминоалкилциклогексанов, таких как нерамексан или его фармацевтически приемлемая соль, может быть эффективным подходом к лечению тиннитуса.

Поддерживающая терапия может предотвратить рецидив тиннитуса у больных с достаточными или стабильными эффектами лечения введением пониженной дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат).

Преимущество, связанное с таким лечением, заключается в существенно сниженной экспозиции лекарства при все еще достаточном эффекте против тиннитуса.

Если тиннитус возник повторно, шанс достаточного эффекта лечения производным 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексаном или его фармацевтически приемлемой солью, такой как нерамексана мезилат) может быть более низким, чем при первом его возникновении, так как необратимые изменения в слуховой системе могут обладать временем для прогрессирования и становиться хроническими.

Однако если симптомы тиннитуса возникают повторно у больных, получающих поддерживающую терапию (например, 20-75% терапевтически эффективной дозы), рецидив может быть более мягким и может с большей чувствительностью отвечать на немедленное увеличение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) до терапевтически эффективной дозы (например, 25 мг нерамексана мезилата два раза в день или 37,5 мг два раза в день для субъектов массой тела более 90 кг, чем у больных без поддерживающей терапии.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к производному 1-аминоалкилциклогексана для лечения тиннитуса, где терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят ежедневно в течение первоначального периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим вторым периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 0-75% терапевтически эффективной дозы.

В другом аспекте изобретение относится к применению производного 1-аминоалкилциклогексана для получения лекарственного средства для лечения тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта, где терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят ежедневно в течение первоначального периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим вторым периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 0-75% терапевтически эффективной дозы.

В другом аспекте изобретение относится к производному 1-аминоалкилциклогексана для лечения состояния, отвечающего на производное 1-аминоалкилциклогексана, у нуждающегося в этом субъекта, где терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят указанному субъекту ежедневно в течение первоначального периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим вторым периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 0-75% терапевтически эффективной дозы.

В другом аспекте изобретение относится к применению производного 1-аминоалкилциклогексана для получения лекарственного средства для лечения состояния, отвечающего на производное 1-аминоалкилциклогексана, у нуждающегося в этом субъекта, где терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят указанному субъекту ежедневно в течение первоначального периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим вторым периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 0-75% терапевтически эффективной дозы.

Производное 1-аминоалкилциклогексана, а также описанное в настоящем документе лекарственное средство предназначены для введения по указанной выше схеме введения. В одном варианте осуществления производное/лекарственное средство специально адаптируют для предоставления больному соответствующей информации в отношении схемы введения. Соответствующая информация в отношении конкретной схемы введения может быть предоставлена, например, в виде соответствующей информации внутри упаковки или на ней о лекарственной форме, такой как ее внешний вид, например, цвет таблетки или форма таблетки, и/или в виде вкладыша в упаковку, и/или информации для пациента.

В другом аспекте изобретения терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят ежедневно в течение периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим периодом, по меньшей мере, в один месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет выше 0-75%, такой как 20-75% (например, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% или 70%) или такой как 25-50% терапевтически эффективной дозы.

Снижение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мезилат нерамексана) между введением терапевтически эффективной дозы и введением 0-75%, такой как выше 0-75% или 20-75%, такой как 25-50%, терапевтически эффективной дозы может быть осуществлено ступенчато. Доза 50 мг нерамексана мезилата ежедневно может быть, например, снижена до дозы 25 мг по этапам в 12,5 мг, где дозу 37,5 мг вводят, например, в течение, по меньшей мере, одной недели. Доза 75 мг нерамексана мезилата ежедневно может быть, например, снижена до дозы 25 мг/день. Это может быть осуществлено по этапам в 12,5 мг, где дозы 62,5 мг/день, 50 мг/день и 37,5 мг/день могут вводиться, например, в течение, по меньшей мере, одной недели, соответственно. Альтернативно, доза 75 мг нерамексана мезилата ежедневно может быть, например, снижена до дозы 50 мг/день. Это может быть осуществлено по этапам в 12,5 мг, где доза в 62,5 мг/день может вводиться, например, в течение, по меньшей мере, одной недели. В дополнительном варианте осуществления доза 75 мг нерамексана мезилата ежедневно может быть, например, снижена до дозы 12,5 мг/день. Это может быть осуществлено по этапам в 12,5 мг, где доза 62,5 мг/день, доза 50 мг/день, доза 37,5 мг/день и доза 25 мг/день может вводиться, соответственно, например, в течение, по меньшей мере, одной недели.

Дополнительный аспект изобретения относится к схеме лечения субъекта, страдающего тиннитусом, включающей введение субъекту терапевтически эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мезилат нерамексана), где терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят ежедневно в течение периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 0-75%, такой как выше 0-75% или 20-75%, или 25-50%, терапевтически эффективной дозы, с повторением схемы лечения после рецидива тиннитуса.

Согласно изобретению пациенты с рецидивом тиннитуса продолжают принимать терапевтически эффективную дозу, по меньшей мере, в течение трех месяцев, например, по меньшей мере, в течение одного года, перед тем как дозу снижают до поддерживающей дозы.

Альтернативно, схему лечения можно повторить после конкретного периода, такого как после введения в дозе, которая составляет 0-75%, или выше 0-75%, или 20-75%, или 25-50%, терапевтически эффективной дозы, в течение периода от трех (3) до шести (6) месяцев (например, 3, 4, 5 или 6 месяцев).

В дополнительном аспекте изобретения терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят ежедневно в течение первого периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим вторым периодом, по меньшей мере, в один месяц, например, по меньшей мере, в три (3) месяца, когда производное 1-аминоалкилциклогексана не вводят, причем схему лечения повторяют после указанного (второго) периода, т.е. в третий период осуществляют то же самое лечение, что и в первый период, в то время как в четвертый период (как и во второй период) производное 1-аминоалкилциклогексана не вводят. Указанное чередование периодов с и без лечения может быть повторено несколько раз, обычно в зависимости от прогрессирования состояния субъекта, подвергаемого лечению.

Схема лечения может быть повторена после конкретного периода, такого как период от трех (3) до шести (6) месяцев (например, 3, 4, 5 или 6 месяцев).

Согласно изобретению снижение дозы, а также увеличение дозы может быть осуществлено ступенчато.

По изобретению перед первым периодом введения может быть осуществлено первоначальное введение дозы или доз, для того, чтобы повысить достижение дозой(ами) терапевтически эффективной дозы первого периода. Если осуществляется такое первоначальное введение, оно обычно выполняется поэтапным способом (т.е. с поэтапным повышением).

В дополнительном аспекте изобретения терапевтически эффективное количество нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мезилат нерамексана, вводят субъекту, где терапевтически эффективное количество указанного соединения вводят ежедневно в течение периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где указанное соединение вводят в дозе, которая составляет 0-75% или выше 0-75% терапевтически эффективной дозы, с повторением лечения при необходимости.

В дополнительном аспекте изобретения терапевтически эффективное количество нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мезилат нерамексана, вводят субъекту, где терапевтически эффективное количество указанного соединения вводят ежедневно в течение периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где указанное соединение вводят в дозе, которая составляет 20-75% терапевтически эффективной дозы, с повторением схемы лечения при необходимости.

В дополнительном аспекте изобретения терапевтически эффективное количество нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мезилат нерамексана, вводят ежедневно в течение периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим (вторым) периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где указанное соединение не вводят, с повторением схемы лечения после указанного (второго) периода. Указанное чередование периодов с и без лечения может быть повторено несколько раз, обычно в зависимости от прогрессирования состояния у субъекта, подвергаемого лечению.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения тиннитуса у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана, где терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят ежедневно в течение первого периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим вторым периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 0-75% терапевтически эффективной дозы.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где в течение второго периода производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая превышает 0-75% терапевтически эффективной дозы.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где в течение второго периода производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 20-75% терапевтически эффективной дозы.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где в течение второго периода производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 25-50% терапевтически эффективной дозы.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где в течение второго периода производное 1-аминоалкилциклогексана не вводят, причем лечение повторяют после второго периода.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где увеличение дозы до достижения терапевтически эффективной дозы после второго периода осуществляют ступенчато.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где за вторым периодом следует введение субъекту терапевтически эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана после рецидива тиннитуса.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где введение терапевтически эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана после рецидива тиннитуса продолжается в течение, по меньшей мере, одного года.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где второй период составляет от трех (3) до шести (6) месяцев.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где между первым и вторым периодами существует переходный период, в течение которого ступенчато снижают дозу.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана представляет собой нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана представляет собой нерамексана мезилат.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексана мезилат вводят в течение первого периода в диапазоне от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 150 мг/день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексана мезилат вводят в диапазоне от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 100 мг/день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексана мезилат вводят от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг/день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексана мезилат вводят при приблизительно 50 мг/день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексана мезилат вводят при приблизительно 75 мг/день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день, два раза в день (b.i.d.) или три раза в день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят два раза в день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в препаративной форме с немедленным высвобождением.

В дополнительном аспекте изобретение относится к такому способу, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в препаративную форму с модифицированным высвобождением.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения состояния, отвечающего на производное 1-аминоалкилциклогексана, у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана, где терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана вводят ежедневно в течение первоначального периода, по меньшей мере, три (3) месяца, с последующим вторым периодом, по меньшей мере, в один (1) месяц, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят в дозе, которая составляет 0-75% терапевтически эффективной дозы.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлены данные пилотного исследования лечения тиннитуса нерамексаном, демонстрирующие изменение показателя в Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12) (т.е.12-параграфной германской модифицированной и утвержденной версии описи нарушений тиннитуса или THI) от исходного уровня для всех визитов после исходного уровня.

Подробное описание изобретения

Применяемый в настоящем описании термин «тиннитус» включает все проявления субъективного и объективного тиннитуса, а также острые, подострые и хронические формы. Он также включает улитковый тиннитус, а также тиннитус, связанный с потерей слуха или со слабой потерей слуха.

Применяемый в настоящем описании термин "потеря слуха" является синонимом ухудшения слуха и включает несколько стадий потери слуха (таких как слабая потеря слуха, умеренная потеря слуха, тяжелая потеря слуха, глубокая потеря слуха и глухота), а также несколько конкретных форм, таких как акустическая травма, индуцируемая шумом потеря слуха, нейросенсорная потеря слуха, смешанная потеря слуха, неустановленная потеря слуха, ототоксичная потеря слуха, индуцированная лекарственными средствами потеря слуха, внезапная (идиопатическая) потеря слуха, нарушение слухового процесса, старческая тугоухость, индуцированная химическими загрязнителями окружающей среды потеря слуха, индуцированная хирургическим вмешательством потеря слуха, индуцированная раком потеря слуха, индуцированная облучением потеря слуха и индуцированная инфекцией потеря слуха.

Применяемый в настоящем описании термин "субъект" включает млекопитающих, т.е. животных и человека.

Термин "производное 1-аминоалкилциклогексана" используется в настоящем документе для описания 1-аминоалкилциклогексана или соединения, происходящего от 1-аминоалкилциклогексана, например, фармацевтически приемлемых солей 1-аминоалкилциклогексанов. Представленные производные 1-аминоалкилциклогексана могут быть также описаны как «производные 1-аминоциклогексана».

Производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению могут быть представлены общей формулой (I):

где R* представляет собой -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹,

где n+m = 0, 1 или 2,

где R¹-R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, или совместно представляют собой низший алкилен-(CH₂)_x-, где x равен от 2 до 5, включительно, и их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.

Не ограничивающие примеры 1-аминоалкилциклогексанов, используемых по настоящему изобретению, включают:

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1(транс),3(транс),5-триметилциклогексан,

1-амино-1(цис),3(цис),5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан (нерамексан),

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламин,

1-амино-1,3,3,5(транс)тетраметилциклогексан (аксиальная аминогруппа),

3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина полугидрат,

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан,

1-амино-1,3(транс),5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,

цис-3-этил-1(транс)-3(транс)-5-триметилциклогексамин,

1-амино-1,3(транс)диметилциклогексан,

1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексан,

1-метил-3(цис)пропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексан,

цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламин,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1-метилциклогексан,

N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламин,

2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амин,

2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)этиламин полугидрат,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

1-амино-1,3(транс),5(транс)триметилциклогексан,

1-амино-1,3(цис),5(цис)триметилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)изопропилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)изопропилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)этилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)метилциклогексан,

1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,5-триметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(транс),5(транс)триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(цис),5(цис)триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-цис-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1R,5S)транс-5-этил-3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

и оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) раскрыты в патентах США № 6034134 и 6071966. Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) могут быть использованы по изобретению в форме любых их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов и пролекарств, любые ссылки на производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) в этом описании должны рассматриваться как относящиеся также к таким солям, сольватам, изомерам, конъюгатам и пролекарствам.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, аддитивные соли кислоты, такие как полученные с хлористоводородной, метилсульфоновой, бромистоводородной, иодистоводородной, перхлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, карбоновой, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфоновой, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислотами. Все эти соли (или другие сходные соли) могут быть получены общепринятыми способами. Природа соли не является решающей, и предусматривается, чтобы она не была токсичной и существенно не препятствовала желаемой фармакологической активности.

Термин «аналог» или «производное» используется в настоящем описании в традиционном фармацевтическом смысле для обозначения молекулы, которая структурно похожа на эталонную молекулу (такую как нерамексан), но модифицирована целенаправленным и контролируемым способом для замены одного или более конкретных заместителей эталонной молекулы на альтернативный заместитель с созданием в результате этого молекулы, которая структурно сходна с эталонной молекулой. Синтез и скрининг аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации слегка модифицированных вариантов известного соединения, которые могут иметь улучшенные или отклоняющиеся свойства (такие как более высокая эффективность и/или селективность в отношении конкретного типа рецептора-мишени, более высокая способность проникать через гематоэнцефалические барьеры млекопитающих, меньшие побочные эффекты и т.д.), являются подходом к разработке лекарственного средства, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Термин «лечить» используется в настоящем описании для обозначения ослабления или облегчения, по меньшей мере, одного симптома заболевания у субъекта. В контексте настоящего изобретения термин «лечить» обозначает также приостановку или задержку возникновения (т.е. периода перед клинической манифестацией заболевания) и/или снижение риска развития или ухудшения заболевания.

Термин «терапевтически эффективный» в применении к дозе или количеству обозначает то количество соединения или фармацевтической композиции, которое подходит для индукции ослабления существующих симптомов тиннитуса или родственных тиннитусу симптомов при введении нуждающемуся в этом млекопитающему.

Выражение «фармацевтически приемлемый» при использовании в связи с композициями по изобретению обозначает молекулярные объекты и другие ингредиенты таких композиций, которые физиологически приемлемы и обычно не вызывают неблагоприятных реакций при введении млекопитающему (например, человеку).Обычно термин «фармацевтически приемлемый» обозначает одобренный регулирующим ведомством федерального или государственного правительства или перечисленный в Фармакопее США или в другой общепризнанной фармакопее для применения у млекопитающих и, более конкретно, у человека.

Термин «носитель» в применении к фармацевтическим композициям по изобретению обозначает разбавитель, наполнитель или носитель, с которым вводят активное соединение (например, нерамексан). Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая таковые нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R.Gennaro, 20^th Edition.

Термин «примерно» или «приблизительно» обычно означает в пределах 20%, альтернативно в пределах 10%, включая в пределах 5% данной величины или диапазона. Альтернативно, особенно в биологических системах, термин «приблизительно» означает в пределах приблизительно log (т.е.порядка величины), включая в двукратных пределах данной величины.

В связи со способами настоящего изобретения предлагаются также фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана). Композиции по изобретению могут дополнительно включать носитель или наполнитель (все фармацевтически приемлемые). Композиции могут быть составлены для введения один раз в день, введения два раза в день или введения три раза в день.

Производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан, такой как нерамексана мезилат) или фармацевтическая композиция, включающая его, могут применяться для лечения тиннитуса в соответствии со схемой лечения по изобретению. В одном варианте осуществления производное и/или фармацевтическая композиция (лекарственное средство) адаптируют или подходящим образом получают для конкретного введения, как раскрыто в настоящем документе (например, введения с интервалами, поддерживающего лечения, введения один раз в день, два раза в день или введения три раза в день). Для этой цели упаковка и/или вкладыш упаковки, и/или информация для пациента, и/или сама лекарственная форма может содержать соответствующую информацию.

Активный ингредиент (например, нерамексан или нерамексана мезилат) или композиция по изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения тиннитуса, где лекарственное средство адаптируют или подходящим образом получают для конкретного введения, как раскрыто в настоящем документе (например, введения с интервалами, поддерживающего лечения, введения один раз в день, введения два раза в день или введения три раза в день). Для этой цели вкладыш упаковки и/или информация для пациента содержит соответствующую информацию.

По настоящему изобретению лекарственная форма производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) может быть в твердой, полутвердой или жидкой препаративной форме в соответствии со следующим.

Производные 1-аминоалкилциклогексана согласно настоящему изобретению (например, нерамексан) можно вводить перорально, местно, парентерально или в слизистую (например, защечно, с помощью ингаляции или ректально) в единицах дозирования, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. В другом варианте осуществления для введения педиатрическим больным производное 1-аминоалкилциклогексана может быть составлено в виде жидкости с отдушкой (например, с отдушкой мяты перечной). Производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению можно вводить перорально в форме капсулы, таблетки или тому подобного, или в виде полужидких или жидких препаративных форм (смотрите Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R.Gennaro).

Для перорального введения в форме таблетки или капсулы производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению (например, нерамексан) могут быть объединены с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или гидрофосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и тому подобное); разрыхляющие агенты (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия), окрашивающие агенты и отдушки, желатин, подсластители, природные и синтетические камеди (такие как гуммиарабик, трагакант или альгинаты), буферирующие соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное.

Таблетки могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и тому подобное. Альтернативно таблетки могут быть покрыты полимером, который растворен в легкоиспаряющемся органическом растворителе или смеси органических растворителей. В конкретных вариантах осуществления нерамексан составляют в таблетки с немедленным высвобождением (IR) или с модифицированным высвобождением (MR). Твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением позволяют высвобождать большую часть или весь активный ингредиент в течение короткого периода времени, такого как 60 минут или менее, и делают возможным быстрое всасывание лекарственного средства (препаративные формы с немедленным высвобождением 1-аминоалкилциклогексанов, таких как нерамексан, раскрыты в опубликованных патентных заявках США № 2006/0002999 и 2006/0198884, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки). Твердые пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют поддерживать высвобождение активного ингредиента в течение продол