Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы человека и способы их использования

Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы человека и способы их использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β), тем самым регулирующим ангиогенез. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим указанные ингибиторы протеинтирозинфосфатазы бета человека (НРТР-β), и к способам регулирования ангиогенеза.

Предшествующий уровень техники

Ангиогенез, прорастание (спрутинг) новых кровеносных сосудов из ранее существовавшей сосудистой сети, играет решающую роль в широком ряде физиологических и патологических процессов (Nguyen, L.L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001)). Ангиогенез - сложный процесс, опосредованный коммуникацией между эндотелиальными клетками, которые выстраивают кровеносные сосуды и их окружающую среду. На ранних стадиях ангиогенеза тканевые или опухолевые клетки продуцируют и секретируют проангиогенные ростовые факторы в ответ на внешние стимулы, такие как гипоксия. Эти факторы диффундируют в близлежащие эндотелиальные клетки и стимулируют рецепторы, что ведет к продуцированию и секретированию протеаз, которые разрушают окружающий зкстрацеллюлярный матрикс. Активированные эндотелиальные клетки начинают мигрировать и пролиферировать в окружающую ткань по направлению к источнику этих факторов роста (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997)). Затем эндотелиальные клетки прекращают пролиферацию и дифференциируются в тубулярные структуры, что представляет собой первую стадию в образовании стабильных зрелых кровеносных сосудов. Впоследствии периэндотелиальные клетки, такие как перициты и гладкомышечные клетки, поступают во вновь образовавшийся сосуд для участия в последующей стадии созревания сосуда.

Ангиогенез регулируется балансом природных про- и антиангиогенных факторов. Эндотелиальный фактор роста сосудов, фактор роста фибробластов и ангиопоэтин представляют незначительное число из многих потенциальных проангиогенных факторов роста. Эти лиганды связываются с их соответствующими рецептор-тирозинкиназами на поверхности эндотелиальных клеток и передают сигналы, которые стимулируют миграцию и пролиферацию клеток. Несмотря на то что многие регуляторные факторы были идентифицированы, молекулярные механизмы этого процесса все еще полностью остаются неясными.

Существует много патологических состояний, стимулируемых стойким нерегулируемым или неправильно (ошибочно) регулируемым ангиогенезом. При таких патологических состояниях нерегулируемый или ошибочно регулируемый ангиогенез может либо вызвать конкретную болезнь, либо обострить существующее патологическое состояние. Например, образование новых сосудов (образование сосудистого паннуса) в глазных тканях является наиболее распространенной причиной слепоты и лежит в основе патологии приблизительно 20 глазных заболеваний. При некоторых ранее диагностированных состояниях, таких как артрит, вновь образовавшиеся капиллярные кровеносные сосуды проникают в суставы и разрушают хрящ. При диабете новые капилляры, образовавшиеся в сетчатке, поражают стекловидное тело глаза, вызывая кровотечение и слепоту. Как рост, так и метастазирование солидных опухолей также являются ангиогенез-зависимыми процессами (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis," Chapter 10, 206-32, in The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W.B.Saunders, (1995)). Было показано, что опухоли, которые увеличиваются больше чем на 2 мм в диаметре, должны получать свое собственное кровоснабжение и обеспечивают его, индуцируя рост новых капиллярных кровеносных сосудов. После того как эти новые кровеносные сосуды оказываются встроенными в опухоль, они обеспечивают доставку питательных веществ и ростовых факторов, необходимых для роста опухоли, а также являются средством проникновения в кровоток опухолевых клеток и их метастазирование в отдаленные места, такие как печень, легкое или кость (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1, 1-8 (1991)). При использовании в качестве лекарственных средств для животных, имеющих опухоли, природные ингибиторы ангиогенеза могут предотвращать рост небольших опухолей (O′Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). В некоторых протоколах применение таких ингибиторов приводит к уменьшению и остановке роста опухоли даже после прекращения лечения (O'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Кроме того, доставка ингибиторов ангиогенеза в некоторые опухоли может потенциировать их реакцию на другие схемы лечения (Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).

Хотя многие патологические состояния стимулируются стойким нерегулируемым или ошибочно регулируемым ангиогенезом, некоторые патологические состояния могут лечиться повышенным ангиогенезом. Рост и восстановление (заживление) ткани являются биологическими событиями, где происходит клеточная пролиферация и ангиогенез. Так, важным аспектом заживления раны является реваскуляризация поврежденной ткани посредством ангиогенеза.

Хронические, незаживляющиеся раны являются основной причиной увеличения длительности заболевания у населения старшего возраста. Это особенно имеет место в случае прикованных к постели или страдающих диабетом пациентов, у которых развиваются тяжелые незаживающие кожные язвы. Во многих из этих случаев замедление заживления является результатом недостаточного кровоснабжения либо в результате постоянного сдавливания, либо блокады сосуда. Недостаточное капиллярное кровоснабжение вследствие атеросклероза малых артерий либо венозного стаза способствует неблагоприятному исходу заживления поврежденной ткани. Такие ткани часто инфицированы микроорганизмами, которые пролиферируют неконтролируемым образом со стороны систем врожденной иммунной защиты организма, причем системы требуют хорошо васкуляризованной ткани для эффективного устранения патогенных микроорганизмов. В результате этого наибольшее лечебное (терапевтическое) воздействие концентрируется на восстановлении кровотока в ишемических тканях, тем самым давая возможность питательным веществам и иммунологическим факторам достигнуть области раны.

Атеросклеротическое поражение крупных сосудов может вызвать тканевую ишемию, которая может быть улучшена модулированием роста кровеносных сосудов в пораженной болезнью ткани. Например, атеросклеротическое поражение коронарных артерий может вызвать стенокардию и инфаркт миокарда, которые можно предотвратить, если можно было бы восставить кровоток путем стимулирования роста коллатеральных артерий. Аналогично, атеросклеротическое поражение крупных артерий, которые снабжают ноги, может вызвать ишемию в скелетной мышце, которая ограничивает подвижность и в некоторых случаях неизбежно влечет за собой ампутацию, что можно также предотвратить путем улучшения кровотока при помощи ангиогенной терапии.

Другие заболевания, такие как диабет и гипертензия, характеризуются снижением количества и плотности малых кровеносных сосудов, таких как артериолы и капилляры. Эти малые кровеносные сосуды важны для доставки кислорода и питательных веществ. Снижение количества и плотности этих сосудов способствует возникновению неблагоприятных осложнений гипертензии и диабета, включая перемежающую хромоту, ишемические язвы, прогрессирующий вариант гипертензии и почечную недостаточность. Эти общие расстройства и многие другие менее частые недомогания, такие как болезнь Бюргера, могут быть улучшены путем увеличения количества и повышения плотности малых кровеносных сосудов, используя ангиогенную терапию.

Было высказано предположение, что один из способов регулирования ангиогенеза заключается в лечении пациентов ингибитором белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990)), и в связи с этим появилась необходимость в удовлетворении потребности в соединениях по данному изобретению.

Краткое изложение существа изобретения

Соединения по данному изобретению представляют собой новый класс соединений, которые могут регулировать ангиогенез у людей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтическим композициям на их основе, содержащим

a) эффективное количество одного или более соединений по данному изобретению; и

b) наполнитель …

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам регулирования ангиогенеза и тем самым разработке способа лечения заболеваний, находящихся под влиянием ангиогенеза, и эти указанные способы включают введение человеку эффективного количества соединения по данному изобретению.

Эти и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения становятся очевидными для специалистов в данной области из рассмотрения приведенного ниже подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все процентные содержания, отношения и пропорции являются массовыми, если не оговорено особо. Все температуры представлены в градусах Цельсия (°С), если не оговорено особо. Все цитированные документы, в уместной степени, включены в настоящее описание в виде ссылки; цитирование любого документа не следует истолковывать как признание того, что он представляет собой известный уровень техники в отношении настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

В этом описании и прилагаемой ниже формуле изобретения ссылаются на ряд терминов, которые, как будет определено ниже, имеют следующие значения:

Под термином "фармацевтически приемлемый" подразумевают вещество, которое не является ни биологически, ни в других отношениях нежелательным, т.е. такое вещество можно вводить индивидууму наряду с релевантным активным соединением без проявления клинически неприемлемых биологических воздействий или взаимодействия с отрицательными последствиями с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится.

В описании изобретения и прилагаемой ниже формулы изобретения слово "содержать" и другие формы слова, такие как "содержащий" и "содержит", означают, но не ограничиваясь этим, включение, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что позже описанное событие или обстоятельство может иметь место, а может и не иметь место, и что описание включает отдельные примеры, когда событие или обстоятельство случается, и отдельные примеры, когда оно не происходит.

В настоящем описании диапазоны могут быть выражены как от "около" одного конкретного значения и/или до "около" другого конкретного значения. Когда такой диапазон выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены в виде приближенных представлений путем использования предшествующего слова "около," следует иметь в виду, что конкретное значение образует другой аспект. Кроме того, следует иметь в виду, что конечные точки каждого из диапазонов значимы как в отношении другой конечной точки, так и независимо другой конечной точки. Также очевидно, что существует ряд значений, раскрытых в описании, и что каждое значение раскрыто, помимо его конкретного значения, как такового, также в виде "около" этого конкретного значения. Например, если указано значение "10", то указано и "около 10". Также понятно, что когда указывается значение, то раскрываются и "менее чем или равно этому значению", "более чем или равно значению," и возможные диапазоны между значениями, что очевидно специалистам в данной области. Например, если указывается значение "10", то раскрываются и "менее чем или равно 10", а также "более чем или равно 10". Кроме того, имеется в виду, что в заявке данные приводятся в ряде различных форматов и что эти данные представляют собой конечные точки и исходные точки и диапазоны для любой комбинации этих базовых точек. Например, если указывают конкретную базовую точку "10" и конкретную базовую точку "15", то имеется в виду, что предполагаются раскрытыми и значения более чем, более чем или равно, менее чем, менее чем или равно, и равно 10 и 15, также как и значения между 10 и 15. Также очевидно, что каждая единица между двумя конкретными единицами также раскрыта. Например, если указываются 10 и 15, то раскрыты и 11, 12, 13 и 14.

Термин "органическая группа" описания относится к группам или частям, которые содержат один или более атомов углерода и которые образуют часть одного из соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Например, многие из замещающих групп (заместителей), упоминаемые в описании где-то в другом месте, представляют собой органические группы. Для эффективного функционирования в контексте их присутствия в соединениях и/или солях, раскрытых в описании, органические группы должны иметь переменные диапазоны ограниченного размера и/или молекулярной массы, с тем чтобы обеспечить необходимое связывание с ферментами-мишенями, требуемую растворимость и требуемые характеристики биоабсорбции. Например, органическая группа может содержать, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Органические группы часто содержат водород, связанный с, по меньшей мере, несколькими атомами углерода органических групп, и могут необязательно содержать общие гетероатомы, обнаруженные в замещенных органических соединениях, такие как кислород, азот, сера и т.п., или неорганические атомы, такие как галогены, фосфор, и т.п. Один пример органического радикала, который не содержит никаких неорганических атомов, представляет собой 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильный радикал. В некоторых вариантах органический радикал может содержать 1-10 неорганических гетероатомов, к тому же связанных между собой или находящихся в нем, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор, и т.п. Примеры органических радикалов включают, но не ограничиваясь ими, алкильные, замещенные алкильные, циклоалкильные, замещенные циклоалкильные, монозамещенные амино, дизамещенные амино, ацилокси, циано, карбокси, карбоалкокси, алкилкарбоксамидо, замещенные алкилкарбоксамидо, диалкилкарбоксамидо, замещенные диалкилкарбоксамидо, алкилсульфонильные, алкилсульфинильные, тиоалкильные, тиогалогеналкильные, алкокси, замещенные алкокси, галогеналкильные, галогеналкокси, арильные, замещенные арильные, гетероарильные, гетероцикликлические или замещенные гетероциклические радикалы, и эти термины определены здесь в другом месте. Несколько неограничивающих примеров органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкоксирадикалы, трифторметоксирадикалы, ацетоксирадикалы, диметиламинорадикалы и т.п.

Замещенные и незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные группы включают следующие неограничивающие примеры: метил (C₁), этил (С₂), н-пропил (С₃), изопропил (С₃), циклопропил (С₃), н-бутил (С₄), втор-бутил (С₄), изобутил (С₄), трет-бутил (С₄), циклобутил (С₄), циклопентил (С₅), циклогексил (С₆), и т.п.; тогда как неограничивающие примеры линейного, разветвленного или циклического алкила включают гидроксиметил (C₁), хлорметил (C₁), трифторметил (С₁), аминометил (C₁), 1-хлорэтил (С₂), 2-гидроксиэтил (С₂), 1,2-дифторэтил (С₂), 2,2,2-трифторэтил (С₃), 3-карбоксилпропил (С₃), 2,3-дигидроксициклобутил (С₄) и т.п.

Замещенные и незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкенилы включают этенил (С₂), 3-пропенил (С₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С₃), изопропенил (также 2 метилэтен-2-ил) (С₃), бутен-4-ил (С₄), и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (С₂), 4-гидроксибутен-1-ил (С₄), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C₉), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С₉) и т.п.

Замещенный и незамещенный линейный или разветвленный алкинил включают этинил (С₂), проп-2-инил (также пропаргил) (С₃), пропин-1-ил (С₂) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С₇); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С₇), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С₈), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C₆) и т.п.

Используемый в описании термин замещенный и незамещенный "алкокси" обозначает группу, имеющую общую формулу -OR¹⁰⁰, где R¹⁰⁰ представляет собой алкильную, алкиленильную или алкинильную группу, определенную выше, например метокси, метоксиметил, метоксиметил.

Используемый в описании термин замещенный и незамещенный "галогеналкил" обозначает алкильную группу, имеющую атом водорода, замещенный одним или более атомами галогена, например трифторметил, 1,2-дихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.

Термин "арил", используемый в описании, обозначает циклические органические группы, которые содержат, по меньшей мере, одно бензольное кольцо, имеющее сопряженное и ароматическое шестичленное кольцо, неограничивающие примеры арила включают фенил (С₆), нафтилен-1-ил (С₁₀), нафтилен-2-ил (С₁₀). Арильные циклические структуры могут иметь один или более атомов водорода, замещенных другим органическим или неорганическим радикалом. Неограничивающие примеры замещенных арильных циклических структур включают 4-фторфенил (С₆), 2-гидроксифенил (С₆), 3-метилфенил (С₆), 2-амино-4-фторфенил (С₆), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С₆), 2-цианофенил (С₆), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С₆), 3-метоксифенил (С₆), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С₁₀), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С₁₀) и 6-цианонафтилен-1-ил (С₁₀).

Термин "гетероарил" обозначает органическую группу, содержащую пяти- или шестичленное сопряженное и ароматическое кольцо, в котором, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарильные циклические структуры могут включать одно кольцо, например кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, не ограничиваемый азотом, кислородом или серой, например, такое как пиридиновое кольцо, фурановое кольцо или тиофурановое кольцо. Кроме того, "гетероарил" может также представлять собой конденсированную полициклическую и гетероароматическую структуру, в которой, по меньшей мере, один из циклов представляет собой ароматический цикл и, по меньшей мере, один атом ароматического цикла представляет собой гетероатом, включая азот, кислород или серу.

Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры гетероарильных циклических структур согласно данному изобретению:

; ; ; и .

Термин "гетероцикл" означает циклическую систему, содержащую от 3 до 10 атомов, где, по меньшей мере, один из атомов циклической системы представляет собой гетероатом, не ограничиваемый азотом, кислородом или серой. Циклические системы могут быть моноциклическими структурами, конденсированными циклическими структурами или бициклическими структурами. Неограничивающие примеры гетероциклических структур включают:

; и .

Все из вышеупомянутых гетероарильных или гетероциклических структур могут быть необязательно замещены одним или более заместителями по водороду, как описано в дальнейшем.

На протяжении описания настоящего изобретения термины, имеющие написание "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", используют для описания гетероарильных групп, имеющих соответствующие формулы:

; ;

тогда как в названии соединений по данному изобретению химическая номенклатура для этих частей обычно представлена как "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил" соответственно. Специалисту следует иметь в виду, что термины "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил" в настоящем описании используют при описании указанных циклических систем в качестве групп или частей, которые составляют соединения по данному изобретению.

Термин "замещенный" используют в описании изобретения. Термин "замещенный" определяют как "углеводородный радикал, независимо от того, ациклический он или циклический, который имеет один или более атомов водорода, замещенных заместителем или несколькими заместителями, определенными ниже." Группы, при замещении атомов водорода, способны заместить один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородной части одновременно. Кроме того, эти заместители могут заместить два атома водорода на двух соседних углеродах с образованием указанного заместителя, новой части или группы. Например, замещенная группа, которая требует замещения одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замещение двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и т.п. Замещение двух атомов водорода с соседних атомов углерода включает эпокси и т.п. Замещение трех атомов водорода включает циано и т.п. Термин "замещенный" используют в настоящем описании, чтобы показать, что углеводородная часть, inter alia, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или более атомов водорода, замещенных заместителем. Если часть описана как "замещенная", то любое количество атомов водорода может быть замещено. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо", (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенную C₈ алкильную группу", 3-гуанидинопропил представляет собой "замещенную С₃ алкильную группу" и 2-карбоксипиридинил представляет собой "замещенную гетероарильную группу".

Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры групп, которые могут заместить водородные атомы углеводородной или другой группы:

i) С₁-С₁₂ линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C₁), этил (С₂), этенил (С₂), этинил (С₂), н-пропил (С₃), изопропил (С₃), циклопропил (С₃), 3-пропенил (С₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С₃), проп-2-инил (также пропаргил) (С₃), пропин-1-ил (С₃), н-бутил (С₄), втор-бутил (С₄), изобутил (С₄), трет-бутил (С₄), циклобутил (С₄), бутен-4-ил (С₄), циклопентил (С₅), циклогексил (С₆);

ii) замещенный или незамещенный С₆ или С₁₀ арил; например, фенил, нафтил (также называемый нафтилен-1-ил (С₁₀) или нафтилен-2-ил (С₁₀));

iii) замещенные или незамещенные С₁-С₉ гетероциклические структуры; описанные в настоящем описании;

iv) замещенные или незамещенные С₁-С₉ гетероарильные циклические структуры; описанные ниже;

v) -(CR^13aR^13b)_zOR¹²; например, -ОН, -СН₂ОН, -ОСН₃, -СН₂ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂ОСН₂СН₂СН₃;

vi) -(CR^13aR^13b)_zC(О)R¹²; например, -СОСН₃, -СН₂СОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂СОСН₂СН₃, -СОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂СОСН₂СН₂СН₃;

vii) -(CR^13aR^13b)_zC(О)OR¹²; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^13aR^13b)_zC(O)N(R¹²)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

ix) -(CR^13aR^13b)₂N(R¹²)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH (CH₂CH₃);

x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xi) -(CR^13aR^13b)_zCN;

xii) -(CR^13aR^13b)_zNO₂;

xiii) -CH_jX_k; где X представляет собой галоген, j равно от 0 до 2, j+k=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xiv) -(CR^13aR^13b)_zSR¹²; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xv) -(CR^13aR^13b)₂SO₂R¹²; -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xiii) -(CR^13aR^13b)_zSO₃R¹²; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R¹² представляет собой независимо водород, замещенный или незамещенный С₁-С₄ линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил; или два радикала R¹² могут быть взяты вместе, образуя кольцо, содержащее 3-7 атомов; R^13a и R^13b представляют собой, каждый, независимо водород или С₁-С₄ линейный или разветвленный алкил; индекс р равен от 0 до 4.

Для настоящего изобретения термины "соединение," "аналог" и "композиция" означают также и другие раскрытые в описании химические соединения, включая все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и т.п., и термины "соединение," "аналог" и "композиция (механическая смесь ингредиентов)" используют взаимозаменяемо на протяжении всего настоящего описания.

Настоящее изобретение направлено на решение нескольких неудовлетворенных медицинских потребностей, среди которых, inter alia:

1) Разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и благодаря этому разработка способа регулирования ангиогенеза при нарушении, болезни, заболевании или состоянии, в котором ангиогенез повышен;

2) Разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и благодаря этому разработка способа регулирования ангиогенеза при нарушении, болезни, заболевании или состоянии, и

3) Разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и благодаря этому разработка способа регулирования ангиогенеза при нарушении, болезни, заболевании или состоянии, в котором ангиогенез занижен.

Эти и другие неудовлетворенные медицинские потребности решаются путем разработки ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β) по данному изобретению, которые способны регулировать ангиогенез, и благодаря этому служащих средством для разработки на их основе способа лечения повышенного или пониженного ангиогенеза у людей или способа лечения заболеваний, которые вызваны недостаточной регуляцией белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β).

Предлагаемые в описании соединения включают все фармацевтически приемлемые солевые формы, например соли основных групп, inter alia, аминов, а также соли кислотных групп, inter alia, сульфаминовых и карбоновых кислот. Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры анионов, которые могут образовать соли с основными группами: хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры катионов, которые могут образовать соли кислотных групп: натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.

Соединения по данному изобретению имеют формулу (I):

где атом углерода, имеющий аминогруппу, имеет стереохимию (S), как указано в формуле.

R представляет собой замещенную или незамещенную тиазолильную группу, имеющую формулу

или

R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой заместители, которые могут быть независимо выбраны из целого ряда неорганических (водород, гидроксил, амино, галоген или т.п.) или органических замещающих групп (заместителей), таких как алкилы, циклоалкилы, гетероциклы, гетероарилы и т.п., и эти указанные заместители могут необязательно содержать от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода.

Один пример соединений формулы (I), радикалы R относятся к тиазолил-2-ильной группе, имеющей формулу

где R⁴ и R⁵, каждый, независимо выбран из

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного C₁-С₆ линейного, разветвленного или циклического алкила;

iii) замещенного или незамещенного фенила;

iv) замещенного или незамещенного гетероарила; или

R⁴ и R⁵ могут быть взяты вместе, образуя насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов.

Один пример соединений формулы (I) включает радикал R формулы

где R⁵ представляет собой водород и R⁴ представляет собой группу, выбранную из метила (C₁), этила (С₂), н-пропила (С₃), изопропила (С₃), н-бутила (С₄), втор-бутила (С₄), изобутила (С₄), трет-бутила (С₄), н-пентила (С₅), 1-метилбутила (С₅), 2-метилбутила (С₅), 3-метилбутила (С₅), циклопропила (С₅), н-гексила (С₆), 4-метилпентила (С₆) и циклогексила (С₆).

Другой пример соединений формулы (I), радикалы R включают группы, где R⁴ представляет собой группу, выбранную из метила (C₁), этила (С₂), н-пропила (С₃), изопропила (С₃), н-бутила (С₄), втор-бутила (С₄), изобутила (С₄) и трет-бутила (С₄); и R⁵ представляет собой группу, выбранную из метила (C₁) или этила (С₂). Неограничивающие примеры этого аспекта R включают 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-этил-5-метилтиазол-2-ил, 4-метил-5-этилтиазол-2-ил и 4,5-диэтилтиазол-2-ил.

Дополнительный пример соединений формулы (I), радикалы R включают группы, где R⁵ представляет собой водород и R⁴ представляет собой замещенную алкильную группу, при этом указанные заместители выбраны из

i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;

ii) -N(R¹¹)₂ и

iii) -OR¹¹;

где каждый R¹¹ представляет собой независимо водород или С₁-С₄ линейный или разветвленный алкил.

Неограничивающие примеры групп, которые могут представлять собой заместитель водорода на радикалах R, включают -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂Cl, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH (CH₂CH₃).

Другие неограничивающие примеры групп, которые содержат радикалы R, включают 2,2-дифторциклопропил, 2-метоксициклогексил и 4-хлорциклогексил.

Следующий дополнительный пример соединений формулы (I), радикалы R включают группы, где R⁵ представляет собой водород и R⁴ представляет собой фенил или замещенный фенил, где неограничивающие примеры радикалов R⁴ включают фенил, 3,4-диметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-циклопропилфенил, 4-диэтиламинофенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-(трифторметокси)фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил и 3,4-дихлорфенил, которые при включении в определение R, дают следующие R группы: 4-фенилтиазол-2-ил, 3,4-диметилфенилтиазол-2-ил, 4-трет-бутилфенилтиазол-2-ил, 4-циклопропилфенилтиазол-2-ил, 4-диэтиламинофенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметил)фенилтиазол-2-ил, 4-метоксифенилтиазол-2-ил, 4-(дифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенилтиазол-2-ил и 3,4-дихлорфенилтиазол-2-ил.

Следующий дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁴ выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила и R⁵ представляет собой фенил или замещенный фенил. Неограничивающий пример радикала R согласно пятому аспекту первой категории радикалов R включает 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил и 4-этил-5-фенилтиазол-2-ил.

Другой дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁵ представляет собой водород и R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.

Дополнительный неограничивающий пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный тиофен-2-ил, например тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил и 5-метилтиофен-2-ил.

Следующий дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный тиофен-3-ил, например тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-3-ил и 5-метилтиофен-3-ил.

Другой пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов. Неограничивающие примеры шестого аспекта первой категории групп R включают 5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил и 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил.

Дополнительные примеры соединений формулы (I) включают радикалы R, которые представляют собой тиазол-4-ильные группы, имеющие формулу

где R⁶ представляет собой группу, выбранную из

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкила;

iii) замещенных или незамещенных фенильных циклических структур, имеющих от 5 до 10 атомов в циклической структуре; или

iv) замещенной или незамещенной гетероарильной циклической структуры, имеющей от 5 до 10 атомов в структуре.

Пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁶ представляет собой водород.

Дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁶ представляет собой группу, выбранную из метила (C₁), этила (С₂), н-пропила (С₃), изопропила (С₃), н-бутила (С₄), втор-бутила (С₄), изобутила (С₄) и трет-бутила (С₄). Неограничивающие примеры этого аспекта R включают 2-метилтиазол-4-ил, 2-этилтиазол-4-ил, 2-(н-пропил)тиазол-4-ил и 2-(изопропил)тиазол-4-ил.

Следующий дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.

Другой дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.

Дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁶ представляет собой группу, имеющую формулу

где R⁷ представляет собой C₁-C₄ замещенный или незамещенный алкил и замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры R⁶ включают 4-хлорбензолсульфонилметил и трет-бутилсульфонилметил.

Дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R⁶ представляет собой группу, выбранную из замещенного или незамещенного пиридинила, пиразинила и пиримидинила, неограничивающие примеры которого включают пиразин-2-ил и (2-метил)пиридин-5-ил.

Радикалы R¹

Один пример радикала R¹ включает соединения, где R¹ представляет собой водород. Соединения по