Производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила

Производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка притязает на приоритет по отношению к Предварительной Заявке на патент США серийный номер 60/783556, поданной 17 марта 2006 г. и озаглавленной "Производные N-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила", которая полностью включена в настоящую заявку в качестве ссылочного материала.

Постановление, касающееся финансируемого из федерального бюджета исследования или разработки

Данное изобретение было частично сделано с правительственной поддержкой под грантом номер CHE-0518406 от Национального Научного Общества. Правительство может иметь определенные права в данном изобретении.

Уровень техники

Краткое описание сердечной недостаточности

Застойная сердечная недостаточность (CHF) по существу представляет собой прогрессирующее, угрожающее жизни, условие, в котором миокардиальная сократимость подавлена так, что сердце неспособно в достаточной мере перекачивать кровь, которая возвращается в него, что также называют декомпенсацией. Симптомы включают одышку, усталость, слабость, опухание ног и непереносимость физических упражнений. На физической экспертизе пациенты с сердечной недостаточностью часто имеют повышенные частоты сердцебиения и дыхания (показатель наличия жидкости в легких), отек, расширение яремной вены и увеличенные сердца. Самой распространенной причиной CHF является атеросклероз, который вызывает закупорки в коронарных артериях, которые обеспечивают кровоток к сердечной мышце. В конечном счете, такие закупорки могут вызвать инфаркт миокарда с последующим ухудшением сердечной функции и вытекающей из него сердечной недостаточностью. Другие причины CHF включают клапанную болезнь сердца, артериальную гипертензию, вирусные инфекции сердца, употребление алкоголя и диабет. Некоторые случаи CHF возникают без ясной этиологии и называются идиопатическими. Эффекты CHF на индивида, претерпевающего состояние, могут быть фатальными.

Существует несколько типов CHF. Два типа CHF идентифицированы в соответствии тем, какая фаза кардиального насосного цикла более повреждена. Систолическая сердечная недостаточность встречается, когда уменьшается способность сердца сокращаться. Сердце не может качать с достаточной силой, для продвижения достаточного количества крови в кровоток, что приводит к пониженной фракции выброса левого желудочка. Закупорка легких является типичным симптомом систолической сердечной недостаточности. Диастолическая сердечная недостаточность обозначает неспособность сердца расслабляться между сокращениями и позволять достаточному количеству крови поступать в желудочки. Более высокое давление наполнения необходимо для поддержания функционального состояния сердца, но сократимость, как измерено фракцией выброса левого желудочка, обычно является нормальной. Опухание (отек) в брюшной полости и в ногах представляет собой типичный симптом диастолической сердечной недостаточности. Часто индивид, страдающий сердечной недостаточностью, имеет в некоторой степени как систолическую сердечную недостаточность, так и диастолическую сердечную недостаточность.

CHF также классифицируют в соответствии с ее тяжестью. Нью-Йоркская ассоциация сердца классифицирует CHF на четыре класса: I класс не подразумевает очевидных симптомов без ограничений физической активности; II класс подразумевает некоторые симптомы в ходе или после нормальной активности с умеренными ограничениями физической активности; III класс подразумевает симптомы с менее чем обычной активностью, с умеренными - значительными ограничениями физической активности и Класс IV подразумевает значительные симптомы в состоянии покоя, с тяжелыми - полными ограничениями физической активности. Как правило, индивид проходит через данные классы по мере того, как они существуют с состоянием.

Хотя CHF считается хроническим, прогрессирующим состоянием, она также может развиться внезапно. Данный тип CHF называют острой CHF, и она является состоянием, требующим срочной медицинской помощи. Острая CHF может быть вызвана тяжелой травмой миокарда, которая отрицательно сказывается либо на работоспособности миокарда, такая, как инфаркт миокарда, или целостности клапана/камеры, такая, как митральная регургитация, или желудочковый септальный разрыв, который приводит к острому повышению левожелудочкового и диастолического давления, приводящего к легочному отеку и одышке.

Общие агенты для лечения CHF включают сосудорасширяющие средства (препараты, которые расширяют кровеносные сосуды), положительные инотропы (препараты, которые увеличивают способность сердца сокращаться) и мочегонные средства (препараты для уменьшения уровня жидкости). Дополнительно стандартными агентами для лечения умеренной - слабой сердечной недостаточности стали бета-антагонисты (препараты, которые противодействуют бета-адренергическим рецепторам). Lowes и др., Clin. Cardiol., 23:III11-6 (2000).

Положительные инотропные агенты включают бета-адренергические агонисты такие, как допамин, добутамин, допексамин и изопротеренол. Однако применение бета-агониста имеет потенциальные осложнения такие, как аритмогенез и повышенная потребность сердца в кислороде. Дополнительно, начальное непродолжительное выздоровление миокардиальной сократимости, предоставленной этими препаратами, сопровождается ускоренной смертностью, заканчивающейся в значительной степени от большей частоты внезапной смерти. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999).

Бета-антагонисты противодействуют функции бета-адренергического рецептора. В то время, как первоначально они были противопоказаны при сердечной недостаточности, было обнаружено, что они обеспечивают выраженное понижение летальности и осложнения при клинических испытаниях. Bouzamondo и др., Fundam. Clin. Pharmacol, 15: 95-109 (2001). Соответственно они стали установившейся терапией при сердечной недостаточности. Однако даже у индивидов, состояние которых улучшается при терапии бета-антагонистами, может впоследствии возникнуть декомпенсация, и может возникнуть необходимость экстренного лечения положительным инотропным агентом. К сожалению, как говорит их название, бета-антагонисты блокируют механизм действия положительных инотропных бета-агонистов, которые используют в центрах экстренной помощи. Bristow и др., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001).

Сосудорасширяющие средства такие, как нитроглицерин, использовали в течение длительного периода времени для лечения сердечной недостаточности. Однако причина терапевтического эффекта нитроглицерина не была известна до конца последнего столетия, когда было обнаружено, что за благоприятные воздействия нитроглицерина была ответственна молекула оксида азота (NO). У некоторых индивидов, страдающих сердечной недостаточностью, донор оксида азота применяют в сочетании с положительным инотропным агентом, чтобы вызвать сосудорасширение и увеличить сократимость миокарда. Однако данное комбинированное введение может ухудшить эффективность положительных инотропных агентов лечения. Например, Hart и др. Am. J. Physiol. Hert Circ. Pyhsiol, 281:146-54 (2001) сообщали, что введение донора оксида азота нитропруссида натрия в сочетании с положительным инотропным бета-адренергическим агонистом добутамином ухудшало положительный инотропный эффект добутамина. Hare и др., Circlation, 92:2198-203 (1995) также раскрыли ингибиторное действие оксида азота на эффективность добутамина.

Как описано в Патенте США № 6936639, соединения, высвобождающие нитроксил (HNO) в физиологических условиях, имеют как положительные инотропные, так и лузитропные эффекты и предлагают значительные преимущества перед существующим лечением сердечных недостаточностей. В силу одновременного положительного инотропного/лузитропного действия и эффектов разгрузки, о донорах нитроксила сообщали, как о полезных при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующихся высокой резистивной нагрузкой и слабой сократительной деятельностью. В частности, о соединениях, высвобождающих нитроксил, сообщали, как о полезных в лечении сердечной недостаточности, включая сердечную недостаточность у индивидов, проходящих терапию бета-антагонистом.

Краткое описание ишемии

Ишемия представляет собой состояние, характеризующееся прерыванием или недостаточной поставкой крови к ткани, которая вызывает гипоксию в поврежденной ткани. Миокардиальная ишемия представляет собой состояние, вызванное закупоркой или сужением одной, или более коронарных артерий такой, какая может возникать при атеросклеротической окклюзии бляшки или разрыве. Блокада, или сужение, вызывает гипоксию неперфузированной ткани, которая может вызвать повреждение ткани. Дополнительно при реперфузии с последующей реоксигенацией ткани, когда кровь снова в состоянии протекать, или потребность ткани в кислороде уменьшается, дополнительное повреждение может быть вызвано оксидантным стрессом.

Ишемия/реперфузионная травма обозначает повреждение ткани, вызванное гипоксией, сопровождаемой реоксигенацией. Эффекты ишемии/реперфузионной травмы у индивида, страдающего от данного состояния, могут быть фатальными, в частности, когда травма возникает в жизненно важном органе таком, как сердце или мозг.

Соответственно, соединения и композиции, эффективные в предотвращении или защите от ишемии/реперфузионной травмы, были бы полезными фармацевтическими препаратами. Такие соединения, как нитроглицерин использовали в течение длительного периода времени, чтобы помочь контролировать сосудистый тонус и предохранять от ишемии/реперфузионной травмы миокарда. Было обнаружено, что молекула оксида азота ответственна за благоприятные воздействия нитроглицерина. Это открытие вызвало интерес в медицинских применениях оксида азота и исследования родственных соединений таких, как нитроксил. Как сообщено в заявке на патент США серийный номер 10/463084 (публикация США № 2004/0038947), введение соединения, высвобождающего нитроксил в физиологических условиях, до ишемии может ослабить ишемию/реперфузионную травму тканей, например миокардиальных тканей. О данном благоприятном воздействии сообщали, как о неожиданном результате с учетом того, что нитроксил, как предварительно сообщали, увеличивал ишемию/реперфузионную травму (см. Ma и др., "Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury," Proc. Nat'l Acad. Sci, 96(25): 14617-14622 (1999), где сообщается, что введение соли Анжели (донора нитроксила в физиологических условиях) анестезированным кроликам во время ишемии и за 5 минут до реперфузии увеличивало ишемию/реперфузионную травму миокарда и "Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl," Free Radical Biology & Medicine, 31(6):809-815 (2001), где сообщается, что введение соли Анжели во время ишемии и за 5 минут до реперфузии почечной ткани крысы внесло свой вклад в инфильтрацию нейтрофила в ткань, которая, как полагают, способствует уменьшению ишемии/реперфузии). В частности, предишемическое введение соли Анжели и изопропиламина/NO, как сообщали, предотвращало, или уменьшало ишемию/реперфузионную травму.

Краткое описание доноров нитроксила

До настоящего времени, подавляющее большинство исследований биологического действия HNO использовали донор диоксотринитрат натрия ("соль Анжели" или "AS"). Однако химическая устойчивость AS сделала ее неподходящей для развития в качестве терапевтического агента. Было предварительно показано, что N-гидроксибензолсульфонамид ("кислота Пилоти" или "PA") является донором нитроксила при высоком pH (>9) (Bonner, F.T.; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519). Однако в физиологических условиях PA представляет собой донор оксида азота через окислительный путь (Zamora, R.; Grzesiok, A.; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339). Таким образом, физиологические эффекты AS и PA не идентичны, потому что AS представляет собой донор нитроксила в физиологических условиях, тогда как PA представляет собой донор оксида азота в физиологических условиях.

Несмотря на то, что в патенте США № 6936639 и публикации США № 2004/0038947 PA описана как соединение, высвобождающее нитроксил, и отмечают, что поэтому другие сульфогидроксамовые кислоты и их производные также полезны в качестве доноров нитроксила, PA фактически не высвобождает значительного количества нитроксила в физиологических условиях (См. Zamora, выше).

Сообщали, что несколько замещенных N-гидроксилбензолсульфонамидов являются ингибиторами угольной ангидразы, без упоминания о продуцировании HNO (см., (a) Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti, F; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284 и (b) Scozzafava, A.; Supuran, C.T., J. Med Chem. 2000, 43, 3677-3687).

Значительная медицинская потребность

Несмотря на усилия по разработке новых терапий для лечения заболеваний и условий таких, как сердечная недостаточность и ишемия/реперфузионная травма, остается значительный интерес и потребность в дополнительных или альтернативных соединениях, которые лечат или предотвращают появление или тяжесть этих и родственных заболеваний или состояний. В частности, остается значительная медицинская потребность в альтернативных или дополнительных терапиях для лечения заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии. Новые соединения, высвобождающие нитроксил в физиологических условиях, и способы с применением соединений, высвобождающих нитроксил в физиологических условиях, могут таким образом найти применение как терапии для лечения, предотвращения и/или задержки появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая болезнь сердца и ишемию/реперфузионную травму. Предпочтительно, терапевтические агенты могут улучшить качество жизни и/или продлить время жизни пациентов с заболеванием или состоянием.

Сущность изобретения

Описаны способы, соединения и композиции для лечения и/или предотвращения появления или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии. Описаны ароматические и неароматические производные N-гидроксилсульфонамида, высвобождающие нитроксил в физиологических условиях. За счет модификации PA подходящими заместителями такими, как электроноакцепторные группы или группы, которые стерически препятствуют сульфонильной группе, продуктивность HNO этих производных существенно увеличена в физиологических условиях. В значительной степени, при сравнении с AS, PA обладает емкостью для широкой модификации заместителей, обеспечивая оптимизацию физико-химических и фармакологических свойств. О такой оптимизации сообщают в настоящей заявке.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ введения индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного PA, где производное высвобождает нитроксил в физиологических условиях. В одном варианте выполнения изобретение охватывает способ лечения или предотвращения появления и/или развития заболевания или состояния, чувствительного к нитроксильной терапии, способ, содержащий введение индивиду, нуждающемуся в этом, N-гидроксилсульфонамида, высвобождающего эффективное количество нитроксила в физиологических условиях. Также охвачены способы лечения сердечной недостаточности или ишемии/реперфузионной травмы путем введения индивиду, нуждающемуся в этом, N-гидроксисульфонамида, высвобождающего эффективное количество нитроксила в физиологических условиях.

Также описаны наборы, содержащие соединения, которые могут необязательно содержать второй терапевтический агент такой, как положительное инотропное соединение, которое может, например, представлять собой агонист бета-адренергического рецептора.

Новые соединения, которые находят применение в изобретении, описанном в настоящей заявке, включают соединения формулы (I), (II), (III) или (IV):

где R¹ представляет собой H; R² представляет собой H, аралкил или гетероциклил; m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 2; x и b независимо представляют собой целое число от 0 до 4; y представляет собой целое число от 0 до 3; T представляет собой алкил или замещенный алкил; Z представляет собой электроноакцепторную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенного арилокси, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила и арилсульфинила, при условии, что: (1) по меньшей мере, один из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ отличен от H; (2) по меньшей мере, один из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ отличен от галогена; (3) когда R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляют собой H, R⁵ отличен от галогена, нитро, циано, алкила или алкокси; (4) когда один из R³ или R⁷ представляет собой галоген, и R³ или R⁷, который не является галогеном, представляет собой H, и один из R⁴ или R⁶ представляет собой галоген, и R⁴ или R⁶, который не является галогеном, представляет собой H, R⁵ отличен от галогена; (5) когда R³, R⁷ и R⁵ представляют собой H, и один из R⁴ и R⁶ представляет собой H, R⁴ или R⁶, который не является H, отличен от N-гидроксисульфонамидила, пергалогеналкила, или нитро; (6) когда R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой H, и один из R³ и R⁷ представляет собой H, R³ или R⁷, который не является H, отличен от нитро, или алкила; (7) когда R³ и R⁷ представляют собой H, R⁵ представляет собой нитро, и один из R⁴ и R⁶ представляет собой H, R⁴ или R⁶, который не является H, отличен от галогена; (8) когда R⁴ и R⁶ представляют собой нитро, и R³ и R⁷ представляют собой H, R⁵ отличен от диалкиламино; (9) когда R⁴ и R⁶ представляют собой H, и R³ и R⁷ представляют собой алкил, R⁵ отличен от алкила; и (10) когда R³ и R⁷ представляют собой H, и R⁴ и R⁶ представляют собой нитро, R⁵ отличен от диалкиламино; каждый R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенного арилокси, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, NH₂, OH, C(O)OH, C(O)Оалкила, NHC(O) алкилC(O)OH, C(O)NH₂, NHC(O)алкилC(O)алкила, NHC(O)алкенилC(O)OH, NHC(O)NH₂, OалкилC(O)Оалкила, NHC(O)алкила, C(=N-OH)NH₂, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила и арилсульфинила; A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический, или гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q¹, Q², Q³ и Q⁴, которые вместе с V и W формируют цикл A; B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический, или гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸, которые вместе с V и W формируют цикл B; V и W независимо представляют собой C, CH, N или NR¹⁰; Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S, при условии, что, либо (1) когда циклы A и B формируют нафталин, x представляет собой целое число от 1 до 3, или y представляет собой целое число от 2 до 4, или R⁸ отличен от Cl, или (2) по меньшей мере, один из Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸ представляет собой N, NR¹⁰, O или S; C представляет собой гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴, которые независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S, при условии, что, по меньшей мере, один из Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴ представляет собой N, NR¹⁰, O или S; и R¹⁰ представляет собой H, алкил, ацил, или сульфонил. Также описаны фармацевтически приемлемые соли любой из предшествующих групп. В одном варианте соединение имеет формулу (I), (II), (III) или (IV), где R¹ представляет собой H; R² представляет собой H; m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 2; x и b независимо представляют собой целое число от 0 до 4; y представляет собой целое число от 0 до 3; T представляет собой алкил, или замещенный алкил; Z представляет собой электроноакцепторную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, алкилсульфонила, замещенного алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, замещенного N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, замещенного пергалогеналкила (в котором один или более атомов галогена могут быть замещены заместителем), нитро, арила, замещенного арила, циано, алкокси, замещенного алкокси, пергалогеналкокси, замещенного пергалогеналкокси, алкила, замещенного алкила, арилокси, замещенного арилокси, алкилсульфанила, замещенного алкилсульфанила, алкилсульфинила, замещенного алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, замещенного диалкиламино, циклоалкокси, замещенного циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, замещенного циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, замещенного арилсульфанила, арилсульфинила и замещенного арилсульфинила при условии, что: (1) по меньшей мере, один из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ отличен от H; (2) по меньшей мере, один из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ отличен от галогена; (3) когда R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляют собой H, R⁵ отличен от галогена, нитро, циано, алкила, или алкокси; (4) когда один из R³, или R⁷ представляет собой галоген, и R³ или R⁷, который не является галогеном, представляет собой H, и один из R⁴, или R⁶ представляет собой галоген, и R⁴ или R⁶, который не является галогеном, представляет собой H, R⁵ отличен от галогена; (5) когда R³, R⁷ и R⁵ представляют собой H, и один из R⁴ и R⁶ представляет собой H, R⁴, или R⁶, который не является H, отличен от N-гидроксисульфонамидила, пергалогеналкила, или нитро; (6) когда R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой H, и один из R³ и R⁷ представляет собой H, R³ или R⁷, который не является H, отличен от нитро, или алкила; (7) когда R³ и R⁷ представляют собой H, R⁵ представляет собой нитро, и один из R⁴ и R⁶ представляет собой H, R⁴ или R⁶, который не является H, отличен от галогена; (8) когда R⁴ и R⁵ представляют собой нитро, и R³ и R⁷ представляют собой H, R⁵ отличен от диалкиламино; (9) когда R⁴ и R⁶ представляют собой H, и R³ и R⁷ представляют собой алкил, R³ отличен от алкила; и (10) когда R³ и R⁷ представляют собой H, и R⁴ и R⁶ представляют собой нитро, R⁵ отличен от диалкиламино; каждый R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкилсульфонила, замещенного алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, замещенного N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, замещенного пергалогеналкила, нитро, арила, замещенного арила, циано, алкокси, замещенного алкокси, пергалогеналкокси, замещенного пергалогеналкокси, алкила, замещенного алкила, арилокси, замещенного арилокси, алкилсульфанила, замещенного алкилсульфанила, алкилсульфинила, замещенного алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, замещенного диалкиламино, NH₂, OH, C(O)OH, C(O)Оалкила, NHC(O)алкилC(O)OH, C(O)NH₂, NHC(O)алкилC(O)алкила, NHC(O)алкенилC(O)OH, NHC(O)NH₂, OалкилC(O)Оалкила, NHC(O)алкила, C(=N-OH)NH₂, циклоалкокси, замещенного циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, замещенного циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, замещенного арилсульфанила, арилсульфинила и замещенного арилсульфинила (где любой список алкила, или алкенила в приведенных выше группах подразумевает незамещенный, или замещенный алкил, или алкенил); A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический, или гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q¹, Q², Q³ и Q⁴, которые вместе с V и W формируют цикл A; B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический, или гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸, которые вместе с V и W формируют цикл B; V и W независимо представляют собой C, CH, N или NR¹⁰; Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S, при условии, что либо (1) когда циклы A и B формируют нафталин, x представляет собой целое число от 1 до 3, или y представляет собой целое число от 2 до 4, или R⁸ отличен от Cl, или (2) по меньшей мере, один из Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸ представляет собой N, NR¹⁰, O, или S; C представляет собой гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴, которые независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S, при условии, что, по меньшей мере, один из Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴ представляет собой N, NR¹⁰, O или S; и R¹⁰ представляет собой H, алкил, ацил, или сульфонил. Также описаны фармацевтически приемлемые соли любой из предшествующих групп.

Также описаны способы, включая способ лечения, предотвращения или задержки появления или развития заболевания, или состояния, чувствительного к нитроксильной терапии, содержащие введение индивиду, нуждающемуся в этом, N-гидроксисульфонамида, высвобождающего нитроксил в физиологических условиях, или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте способ содержит введение индивиду соединения формулы:

где R¹ представляет собой H; R² представляет собой H; m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 2; x и b независимо представляют собой целое число от 0 до 4; y представляет собой целое число от 0 до 3; T представляет собой алкил, или замещенный алкил; Z представляет собой электроноакцепторную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенного арилокси, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила и арилсульфинила при условии, что: (1) по меньшей мере, один из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ отличен от H; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой заместитель; A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический, или гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q¹, Q², Q³ и Q⁴, которые вместе с V и W формируют цикл A; B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический, или гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸, которые вместе с V и W формируют цикл B; V и W независимо представляет собой C, CH, N или NR¹⁰; Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S; C представляет собой гетероароматический цикл, содержащий кольцевые группы Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴, которые независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S; и R¹⁰ представляет собой H, алкил, ацил или сульфонил.

Раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с изобретением, такие как фармацевтические композиции, пригодные для внутривенной инъекции. Также описаны наборы, содержащие соединение в соответствии с изобретением и также описаны инструкции для применения.

Краткое описание графического материала

На Фиг. 1 показан анализ объема свободного пространства закиси азота над соединениями, протестированными в качестве донора нитроксила, по сравнению с анализом объема свободного пространства закиси азота над донором нитроксила солью Анжели (AS). Закись азота (N₂O) представляет собой продукт димеризации нитроксила (HNO) и, таким образом, является индикатором того, является ли соединение донором нитроксила в условиях теста.

Подробное описание изобретения

Определения

Если явным образом не указано иначе, следующие термины в используемом в настоящей заявке смысле имеют указанные ниже значения.

Применение термина "один" и т.п. обозначает один, или больше.

"Аралкил" обозначает остаток, в котором арильная группа присоединена к исходной структуре через алкильный остаток. Примеры включают бензил (-CH₂-Ph), фенэтил (-CH₂CH₂Ph), фенилвинил (-CH=C-Ph), фенилаллил и т.п.

"Ацил" обозначает и включает группы -C(O)H, -C(O), алкил, -C(O)замещенный алкил, -C(O), алкенил, -C(O)замещенный алкенил, -C(O)алкинил, -C(O)замещенный алкинил, -C(O)циклоалкил, -C(O)замещенный циклоалкил, -C(O)арил,

-C(O)замещенный арил, -C(O)гетероарил, -C(O)замещенный гетероарил,

-C(O)гетероцикл и -C(O)замещенный гетероцикл, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, как определены здесь, или в ином случае известны из уровня техники.

"Гетероциклил" или "гетероциклоалкил" обозначают циклоалкильный остаток, в котором один-четыре из атомов углерода замещены гетероатомом таким, как кислород, азот или сера. Примеры гетероциклов, радикалы которых представляют собой гетероциклильные группы, включают тетрагидропиран, морфолин, пирролидин, пиперидин, тиазолидин, оксазол, оксазолин, изоксазол, диоксан, тетрагидрофуран и т.п. Конкретным примером гетероциклильного остатка является тетрагидропиран-2-ил.

"Замещенный гетероцикл" или "замещенный гетероциклоалкил" обозначает гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 заместителей. Например, гетероциклильная группа, замещенная 1-5 группами такими, как галоген, нитро, циано, оксо, арил, алкокси, алкил, ацил, ациламино, амино, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкил, гетероциклил, -OS(O)₂-алкил и т.п., представляет собой замещенный алкил. Конкретным примером замещенного гетероциклоалкила является N-метилпиперазино.

"Алкил" подразумевает линейные углеводородные структуры, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-12 атомов углерода и более предпочтительно 1-8 атомов углерода. Охвачены алкильные группы с меньшим количеством атомов углерода такие, как так называемые "низшие алкильные" группы, содержащие 1-4 атома углерода. "Алкил" также подразумевает разветвленные или циклические углеводородные структуры, содержащие 3-20 атомов углерода, предпочтительно, 3-12 атомов углерода и, более предпочтительно, 3-8 атомов углерода. Для любого применения термина "алкил", если явным образом не обозначено иначе, подразумевается, что он охватывает все варианты алкильных групп, раскрытых в настоящей заявке, как определено количеством атомов углерода, так же, как если бы каждая без исключения алкильная группа была явным образом и индивидуально перечислена для каждого использования термина. Например, когда группа такая, как R³, может представлять собой "алкил", подразумевается C₁-C₂₀ алкил или C₁-C₁₂ алкил, или C₁-C₈ алкил, или низший алкил, или C₂-C₂₀ алкил, или C₃-C₁₂ алкил, или C₃-C₈ алкил. То же самое верно для других групп, перечисленных в настоящей заявке, которые могут включать группы в соответствии с другими определениями, в которых при определении перечислено конкретное количество атомов. Когда алкильная группа является циклической, она также может быть названа циклоалкильной группой и иметь, например, 1-20 атомов углерода в цикле, предпочтительно, 1-12 атомов углерода в цикле и более предпочтительно, 1-8 атомов углерода в цикле. Когда называют алкильный остаток, содержащий определенное количество атомов углерода, подразумевается, что охвачены все геометрические изомеры, содержащие данное количество атомов углерода; таким образом, например, предполагается, что "бутил" включает н-бутил, втор-бутил, изо-бутил и трет-бутил; "пропил" включает н-пропил и изо-пропил. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трет-бутил, н-гептил, октил, циклопентил, циклопропил, циклобутил, норборнил и т.п. В алкильной группе может встречаться одна или более степеней ненасыщенности. Таким образом, алкильная группа также охватывает алкенильный и алкинильный остатки. Предполагается, что "алкенил" обозначает группу из 2 или более атомов углерода таких, как 2-10 атомов углерода и, более предпочтительно, 2-6 атомов углерода, и содержащую, по меньшей мере, 1 и, предпочтительно, от 1 до 2 сайтов ненасыщенности алкенила. Примеры алкенильной группы включают -C=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃ и -CH₂CH=CH-CH=CH₂. "Алкинил" обозначает алкинильную группу, предпочтительно, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и, более предпочтительно, 3-6 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, 1 и, предпочтительно, от 1-2 сайтов ненасыщенности алкинила, такую как группа -CCH. Алкил также используют в настоящей заявке для обозначения алкильного остатка как части большей функциональной группы, и, когда используют таким образом, берут вместе с другими атомами для формирования другой функциональной группы. Например, обращение к -C(O)Оалкилу подразумевает функциональную группу сложного эфира, где алкильная часть группы может представлять собой любую алкильную группу и обеспечивать, лишь в качестве примера, функциональную группу

-C(O)OCH₃, -C(O)(O)CH=CH₂ и т.п. Другой пример алкильной группы в качестве части большей структуры включает остаток -NHC(O)алкилC(O)OH, который, например, может представлять собой NHC(O)CH₂CH₂C(O)OH, когда алкил представляет собой -CH₂CH₂-.

"Замещенный алкил" обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 заместителей. Например, алкильная группа, замещенная группой такой, как галоген, нитро, циано, оксо, арил, алкокси, ацил, ациламино, амино, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкил, гетероциклил, -OS(O)₂-алкил и т.п., является замещенным алкилом. Аналогично, "замещенный алкенил" и "замещенный алкинил" обозначает алкенильную или алкинильную группы, содержащие 1-5 заместителей.

В используемом в настоящей заявке смысле термин "заместитель" или "замещенный" означает, что водородный радикал в соединении, или группе (такой, как, например, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил) замещен любой требуемой группой, которая в основном не влияет отрицательно на стабильность соединения. В одном варианте выполнения требуемые заместители представляют собой заместители, которые отрицательно не влияют на активность соединения. Термин "замещенный" обозначает один или более заместителей (которые могут быть идентичными или различными), каждый из которых замещает атом водорода. Примеры заместителей включают без ограничений галоген (F, Cl, Br или I), гидроксил, амино, алкиламино, ариламино, диалкиламино, диариламино, циано, нитро, меркапто, оксо (то есть карбонил), тио, имино, формил, карбамидо, карбамил, карбоксил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, алкил, алкенил, алкокси, меркаптоалкокси, арил, гетероарил, циклил, гетероциклил, где алкил, алкенил, алкилокси, арил, гетероарил, циклил и гетероциклил необязательно замещены алкилом, арилом, гетероарилом, галогеном, гидроксилом, амино, меркапто, циано, нитро, оксо (=O), тиоксо (=S) или имино (=Nалкил). В других вариантах выполнения заместители в любой группе (такой, как, например, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, аралкил, замещ