Производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией

Производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка связана с РСТ заявкой № PCT/IB2007/053817, которая называется: СПОСОБ УСТАНОВЛЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ, КОТОРЫЕ ДЕЙСТВУЮТ КАК СЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ИНСУЛИНА, которая подана 20 сентября 2007.

Область изобретения

Данное изобретение относится к соединениям, которые применяют при лечении метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.

Предпосылки изобретения

Избыточный вес и, в крайних случаях, ожирение, является распространенной медицинской проблемой. Это может быть частично из-за сидячего образа жизни и плохого питания (с высоким содержанием жиров и углеводов), а также во многих случаях из-за генетической предрасположенности. Ожирение является хорошо известным фактором риска для гипертензии, диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

Диабет относится к патогенезу заболевания, который проистекает из многочисленных этиологических факторов и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме или гипергликемией натощак или после введения глюкозы на протяжении орального теста на толерантность к глюкозе. Устойчивая или неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной болезненностью и летальным исходом. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан как прямо, так и косвенно с нарушениями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового метаболизма и другим метаболическим и гемодинамическим заболеванием. Таким образом, пациенты с сахарным диабетом 2 типа подвергаются особенно повышенному риску макрососудистых и микрососудистых осложнений, включая ишемическую болезнь сердца, приступ, заболевание периферических сосудов, гипертензию, нефропатию, невропатию и ретинопатию. Таким образом, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидный метаболизм и гипертензия являются критически важными в клиническом контроле и лечении сахарного диабета. Существуют две общепризнанные формы диабета. При диабете 1 типа или инсулинозависимом сахарном диабете (IDDM) пациенты вырабатывают немного или вообще не вырабатывают инсулин, гормон, который регулирует использование глюкозы. При диабете 2 типа или инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM), пациенты часто имеют такие уровни инсулина в плазме, которые являются такими же или даже выше по сравнению с субъектами без диабета; тем не менее у этих пациентов развита устойчивость к стимулирующему действию инсулина на глюкозу и липидный метаболизм в основных тканях, чувствительных к инсулину, которые являются мышцей, печенью и жировой тканью, и уровни инсулина в плазме, которые при их увеличении являлись недостаточными для преодоления четко выраженной устойчивости к действию инсулина. И ожирение, и диабет 2 типа характеризуются устойчивостью периферической ткани к действию инсулина.

Широкое распространение устойчивости к действию инсулина у субъектов, с непереносимостью глюкозы, долгое время являлось общепризнанным. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60, 80, 1976) применяли непрерывное вливание глюкозы и инсулина (методика фиксации инсулина/глюкозы) и оральные тесты на толерантность к глюкозе для того, чтобы показать, что устойчивость к действию инсулина существует в различных группах, не страдающих ожирением, некетотических субъектов. Эти субъекты находились в диапазоне от сомнительной толерантности к глюкозе до выраженной гипергликемии натощак. Диабетические группы в данных исследованиях включают как инсулинзависимые (тип 1), так и инсулиннезависимые (тип 2) субъекты.

Совпадающей с длительной устойчивостью к действию инсулина является более легко определяемая гиперинсулинемия, которую можно измерять точным определением циркуляцией плазменной концентрации инсулина в плазме субъектов. Гиперинсулинемия может присутствовать как результат устойчивости к действию инсулина, например, у полных субъектов и/или с диабетом (тип 2) и/или субъектов, нетолерантных к глюкозе, или у субъектов типа 1 как следствие избыточной дозы введенного инсулина по сравнению с нормальным физиологическим высвобождением гормона при помощи эндокринной железы.

Независимые факторы риска, такие как ожирение и гипертензия для атеросклеротических заболеваний, также связаны с устойчивостью к действию инсулина. Применяя комбинацию фиксации инсулина/глюкозы, меченного вливания глюкозы и непрямой калориметрии, показали, что устойчивость к действию инсулина наследственной гипертензии локализуется в периферических тканях (в основном, мышцах) и связана непосредственно с остротой гипертензии (Diabetes Care, 14, 173, 1991). В гипертензии ожирения устойчивость к действию инсулина вызывает гиперинсулинемию, которая набирается как механизм для ограничения дополнительного увеличения веса путем термогенеза, но инсулин также повышает ренальную реабсорбцию натрия и стимулирует симпатическую нервную систему в почках, сердце и сосудистой системе, создавая гипертензию.

Теперь оценили, что устойчивость к действию инсулина обычно является результатом дефекта в сигнальной системе инсулинового рецептора, в сайте послесвязывания инсулина с рецептором. Собранные научные доказательства, показывающие устойчивость к действию инсулина в основных тканях, которые отвечают на инсулин (мышца, печень, жировая ткань), настоятельно указывают на то, что дефект в сигнальной трансдукции инсулина находится на раннем этапе данного каскада, особенно при киназной активности инсулинового рецептора, которая кажется уменьшенной (Diabetalogia, 34 (12), 848-861, 1991).

В недавнем прошлом разработали новый класс лекарственных средств, которые действуют при помощи снижения периферической устойчивости к действию инсулина. Эти лекарственный средства являются лигандами для ядерного рецептора, гамма изоформы рецептора, активированного пролифератором пероксисом (PPAR гамма), который экспрессируется первично в жировой ткани. Эти лекарственные средства действуют как сенсибилизаторы инсулина при снижении сахара в крови и гиперинсулинемии. Самыми распространенными побочными эффектами этих активаторов PPAR гамма являются увеличение веса, отек, повышенный риск приступа и сердечного приступа.

Ожирение является заболеванием, которое характеризуется накоплением избытка жира в организме. Усиленная частота заболевания ожирением приводит к осложнениям, таким как гипертензия, диабет 2 типа, атеросклероз, дислипидемия, остеоартрит и некоторым формам рака.

Ожирение обычно определяется увеличенным весом тела и индексом массы тела (BMI). Люди с избыточным весом тела характеризуются устойчивостью периферической ткани к действию инсулина. Выражение «устойчивость к действию инсулина» относится к пониженному биологическому ответу к инсулину. У тучного человека устойчивость к действию инсулина часто компенсируется повышенным выделением инсулина из поджелудочной железы. Субъекты с ожирением проявляют гиперинсулинемию, непрямое доказательство периферической устойчивости к действию инсулина. Тем не менее организм может усилить выделение инсулина только до определенного уровня. Поэтому, если устойчивость к действию инсулина продолжает ухудшаться у человека с ожирением, в итоге организм больше не будет в состоянии дальше компенсировать стимуляцией выделения инсулина. В это время уровни инсулина в плазме имеют склонность падать, что в свою очередь приводит к повышению уровней глюкозы, таким образом ускоряя диабет 2 типа. Очевидно, это постепенное снижение выделения инсулина, что вызвано устойчивостью к действию инсулина, начавшееся при накоплении избыточного жира, является нежелательным для человека.

Таким образом, лекарственные средства, которые предупреждают накопление избыточного жира и ожирение, являются желаемыми. Отсюда, способы и процедуры идентификации соединений, которые останавливают развитие устойчивости к действию инсулина, являются применимыми для лечения людей с ожирением. Эти люди, посредством того, что имеют фармакологический контроль на устойчивость к действию инсулина, извлекут выгоду из таких типов лечения, имея меньшую частоту возникновения заболевания сердца, такого как повышенное кровяное давление, аномальные липидные профили и атеросклероз.

В патенте США №6583157 раскрывают соединения хинолинила и бензотиазолила в качестве PPAR модуляторов.

В патенте США №6403607 раскрывают производные сульфонамида, проявляющие эффекты при лечении пептической язвы и лекарственное средство, включающее производное в качестве активного ингредиента.

В патенте США №6262112 и №6573278 раскрывают арилсульфонамиды и аналоги, и их применение при лечении нейродегенеративных заболеваний.

Существует потребность в улучшении и альтернативных лекарствах для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение обеспечивает соединения, представленные общей формулой (I):

,

где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную гетероциклилом или гетероарилом;

В представляет собой -O-, -S- или -NH-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴ или C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵;

R³ представляет собой галоген, циано, (CO)OR⁶ или C(O)NR⁷R⁸;

R⁴ представляет собой арил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или арил;

R⁶ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил;

n является целым числом от 1 до 3,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Данное изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих их.

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которые применяют при лечении метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией, способам применения таких соединений и к применению таких соединений.

По другому аспекту данного изобретения обеспечили способы изготовления лекарств, включая соединения общей формулы (I), которые применяют для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.

Краткое описание фигур

Фигура 1: действие соединений на прием пищи у худой мыши.

Указано действие стандарта (Сибутрамин), соединения 1 и соединения 11 на прием пищи у худой C57Bl6/J мыши при 2, 4, 6 и 24 часовых промежутках после введений пищи.

Фигура 2: действие соединения 1 на суммарный прием пищи у мышей с диетиндуцированным ожирением.

Мышей с диетиндуцированным ожирением (DIO) обрабатывали или стандартом (Сибутрамин), или соединением 1 на протяжении 10 дней.

Фигура 3: действие соединения 1 на вес тела у мышей с диетиндуцированным ожирением.

Указано совокупное увеличение веса тела у мышей с диетиндуцированным ожирением (DIO), обрабатываемое или стандартом (Сибутрамин), или соединением 1 на протяжении 10 дней.

Подробное описание изобретения

Обозначения

Ниже изложены обозначения, которые применимы к выражениям, поскольку они применяются по всему описанию и приложенной формуле изобретения (если они не ограничены иначе значениями), или отдельно, или как часть большей группы.

Выражение "алкил" означает, если не указано другое, прямую или разветвленную цепь углеводородного радикала, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полинасыщенной, имеющей от одного до восьми атомов углерода. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил и подобное. Ненасыщенной алкильной группой является та, что имеет одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 1,4-пентадиенил, этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и подобное.

Если не указано иное, алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или разными заместителями. Любой вид заместителя, находящийся в замещенных алкильных остатках, может находиться в любом желаемом положении, обеспеченном так, что замещение не приводит к нестабильной молекуле. Замещенный алкил относится к алкильному остатку, в котором один или более, например 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода замещены заместителями, например алкилом, галогеном, гидроксилом, ацилом, карбоксилом, алкоксилом, сложным эфиром, амино, амидо, ацетамидо, фторалкилом, аралкилом, ацилокси, арилом, гетероарилом, гетероциклилом и подобным.

Как применяют тут, выражение "алкоксил" или "алкокси" относится к алкильной группе, имеющей кислородный радикал, присоединенный к ней, где алкил таков, как определено выше. Выражения включают, таким образом, алкоксил или алкоксигруппы, которые замещены одной или более одинаковыми или разными группами. Типичные алкоксигруппы включают метокси, трифторметокси, этокси, пропокси, трет-бутоксигруппу.

Как применяют в данном описании, выражение "ацил" относится к любой группе или органическому радикалу, такому как алкил (который может быть в дальнейшем замещенным алкилом, алкокси, циклоалкиламино, гидрокси или гало), присоединенный к карбонильной группе, где алкил таков, как определено выше.

Выражение "гетероатом" относится к азоту, кислороду и сере. Нужно отметить, что полагают, что любой гетероатом с ненасыщенной валентностью имеет атом водорода для насыщения валентности.

Как применяют в данном описании, выражение "арил" относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому кольцу, имеющему до 10 атомов углерода в кольце. Примеры арила включают фенил, нафтил, биенил и подобное. Если не указано другое, остатки арила, например фенил или нафтил, могут быть незамещенными или необязательно замещенными одним или более заместителями, например до пяти, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, фторалкила, гидроксила, алкокси, трифторметокси, циано, амида, ацила, карбоксила, сульфонила, арила, гетероарила и гетероциклильной группы.

Остатки арила могут быть связаны через любое желаемое положение, и в замещенных остатках арила заместители могут размещаться в любом желаемом положении. Например, в монозамещенных остатках фенила заместитель может размещаться в положении 2, положении 3, положении 4 или положении 5. Если фенильная группа несет два заместителя, они могут размещаться в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5.

Выражение "гетероарил" означает, если не указано другое, арильные группы, которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероатомы кольца могут находиться в любом необходимом количестве и в любом положении относительно друг друга, обеспечивая то, что полученная в итоге система гетероарила является стабильной.

Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил и подобное.

Выражения "гетероциклил", "гетероциклический" "гетероцикл" и "гетероцикло" относятся к насыщенной или частично ненасыщенной моноцикличной или бицикличной системе кольца, включающей 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, 12, 13 или 14 атомов кольца, в котором 1, 2, 3 или 4 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероциклильная группа может, например, иметь 1 или 2 кислородных атома, и/или 1 или 2 атома серы, и/или 1-4 атома азота в кольце. Моноциклические гетероциклильные группы включают 3-членные, 4-членные, 5-членные, 6-членные и 7-членные кольца. Пригодными примерами таких гетероциклильных групп являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиомрфолинил, азепанил и подобное.

Бицикличные гетероциклильные группы могут включать два объединенных кольца, одним из которых является 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, а другим из которых является 5- или 6- членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо. Примерные бицикличные гетероцикличные группы включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроиндолил и подобное.

Если не указано другое, гетероарил и гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более (например, до 5), одинаковыми или разными заместителями. Примерами заместителей для кольцевых углеродных или кольцевых азотных атомов являются алкил, алкокси, галоген, гидроксил, гидроксиалкил, фторалкил, арилокси, амино, циано, амид, карбоксил, ацил, арил, гетероциклил и подобное. Заместители могут находиться в одном или более положений, обеспеченных так, что приводят к стабильной молекуле.

Выражение "арилалкил" означает включающий такие радикалы, в которых арильная или гетероарильная группа присоединены к алкильной группе (например, бензил, фенэтил и подобное).

Выражение "галоген" означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода.

Выражение "амино" относится к группе -NH₂, которая может быть необязательно замещенной алкилом, ацилом, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, где выражения алкил, ацил, арил или гетероциклил определены выше.

Будет понятно, что "замещение" или "замещенный" подразумевает условие, что замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя, а также приводит с стабильному соединению, которое быстро не подвергается преобразованию, например, при помощи перегруппировки, циклизации, отщепления и т.д.

Выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает, что включаются соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксическими кислотами или основаниями, в зависимости от отдельных заместителей, обнаруженных на соединениях, описанных тут. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно кислотные функции, основно-аддитивные соли можно получить при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимого основания или в чистом, или в пригодном инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния, или подобную соль. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно основные свойства, кислотно-аддитивные соли можно получить при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимой кислоты или в чистом, или в пригодном инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают такие, которые происходят из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моноуглеводородная, фосфорная, монофосфороводородная, дифосфороводородная, серная, моносероводородная, йодистоводородная или фосфорная кислоты, и подобное, а также соли, которые происходят от относительно нетоксических органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, щавелевая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, виннокаменная, метансульфоновая и подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислота, и подобное. Определенные специфические соединения данного изобретения содержат и кислотные, и основные функции, что позволяет соединениям преобразовываться или в основно-, или в кислотно-аддитивные соли.

Нейтральная форма соединений может регенерироваться при контакте соли с основанием или кислотой и изолировать исходное соединение обычным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных форм соли в определенных физических формах, например, растворимостью в полярных растворителях.

Определенные соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратные формы. Вообще, сольватированные формы и несольватированные формы включены в объем данного изобретения. Определенные соединения по данному изобретению могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах. Вообще, все физические формы находятся в объеме данного изобретения.

Кроме форм солей, данное изобретение обеспечивает соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарствами соединений, описанных тут, являются те соединения, которые быстро подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях для обеспечения соединений по данному изобретению. Кроме того, пролекарства можно преобразовать в соединения по данному изобретению химическими или биохимическими способами в среде ех vivo. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по данному изобретению, когда помещены в резервуар с трансдермальным пластырем с пригодным ферментом или химическим реагентом.

Специалисты в данной области признают, что у соединений формулы (I) существуют стереоцентры. Соответственно, данное изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры формулы (I) и включает не только рацемические соединения, но также вдобавок оптически активные изомеры. Когда соединение формулы (I) необходимо как один энантиомер, его можно получить или при помощи расщепления готового продукта, или стереоспецифическим синтезом, либо из изомерно чистого исходного материала, либо из любого подходящего промежуточного соединения. Расщепление готового продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно выполнить при помощи обычных технологий. Кроме того, в ситуациях, когда возможны таутомеры соединений формулы (I), данное изобретение подразумевает включение всех таутомерных форм соединений.

Варианты осуществления

Варианты осуществления изобретения

Данное изобретение обеспечивает соединения, представленные общей формулой (I):

,

где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную гетероциклилом или гетероарилом;

В представляет собой -O-, -S- или -NH-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴ или С(O)(СН₂)_n-С(O)OR⁵;

R³ представляет собой галоген, циано, (CO)OR⁶ или C(O)NR⁷R⁸;

R⁴ представляет собой арил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или арил;

R⁶ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил;

n является целым числом от 1 до 3;

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную гетероциклилом;

В представляет собой -O-, -S- или NH-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴ или C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵;

R³ представляет собой галоген, циано, (CO)OR⁶ или C(O)NR⁷R⁸;

R⁴ представляет собой арил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или арил;

R⁶ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил;

n является целым числом от 1 до 3,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой группу, замещенную гетероциклилом;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой арил,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную гетероциклилом; например пиперазинил замещенный фенил с частью фенила, соединенной с В;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой галоген, предпочтительно хлор;

R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный фенил; например, фенил замещенный алкокси, галоген, циано, замещенный алкил или незамещенный алкил, такой как

метил или замещенный метил, замещенный фенил (например, 4-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил или 3-хлор-4-метилфенил);

моно или диметокси замещенный фенил (например, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-метоксифенил или 4-трифторметоксифенил);

галоген замещенный фенил, такой как фторзамещенный фенил (например, 4-фторфенил или 2,4-дифторфенил), хлорзамещенный фенил (например, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-4-метилфенил), или хлор- и фторзамещенный фенил (например, 2-фтор-4-хлорфенил) или

4-цианофенил,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I),

где Ar представляет собой 4-(пиперазин-1-ил)фенил с частью фенила, соединенной с В;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой хлор;

R⁴ представляет собой 2,4-дихлорфенил,

и стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль и сольват.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил с частью фенила, соединенной с В;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой хлор;

R⁴ представляет собой замещенный или неамещенный фенил, например фенил замещенный алкокси, галоген, циано, замещенный алкил или неамещенный алкил, такой как

метил замещенный фенил (например, 4-метилфенил);

моно или диметокси замещенный фенил (например, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-метоксифенил или 4-трифторметоксифенил);

галоген замещенный фенил, такой как фторзамещенный фенил (например, 4-фторфенил или 2,4-дифторфенил), хлорзамещенный фенил (например, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 2-хлор-4-трифторметилфенил),

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемый соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил с частью фенила, соединенной с В;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой 4-метоксифенил или 2,4-дифторфенил,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную гетероарилом;

В представляет собой -O-, -S- или NH-;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴ или С(O)(СН₂)_n-С(O)OR⁵;

R³ представляет собой галоген, циано, (CO)OR⁶ или C(O)NR⁷R⁸;

R⁴ представляет собой арил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или арил;

R⁶ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил;

n является целым числом от 1 до 3,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную гетероарилом;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой галоген, предпочтительно хлор;

R⁴ представляет собой арил,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой 6-(2-бензо[d]тиазол-2-ил)фенил с частью фенила, соединенной с В;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой галоген, предпочтительно хлор;

R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный фенил; такой как фенил замещенный алкокси, галоген, циано, замещенный алкил или незамещенный алкил, такой как

метил или замещенный-метил замещенный фенил (например, 4-метилфенил);

моно или диметокси замещенный фенил (например, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-метоксифенил или 4-трифторметоксифенил);

галоген замещенный фенил, такой как фторзамещенный фенил (например, 4-фторфенил или 2,4-дифторфенил) или хлорзамещенный фенил (например, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 2-хлор-4-трифторметилфенил),

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой 6-(2-бензо[d]тиазол-2-ил)фенил с частью фенила, соединенной с В;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой S(O)₂R⁴;

R³ представляет собой хлор;

R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, такой как фенил замещенный алкокси, галоген, циано, замещенный алкил или незамещенный алкил, такой как

монометокси замещенный фенил (например, 4-метоксифенил), или

хлорзамещенный фенил (например, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 2-хлор-4-трифторметилфенил),

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I),

где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную гетероциклилом;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵;

R³ представляет собой галоген, циано, (CO)OR⁶ или C(O)NR⁷R⁸;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или арил;

R⁶ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил;

n является целым числом от 1 до 3,

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I),

где Ar представляет собой 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил с частью фенила, соединенной с В;

В представляет собой кислород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой C(O)(CH₂)₂-C(O)OR⁵;

R³ представляет собой хлор;

R⁵ представляет собой водород,

и стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль и сольват.

Соединения по данному изобретению выбраны из следующих, но не ограничиваются ими:

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-2,4-дихлорбензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-3,4-диметокси-бензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-2,5-диметокси-бензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-2-хлор-4-(трифторметил)бензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокеи)-5-хлорпиридин-3-ил)-3,4-дихлорбензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамида,

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамида,

2,4-дихлор-(5-хлор-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,

N-(5-хлор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензол сульфонамида,

N-(5-хлор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-4-метоксибензол-сульфонамида,

4-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-иламино)-4-оксобутановой кислоты,

N-(6-(2-(бензо[d]тиазол-2-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-2,4-дихлорбензол-сульфонамида,

N-(6-(2-(бензо[d]тиазол-2-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензол-сульфонамида,

N-(6-(2-(бензо[d]тиазол-2-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-3,4-дихлор-бензолсульфонамида,

N-(6-(2-(бензо[d]тиазол-2-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-2-хлор-4-(трифторметил)бензолсульфонамида,

и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Пригодные соединения по данному изобретению выбраны, но не ограничиваются, из следующих:

N-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-ил)-2,4-дихлорбензолсульфонамида,

2,4-дихлор-N-(5-хлор-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенокси)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,

4-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси)-5-хлорпиридин-3-иламино)-4-оксобутановой кислоты и

их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Как применяют в данном описании, выражения "лечение" и "терапия" и подобное относятся к облегчению, замедлению прогрессии, профилактике, ослаблению или курсу лечения существующего заболевания (например, диабет 2 типа, ожирение или дислипидемия).

Выражение "терапевтически эффективное количество", как применяют тут, означает описание количества соединения по данному изобретению, эффективное при воспроизведении необходимого терапевтического ответа у отдельного пациента, страдающего от метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемии.

Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечены способы изготовления лекарств, включающие соединения общей формулы (I), которые применимы для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией.

Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечены способы для изготовления лекарств, включающих соединения общей формулы (I), которые применимы для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией у млекопитающего, причем лекарства изготовлены для введения или последовательно, или одновременно с, по меньшей мере, одним другим фармацевтически активным соединением.

Тогда как является возможным, чтобы соединения по данному изобретению могли быть терапевтически введенными как исходное химическое вещество, является предпочтительным, чтобы активный ингредиент присутствовал в виде фармацевтического состава. Соответственно, данное изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтический состав, включающий соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или его пролекарство, например, вместе с одним или более его фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Фармацевтическая композиция может быть в формах, используемых обычно, таких как таблетки, пастилки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и подобное, специально сформулированных для орального, буккального, парентерального, трансдермального, ингаляционного, интраназального, трансмукозального, имплантного или ректального введения, тем не менее оральное введение является предпочтительным. Для буккального введения состав можно взять в форме таблеток или пастилок, сформулированных обычным способом. Таблетки и капсулы для орального введения могут содержать обычные наполнители, такие как связывающие агенты (например, сироп, камедь, желатин