Медицинский продукт для лечения обтураций просветов организма и для предупреждения угрожающих повторных обтураций

Медицинский продукт для лечения обтураций просветов организма и для предупреждения угрожающих повторных обтураций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к кратковременно вступающим в контакт с организмом медицинским продуктам, как, например, катетер-баллоны, которые покрыты, по меньшей мере, одним слоем, по меньшей мере, одного антипролиферативного, иммуносупрессивного, антиангиогенного, противовоспалительного, фунгицидного и/или антитромботического биологически активного вещества, способу получения этих высвобождающих биологически активное вещество вводимых вспомогательных средств и применению этих медицинских продуктов для предотвращения повторных обтураций соответствующих просветов организма.

С конца 80-х годов последнего столетия в целях предотвращения рестеноза, следовательно, предотвращения повторной обтурации сосудов, все более обращаются к приспособленным к просветам организма металлическим трубчатым опорам сосудов, которые в качестве имплантатов давят поддерживающе изнутри по направлению к стенкам сосудов. Дальнейшая разработка этих известных как стенты имплантатов в отношении покрытого биологически активным веществом «элюирующего лекарственное средство стента» в настоящее время осуществляется на основе положительных результатов по минимизации частоты рестеноза по сравнению со стентом без нанесенного покрытия с высоким давлением.

Эти долговременные имплантаты все более сменяют осуществляемую с 60-х годов РТСА (чрескожная внутрипросветная ангиопластика) и в настоящее время уже составляют большую часть осуществленных изобретений, так как частота повторной обтурации при использовании стента без нанесенного покрытия в некоторых случаях меньше, чем повторяющихся после осуществленной РТСА сужений.

Реализованную и успешную в случае элюирующего лекарственное средство стента идею комбинации механической и химической профилактики проверяли с момента создания стента уже на катетер-баллонах для предотвращения рестеноза коронарных артерий и использовали в различных вариантах при клинических исследованиях.

Однако не смогли внедрить несущий биологически активное вещество катетер-баллон взамен стента.

Причины этого очевидны.

В случае РТСА суженный участок на короткое время 1-3 минуты расширяют с помощью надувного баллона на конце катетера, если необходимо, повторяют более чем два раза. При этом стенки сосудов должны чрезмерно растягиваться таким образом, что сужение устраняется. В результате этого образа действий образуются микротрещины в стенках сосудов, которые достигают вплоть до наружного соединительнотканного слоя стенок кровеносных сосудов. После удаления катетера поврежденный сосуд предоставляется сам себе, так что процесс заживления в зависимости от причиненной степени повреждения, которая получается из продолжительности чрезмерного растяжения, повторений чрезмерного растяжения и степени чрезмерного растяжения, требует более или менее интенсивных «мощностей». Это показано в случае высокой частоты повторной обтурации после осуществленной РТСА.

При имплантации стента катетер-баллон используют в качестве вспомогательного средства для транспорта и имплантации, так что также в этом случае приходят к чрезмерному растяжению стенки сосуда, однако в этом случае это чрезмерное растяжение необходимо только на период дилатации за счет стента. Если стент устанавливают на соответствующем участке, баллон снова подвергается дефляции и может быть удален. Вместе с этим продолжительность чрезмерного растяжения сокращается и является одноразовой. Уменьшение частоты рестеноза показывает, что это более незначительное время чрезмерного растяжения и также уменьшенная в случае стента степень чрезмерного растяжения несмотря на введение чужеродного материала в организм уже могут приводить к уменьшенной доле последующей обработки. Эта многообещающая разработка не оставляет более никакой существенной возможности в отношении дальнейшего интереса к оптимизации РТСА, так как полагают, что при использовании стента в качестве перманентного имплантата обнаружен многообещающий носитель новой эпохи без рестеноза, и эта техника предпочтительно разработана и в настоящее время по-прежнему востребована. РТСА применяют только в менее тяжелых случаях и в особенно тяжелых случаях предварительно осуществляют имплантацию стента. Самой ближайшей целью в истории стента является 100%-ное предотвращение повторной обтурации. Для этого начаты поиски в отношении комбинации идеального биологически активного вещества и идеального, по возможности биоразрушаемого, стента. Подавления клеточных реакций в первые дни и недели при этом достигают в первую очередь с помощью, предпочтительно, антипролиферативных, иммуносупрессивных и/или противовоспалительных биологически активных веществ, как равным образом действующих производных/аналогов, а также метаболитов. При этом биологически активные вещества и/или комбинации биологически активных веществ используют поддерживающе рационально для заживления ран, соответственно, хода заживления ран.

Улучшения, которые произошли за прошедшее время в отношении катетер-баллонов, получены и относятся до сих пор преимущественно к их способностям точно и надежно имплантировать стент. РТСА в качестве самостоятельного метода в значительной степени вытесняется имплантацией стента.

Однако в случае применения РТСА существуют преимущества в отношении стента, не в последнюю очередь, так как в организме таким образом ни в какой момент времени после осуществления лечения не находится чужеродное тело в качестве дополнительной нагрузки, соответственно, инициатор для вторичных явлений, каковым также является рестеноз. Поэтому предоставлены и предоставляются привязки к осуществленным в конце 80-х годов работам в отношении высвобождающего биологически активное вещество катетер-баллона.

Так, например, описываются различного рода формы выполнения катетер-баллонов, находящиеся в прямом контакте с окружающей средой, оболочка которых имеет отверстия, через которые во время дилатации под давлением растворенное, соответственно, жидкое биологически активное вещество выдавливается на стенку сосуда (например, согласно патентам США 5087244, 4994033, 4186745).

В заявке на Европейский патент 0383429 описывается, например, катетер-баллон с крошечными отверстиями, через которые при дилатации раствор гепарина выделяется на стенку сосуда.

Различные недостатки, как незначительное поступление биологически активного вещества в стенку сосуда, никакого контроля в отношении дозировки, проблемы с материалом баллона и т.д., заставляют эту возможность лечения стенозов без чужеродного тела оставаться в опытной фазе. Соответствующее стенту покрытие баллона биологически активными веществами с полимерной матрицей или без нее также приводит к проблемам, которые, во-первых, базируются на краткости контакта и вместе с тем незначительной переносимости биологически активного вещества от катетера в окружающую среду и, во-вторых, заключаются в незначительных трудностях доставки неповрежденным в мишень покрытия на баллоне до и во время дилатации.

Лишь в самое последнее время предложен высвобождающий биологически активное вещество катетер-баллон - альтернатива стенту (CardioNews Letter 21.04.2006). При этом речь идет о подвергнутом окунанию в раствор из паклитаксела и рентгеноконтрастного средства катетер-баллона, с помощью которого, согласно результатам клинического исследования, теперь в течение одного года, по сравнению с катетер-баллоном без покрытия достигают снижения частоты рестеноза от 40% до 9%. Такой катетер-баллон раскрыт, например, в Международной заявке WO-2004/028582A1.

Также, хотя эти первые результаты представляются многообещающими, типичные проблемы такого лечения не устраняются.

В каждом случае благоприятным является достигаемое за счет нанесения контрастного средства оптическое наблюдение, однако используемое и поглощенное фактически в месте действия после осуществления РТСА количество биологически активного вещества остается индивидуальным и неконтролируемым, так как уже во время введения катетер-баллона в кровяное русло от паха вплоть до сердца неопределяемая часть покрытия баллона растворяется. К тому же, также во время дилатации баллона отламываются дальнейшие куски покрытия и уносятся с поверхности с кровотоком. Следствием этого является то, что часть нанесенного на катетер-баллон количества биологически активного вещества не попадает на больное место, а может рассматриваться только как неэффективная внутривенная доза. Количество потерянной действующей доли является неконтролируемым и, таким образом, не имеется в распоряжении для принятия в расчет в отношении оптимального обеспечения больного участка. Того, что остается на катетер-баллоне, следовательно, должно быть достаточно для осуществления обещающей успех терапии, причем, напротив, встает вопрос, как много биологически активного вещества фактически попадает в цель и поглощается стенкой сосуда.

Таким образом, выявленную с помощью этого катетер-баллона возможность лечения рестеноза без стента нужно считать новым эффективным и контролируемым путем.

Далее, обычно используемые способы нанесения покрытия окунанием, а также способы нанесения покрытия распылением в отношении катетер-баллона обладают большим недостатком в том, что никогда точно нельзя определить, сколько биологически активного вещества фактически нанесено на поверхность баллона, что приводит к тому, что, в принципе, имеет место отчетливая передозировка. К тому же по регуляторным и правовым причинам всегда важнее получать полностью определенные покрытия баллона, где количество биологически активного вещества точно определено. Обычные способы, причем катетер-баллон преимущественно многократно окунают в раствор для покрытия или баллон находится в распыляемом потоке или тумане за счет распыления из раствора покрытия, не дают никаких воспроизводимых результатов, так что нанесение определенного количества биологически активного вещества является невозможным.

Задача настоящего изобретения состоит в разработке способа нанесения покрытия на катетер-баллон, причем количество нанесенного покрытия и вместе с тем количество нанесенного биологически активного вещества можно точно определять.

Другой задачей настоящего изобретения является получение высвобождающего биологически активное вещество катетер-баллона и подобных используемых кратковременно в организме медицинских продуктов, которые уже при коротком времени контакта обеспечивают контролируемое и оптимальное перенесение биологически активного вещества на и в стенку сосуда, так что процесс лечения протекает позитивно.

При этом должно быть гарантировано, что, во-первых, биологически активное вещество уже на пути к мишени преждевременно не вымывается жидкостью организма из медицинского продукта или позднее не выкрашивается при расширении и цели достигает только неопределенное, соответственно, недостаточное количество биологически активного вещества. Во-вторых, должно быть достаточным очень ограниченное время контакта, чтобы биологически активное вещество в предусматриваемой дозировке могло переноситься от катетер-баллона на, соответственно, в стенку сосуда.

Эта задача решается благодаря техническому решению согласно независимым пунктам формулы настоящего изобретения. Другие преимущественные выполнения изобретения следуют из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, а также примеров.

Согласно изобретению задача решается благодаря специальным способам нанесения покрытия на катетер-баллон, в случае которых катетер-баллон покрывают с помощью определенного количества фармакологического биологически активного вещества, причем в способе нанесения покрытия используют устройство для нанесения покрытия с дозирующим приспособлением в целях выпуска измеримого количества раствора для нанесения покрытия посредством выпускного приспособления целенаправленно на поверхность катетер-баллона.

В качестве дозирующего приспособления может служить любое устройство, которое способно предоставлять дозируемое количество раствора для покрытия, или измерять, или указывать количество подаваемого раствора для покрытия. Дозирующими приспособлениями поэтому в самом простейшем случае являются шкалы, градуированные пипетки, градуированные бюретки, градуированные сосуды, градуированные полости, а также насосы, вентили, шприцы или другие колбообразные сосуды, которые способны предоставлять или транспортировать или указывать дозируемое количество раствора для покрытия. Таким образом, дозирующее приспособление служит только для того, чтобы либо предоставлять или подавать определенное количество раствора для покрытия, либо измерять и/или указывать подаваемое количество раствора для покрытия. Дозирующее приспособление служит, таким образом, для определения, соответственно, измерения переносимого от выпускного приспособления на поверхность катетер-баллона количества раствора для покрытия и, тем самым, биологически активного вещества.

Раствор для покрытия содержит, по меньшей мере, одно фармакологическое биологически активное вещество вместе с, по меньшей мере, одним посредником транспорта, эфиром лимонной кислоты, контрастным средством, полимером, полисахаридом, пептидом, нуклеотидом, маслом, жиром, воском, жирной кислотой, эфиром жирной кислоты, гидрогелем, солью, растворителем, фармакологически приемлемым вспомогательным веществом или смесью вышеуказанных веществ. Возможные компоненты раствора для покрытия описываются подробно в данном контексте.

Самым важным в устройстве для нанесения покрытия, однако, является выпускное приспособление, которое может быть выполнено в виде сопла, множества сопл, нити, сетки из нитей, куска текстиля, полоски кожи, губки, шара, шприца, иглы, канюли или в виде капилляра. В зависимости от того, какой формой обладает выпускное приспособление, получают несколько измененные способы нанесения покрытия, которые все базируются на основном принципе переноса измеримого или заранее определенного, однако известного количества биологически активного вещества на поверхность катетер-баллона, так что получают покрытие с определенной концентрацией биологически активного вещества или количеством биологически активного вещества, и можно получать воспроизводимые покрытия с незначительными отклонениями друг от друга, что невозможно в случае до сих пор используемых способов нанесения покрытия окунанием или опрыскиванием. Для различения способов в данном контексте используют различные понятия, а именно способ нанесения покрытия распылением, способ пипетирования, капиллярный способ, способ нанесения покрытия в складки распылением, способ волочения, способ с волочением нити или способ накатки, которые представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Не только предлагаемый согласно изобретению способ, но также и предлагаемое согласно изобретению устройство осуществляют при использовании шара в качестве выпускного приспособления. Относящийся к этому способ, согласно данному контексту, называют способом накатки и относящееся к нему приспособление обладает шарообразной головкой с подводом для раствора для покрытия к шарообразной головке. Путем регулирования, предпочтительно оптического регулирования, шарообразную головку помещают на поверхность катетер-баллона. Через вентиль или за счет давления поверхности баллона на шарообразную головку из полости или дозирующего приспособления вытекает раствор для покрытия и течет на шарообразную головку. Шарообразную головку накатывают по поверхности катетер-баллона и, таким образом, обкатывают поверхность катетер-баллона, причем поступивший в шарообразную головку раствор для покрытия от шарообразной головки переносится на поверхность катетер-баллона.

С помощью этого приспособления и с помощью этого способа накатки можно наносить покрытие полностью или также только частично на катетер-баллоны в раздутом или спущенном состоянии. Например, в раздутом или частично раздутом состоянии катетер-баллон можно целенаправленно обкатывать и наносить покрытие в области расширившихся складок, причем покрытие после осуществленной дефляции (то есть, складывания) находится внутри складок, так что таким образом также можно осуществлять целенаправленное покрытие складок. Для того, чтобы шарообразная головка не повреждала баллон, соответственно материал баллона, ее предпочтительно выполняют из резинообразного материала, как, например, каучук или другие полимеры.

В дальнейшем, ниже, подробно описываются отдельные предпочтительные способы нанесения покрытия.

Настоящее изобретение относится, в особенности, к катетер-баллонам с нанесенным покрытием, которые обладают высвобождающим биологически активное вещество покрытием.

В качестве катетер-баллонов можно использовать обычные катетер-баллоны, бифуркационные катетер-баллоны, также складчатые баллоны или специальные баллоны.

Понятием «катетер-баллоны», соответственно, «обычные катетер-баллоны» обозначают такие дилатируемые катетер-баллоны, которые, как правило, служат для введения посредством дилатации стента. Далее, так также называют неподвергаемые дилатации катетер-баллоны для введения стента, которые пригодны для саморасширяющихся стентов и для предотвращения преждевременного расширения стента несут удаляемую защитную оболочку над стентом.

Расширяемые и снова сжимаемые катетер-баллоны с защитной оболочкой, как в случае неподвергаемых дилатации катетер-баллонов для саморасширяющихся стентов, однако, как правило, используют без стента с целью защиты находящегося на катетер-баллоне покрытия от преждевременного отделения.

Бифуркационными баллонами называют катетер-баллоны для лечения разветвления сосуда, в особенности, кровеносного сосуда. Такого рода баллоны могут обладать двумя «рукавами» или могут состоять из двух связанных друг с другом, или из двух раздельных баллонов, которые одновременно или последовательно используют для обработки разветвления сосуда, соответственно, для помещения одного стента или второго стента в разветвление сосуда или в непосредственной близости к разветвлению сосуда.

«Складчатыми баллонами» называют баллоны, которые, например, описываются в заявках на Европейский патент 1189553-В1, 0519063-В1, в Международных заявках WO-03/059430-A1 и WO-94/23787-A1 и которые обладают «складками» в сжатом состоянии баллона, которые по меньшей мере частично раскрываются при расширении баллона.

В качестве специального баллона обозначают баллоны с порами, в особенности с микропорами, которые при расширении или при наложении давления позволяют осуществлять прохождение жидкостей и растворов. Такой баллон с микроотверстиями описывается в заявке на Европейский патент 0383429-А. Далее, понятием «специальный баллон» также обозначают баллоны со специально выполненной поверхностью, как, например, описываемый в Международной заявке WO-02/043796-A2 катетер-баллон с микроиглами или раскрываемый в Международной заявке WO-03/026718-A1 катетер-баллон с микрошероховатой или наношероховатой поверхностью для отложения биологически активных веществ с помощью веществ-носителей или без них.

Понятие «баллон» или «катетер-баллон» означает, в принципе, любое расширяющееся и снова сжимающееся, а также временно имплантируемое медицинское устройство, которое используют, как правило, вместе с катетером.

Баллоны с нанесенным покрытием согласно изобретению можно использовать без стента, а также с декатированным стентом. Их использование при этом не ограничивается только первой обработкой стенотического сосуда, но они также особенно хорошо пригодны для успешной борьбы с наступающим рестенозом (например, рестеноз-в-стенте) и предотвращения повторного сужения.

Катетер-баллон может состоять из распространенных материалов, в особенности полимеров, которые описываются далее в нижеприводимом контексте, и, в особенности, из полиамида, как, например, РА 12, сложного полиэфира, полиуретана, полиакрилатов, простых полиэфиров и т.д.

Стент также может быть выполнен из распространенных материалов, как, например, медицинская высококачественная сталь, титан, хром, ванадий, вольфрам, молибден, золото, нитинол, магний, железо, сплавы вышеуказанных металлов, а также из полимерного материала и, предпочтительно, резорбируемого полимерного материала, как, например, хитозан, гепараны, полигидроксибутираты (РНВ), полиглицериды, полилактиды и сополимеры вышеуказанных веществ.

Предпочтительно катетер-баллоны с нанесенным покрытием согласно изобретению используют без надетого стента, однако также возможно применение с декатированным стентом. Если наряду с баллоном с нанесенным покрытием используют декатированный на нем стент, то стент может быть без нанесенного покрытия («голый» стент) или также может быть с нанесенным покрытием, причем стент может обладать другим покрытием и также другим биологически активным веществом, чем покрытие катетер-баллона.

Понятие «покрытие» должно включать не только покрытие поверхности катетер-баллона, но и также заполнение или покрытие складок, полостей, пор, микроигл или других заполняемых пространств на, или между, или в материале баллона.

Покрытие можно наносить путем осуществления одной или нескольких стадий, оно может быть однослойным или многослойным, оно может состоять из одного вещества или смеси различных веществ и содержит предпочтительно одно или также несколько биологически активных веществ. В качестве биологически активных веществ, соответственно, комбинаций биологически активных веществ пригодны противовоспалительные, цитостатические, цитотоксические, антипролиферативные, антимикротубулярные, антиангиогенные, антирестенотические (анти-рестенозные), антифунгицидные, антинеопластические, антимиграционные, атромбогенные и антитромбогенные вещества.

В качестве противовоспалительных, цитостатических, цитотоксических, антипролиферативных, антитубулярных, антиангиогенных, антирестенозных, антифунгицидных, антинеопластических, антимиграционных, атромбогенных и антитромбогенных биологически активных веществ можно предпочтительно использовать следующие: вазодилататоры, сиролимус (рапамицин), соматостатин, такролимус, рокситромицин, динаимицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, иосамицин, конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, розувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, этобозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4-гидроксиоксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, тропфосфамид, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бисульфан, прокарбазин, треосульфан, тремозоломид, тиотепа, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'-дигидрофосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназа, пегаспараза, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетемид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, 8-β-эрголин, диметилэрголин, агроклавин, 1-аллилисурид, 1-аллилтергурид, бромергурид, бромокриптин ((5'-альфа)-2-бром-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)-эрготаман-3',6',18-трион), элимоклавин, эргокристин ((5'-альфа)-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(фенилметил)эрготаман-3',6',18-трион), эргокристинин, эргокорнин ((5'-альфа)-12'-гидрокси-2',5'-бис(1-метилэтил)эрготаман-3',6',18-трион), эргокорнинин, эргокриптин ((5'-альфа)-(9Сl)-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)эрготаман-3',6',18-трион), эргокриптинин, эргометрин, эргоновин (эргобазин, INN: эргометрин, (8-бета(S))-9,10-дидегидро-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)-6-метил-эрголин-8-карбоксамид), эргозин, эргозинин, эрготметринин, эрготамин ((5'-альфа)-(9Сl)-12'-гидрокси-2'-метил-5'-(фенилметил)эрготаман-3',6',18-трион), эрготаминин, эрговалин ((5'-альфа)-12'-гидрокси-2'-метил-5'-(1-метилэтил)эрготаман-3',6',18-трион), лерготрил, лизурид (номер по CAS: 18016-80-3, 3-(9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8альфа-ил)-1,1-диэтилмочевина), лизергол, лизергиновая кислота (D-лизергиновая кислота), амид лизергиновой кислоты (LSA, амид D-лизергиновой кислоты), диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD, диэтиламид D-лизергиновой кислоты, INN: лизергамид, (8β)-9,10-дидегидро-N,N-диэтил-6-метилэрголин-8-карбоксамид), изолизергиновая кислота (D-изолизергиновая кислота), амид изолизергиновой кислоты (амид D-изолизергиновой кислоты), дэтиламид изолизергиновой кислоты (диэтиламид D-изолизергиновой кислоты), мезулергин, метерголин, метергин (INN: метилэргометрин, (8-бета(S))-9,10-дидегидро-N-(1-(гидроксиметил)пропил)-6-метилэрголин-8-карбоксамид), метилэргометрин, метисергид (INN: метисергид, (8-бета)-9,10-дидегидро-N-(1-(гидроксиметил)пропил)-1,6-диметилэрголин-8-карбоксамид), перголид ((8β)-8-((метилтио)метил)-6-пропилэрголин), протергурид и тергурид, целекоксип, талидомид, фазудил ^® , циклоспорин, ингибитор-2w пролиферации SMC, эпотилон А и В, митоксантрон, азатиоприн, микофенолятмофетил, с-myc-антисмысловой, b-myc-антисмысловой, бетулиновая кислота, камптотецин, Pl-88 (сульфатированный олигосахарид), меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), активированный белок С, IL 1-β-ингибитор, тимозин α-1, фумаровая кислота и ее эфиры, кальципотриол, такальцитол, лапахол, β-лапахон, подофиллотоксин, бетулин, 2-этилгидразид подофилловой кислоты, молграмостим (rhuGM-CSF), пегинтерферон α-2b, ланограстим (r-HuG-CSF), филграстим, макрогол, дакарбазин, базиликсимаб, даклизумаб, селектин (антагонист цитокина), ингибитор СЕТР, кадгерин, ингибиторы цитокинина, ингибитор СОХ-2, NFkB, ангиопептин, ципрофлоксацин, камптотецин, флуробластин; моноклональные антитела, ингибирующие пролиферацию мышечных клеток; bFGF-антагонисты, пробукол, простагландины, 1,11-диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополектин, колхицин, доноры NO, как пентаэритритилтетранитрат и синдноэимин, S-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, β-эстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, фосфестрол, медроксипрогестерон, эстрадиолципионат, эстрадиолбензоат, траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, используемые в случае терапии рака; верапамил, ингибиторы тирозинкиназы (тирфостины), циклоспорин А и В, паклитаксел и его производные, как 6-α-гидроксипаклитаксел, баккатин, таксотеры, синтетически получаемые, как также получаемые из природных источников макроциклические олигомеры субоксида углерода (MCS) и его производные, мофебутазон, ацеметацин, диклофенак, лоназолак, дапсон, о-карбамоилфеноксиуксусная кислота, лидокаин, кетопрофен, мефенаминовая кислота, пироксикам, мелоксикам, хлорквинфосфат, пеницилламин, тимстатин, авастин, D-24851, SC-58125, гидроксихлороквин, ауранофин, ауротиомалат натрия, оксацепрол, целекоксиб, в-ситостерин, адеметионин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, аэсцин, эллиптицин, D-24851 (Калбиохем), колцемид, цитохалазин А-Е, инданоцины, нокадазолы, белок S 100, бацитрацин, антагонисты рецептора витронектина, азеластин, стимулятор гуанидилциклазы, тканевый ингибитор металлпротеиназы-1 и 2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, включенные в переносчики вирусов, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы VEGF, IGF-1, биологически активные вещества из группы антибиотиков, как цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефотиксин, тобрамицин, гентамицин, пенициллин, как диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботические средства, как аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин, кумадин, эноксопарин, десульфированный и повторно N-ацетилированный гепарин, тканевый плазминогенный активатор, GpIIb/IIIa-тромбоцитный мембранный рецептор, антитела против ингибитора фактора Х _а , ингибиторы интерлейкина, гепарин, гирудин, r-гирудин, РРАСК, протамин, натриевая соль 2-метилтиазолидин-2,4-дикарбоновой кислоты, проурокиназа, стрептокиназа, варфарин, урокиназа, вазодилататоры, как дипирамидол, трапидил, нитропруссид, антагонисты PDGF, как триазолопиримидин и серамин, ингибиторы АСЕ, как каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лозартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вазипрост, интерферон α, β и γ, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, как р65, NF-kB или Bcl-xL-антисмысловые олигонуклеотиды, галофугинон, нифедипин, токоферол, витамин В1, В2, В6 и В12, фолиевая кислота, траниласт, молсидомин, типолифенолы, эпикатехингаллат, эпигаллокатехингаллат, босвеллиновые кислоты и их производные, лефлуномид, анакинра, этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, митамицин, прокаинимид, D24851, SC-58125, ретиноловая кислота, квиинидин, дизопиримид, флекаинид, пропафенон, сотолол, амидорон, природные и синтетически получаемые стероиды, как бруофиллин А, инотодиол, маквирозид А, галакинозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, нестероидные вещества (NSAIDS), как фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон и другие антивирусные агенты, как ацикловир, ганцикловир и зидовудин, противогрибковые средства, как клотримазол, флуцитозин, гризеофулвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, антипрозольные средства, как хлороквин, мефлохин, квинин, далее, природные терпеноиды, как гиппокаэскулин, баррингтогенол-С21-ангелат, 14-дегидро-агростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанизомелевая кислота, бакхариноиды В1, В2, В3 и В7, тубеимозид, бруцеанолы А, В и С, бруцеантинозид С, яданзиозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и В, коронарин А, В, С и D, урсоловая кислота, гиптатовая кислота A, зеорин, изоиридогерманал, маитенфолиол, эффусантин А, эксцизанин А и В, лонгикаурин В, скульпонеатин С, камебаунин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-альфа-сенециоил-оксихапаррин, таксамаирин А и В, регенилол, триптолид, далее, кумарин, апоцимарин, аристолоховая кислота, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, хелибуринхлорид, циктоксин, синококулин, бомбрестатин А и В, кудраизофлавон А, куркумин, дигидронитидин, нитидинхлорид, 12-бета-гидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголевая кислота, геленалин, индицин, индицин-N-оксид, лазиокарпин, инотодиол, гликозид 1а, подофиллотоксин, джустицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, маквирозид А, мархантин А, маитанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин, оксоушинсунин, аристолактам-Аll, биспартенолидин, периплокозид А, галакинозид, урсоловая кислота, дезоксипсороспермин, псикорубин, рицин А, сангвинарин, манвувейзовая кислота, метилсорбифолин, сфателиахромен, стизофиллин, мансонин, стреблозид, акагерин, дигидроусамбараенсин, гидроксиусамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, усамбарин, усамбарензин, берберин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирезинол, сирингарезинол, умбеллиферон, афромозон, ацетилвисмион В, дезацетилвисмион А, висмион А и В, и серосодержащие аминокислоты, как цистин, а также соли, гидраты, сольваты, энантиомеры, рацематы, смеси энантиомеров, смеси диастереомеров; метаболиты, пролекарства и смеси вышеуказанных биологически активных веществ.

В принципе, можно использовать любые биологически активные вещества, а также комбинации биологически активных веществ, причем, однако, предпочтительны паклитаксел и производные паклитаксела, таксаны, доцетаксел, а также рапамицин и производные рапамицина, как, например, биолимус А9, пимекролимус, эверолимус, зотаролимус, такролимус, фазудил и эпотилоны и в особенности предпочтительными являются паклитаксел и рапамицин.

Паклитаксел известен под торговым названием Taxol ^® и химическим названием 6,12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2а-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-иловый эфир [2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-(бензоиламино)гидрокси-бензолпропионовой кислоты.

Рапамицин также известен под торговым названием рапамун или международным непатентованным названием (INN) сиролимус, а также под названием согласно ИЮПАК [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],-4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-гексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилэтенил]-14,16-диметокси-4,10,12,18-тетраметил-8-(2-пропенил)-15,19-эпокси-3Н-пиридо[2,1-c][1,4]-оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н,23Н)-тетронмоногидрат.

Под термином «пролекарства» понимают предшественника фармакологически активного соединения, который в физиологических условиях превращается в активное соединение.

Эти биологически активные вещества или комбинации биологически активных веществ, предпочтительно, через посредника транспорта или в качестве самих себя как посредника транспорта в достаточной концентрации во время ограниченного времени контакта кратковременного трансплантата попадают в место действия.

Как уже упоминалось, большая проблема в отношении форм выполнения согласно уровню техники, в случае времени дилатации максимально 1 минута и возможно нескольких повторений дилатации после известной паузы и, предпочтительно, максимально 45 секунд и, в особенности предпочтительно, максимально 30 секунд, состоит в перенесении достаточного количества биологически активного вещества на стенозированный или рестенозированный или тромботический участок сосуда, так что также в случае дилатации без установления стента предотвращается повторное сужение или повторная обтурация участка сосуда. Так как при более высоких временах контакта, то есть временах дилатации, увеличивается риск инфаркта сердца, таким образом, остается только очень немного времени для переноса биологически активного вещества или биологически активных веществ на, соответственно в, стенку сосуда. К тому же при так называемом «биологическом стентировании» без стента также осуществляется многоразовое расширение и сжатие катетер-баллона, чтобы обеспечить, критически, промежуточно по меньшей мере незначительный кровоток, так как биологически активное вещество большей частью высвобождается уже при первом расширении катетер-баллона и дальнейшие дилатации не могут способствовать более существенному переносу биологически активного вещества на стенку сосуда.

Таким образом, необходимы особые покрытия, которые за относительно короткое время контролированно переносят относительно много биологически активного вещества на стенку сосуда и/или в стенку сосуда.

Посредники транспорта

Для увеличения переноса биологически активного вещества предпочтительно используют так называемые посредники транспорта, соответственно, ускорители транспорта, которые, однако, одновременно могут представлять собой биологически активное вещество.

Особый интерес представляют предлагаемые согласно изобретению формы выполнения, которые содержат низкомолекулярные химические соединения в качестве посредников транспорта, которые ускоряют, соответственно, облегчают поступление биологически активных веществ в стенку сосуда, так что имеющееся биологически активное вещество, соответственно, комбинация биологически активных веществ во время кратковременного контакта контролированно и в предусматриваемой дозировке через клеточную мембрану может проникать внутрь клетки.

При этом ускоритель транспорта действует также как носитель. При этом имеются различные возможности: связь между биологически активным веществом и носителем уже существует и после поступле