2448104 - Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды

Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой: X обозначает S, N-R₅ или O; R обозначает H; алкил; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный алкилом; R₁ обозначает алкил; арил, необязательно замещенный галогеном; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный алкилом, галогеном, метоксигруппой; R₂ обозначает гетероарил, который представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил; R₃ обозначает Н; арил, необязательно замещенный галогеном, метоксигруппой; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный галогеном; алкил, необязательно замещенный окситетрагидропиранилом; R₄ обозначает Н; R₅ обозначает H; алкил; или его соли. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, которые могут найти применение в качестве средств защиты культурных растений для борьбы с заражением грибами или его предупреждения, а также для борьбы с другими вредителями, такими как сорняки, насекомые или клещи, которые приносят вред сельскохозяйственным культурам. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 пр.

Реферат

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США 60/751558, поданной 19 декабря 2005 г., раскрытие которой во всей ее полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к замещенным ароматическим гетероциклическим композициям, таким как содержащие тиофены, фураны и пирролы, и к способам их применения для борьбы с микробными вредителями, в особенности грибами-вредителями, на растениях.

Уровень техники

У растений, животных и людей продолжает увеличиваться распространенность тяжелых грибковых инфекций. Многие грибы обычны для окружающей среды и не являются вредными для растений или млекопитающих. Однако некоторые грибы могут вызвать заболевание у растений, людей и/или животных.

Фунгициды являются соединениями натурального или синтетического происхождения, которые защищают растения от повреждений, вызванных грибами, включая оомицеты. Современные технологии ведения сельского хозяйства в значительной степени основаны на использовании фунгицидов. В действительности, некоторые культуры невозможно эффективно вырастить без использования фунгицидов. Использование фунгицидов позволяет фермеру повысить урожайность культуры и тем самым увеличить стоимость урожая. Разработано много фунгицидных средств. Однако борьба с заражением грибами и инфекциями остается трудной задачей. Кроме того, серьезной проблемой остается устойчивость к фунгицидным средствам, что делает эти средства неэффективными в некоторых случаях применения в сельском хозяйстве и медицине. Сохраняется потребность в разработке новых фунгицидных соединений (см., например, патент US №6673827; см. также патент US №6617330, выданный Walter, в котором описаны пиримидин-4-енамины в качестве фунгицидов).

Краткое изложение сущности изобретения

Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I:

в которой:

X обозначает S, О или NR_5;

R обозначает Н; алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;

R₁ обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;

R₂ обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; гетероарил, предпочтительно - 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; 5-пиримидинил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или 2- или 5-тиазолил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой;

R₃ обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;

R₄ обозначает Н; ацил (например, ацетил, бензоил, фенилацетил); галогенацил; алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;

R₅ обозначает Н; алкил; алкенил; алкинил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил; и его соли.

Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим или в основном содержащим активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации с подходящим носителем (например, применяющимся в сельском хозяйстве носителем).

Соединения и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве средств защиты растений для борьбы с заражением грибами или его предупреждения, а также для борьбы с другими вредителями, такими как сорняки, насекомые или клещи, которые приносят вред сельскохозяйственным культурам.

Вторым объектом настоящего изобретения является композиция, предназначенная для борьбы с патогенными микроорганизмами растений и предупреждения их появления, включающая в комбинации активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вместе с подходящим носителем.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ борьбы с заражением культурных растений патогенными микроорганизмами или предупреждения их появления, включающий нанесение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на указанные растения, их части или место их произрастания в количестве, эффективном для борьбы с указанными микроорганизмами.

Другим объектом настоящего изобретения является способ борьбы с заражением технических материалов патогенными микроорганизмами или предупреждения их появления, включающий нанесение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на указанные технические материалы, их части или место их нахождения в количестве, эффективном для борьбы с указанными микроорганизмами.

Другим объектом настоящего изобретения является способ борьбы с грибковой инфекцией у нуждающегося в ней субъекта, включающий введение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, указанному субъекту в количестве, эффективном для борьбы с указанной грибковой инфекцией.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления композиции (например, сельскохозяйственного препарата, фармацевтического препарата), предназначенной для осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении (например, для обработки сельскохозяйственных объектов, описанной в настоящем изобретении, для обработки технических материалов, описанной в настоящем изобретении, для борьбы с грибковой инфекцией у субъекта, описанной в настоящем изобретении).

Указанные выше и другие объекты и варианты осуществления настоящего изобретения более подробно описаны ниже.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

"Алкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный углеводородный радикал, который может обладать линейной или разветвленной цепью (например, этил, изопропил, трет-амил или 2,5-диметилгексил) или быть циклическим (например, циклобутил, циклопропил или циклопентил) и содержит от 1 до 24 атомов углерода. Это определение относится к случаю, когда термин используется по отдельности и когда он используется в качестве части соединения, например, "галогеналкил" и аналогичные термины. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными алкильными группами являются содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые также называются "низш. алкил." В некоторых вариантах осуществления предпочтительными алкильными группами являются содержащие от 5 или 6 до 24 атомов углерода, которые также можно назвать "высш. алкил".

"Алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий от 2 до 24 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, которая может быть образована путем удаления двух атомов водорода. Типичные примеры "алкенила" включают но не ограничиваются только ими, этинил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил, 3-деценил и т.п. "Низш. алкенил" при использовании в настоящем изобретений относится к подмножеству алкенилов и означает обладающую линейной или разветвленной цепью углеводородную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

"Алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающую линейной или разветвленной цепью углеводородную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры "алкинила" включают, но не ограничиваются только ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1-бутинил и т.п. "Низш. алкинил" при использовании в настоящем изобретении относится к подмножеству алкинилов и означает обладающую линейной или разветвленной цепью углеводородную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

"Алкоксигруппа" означает алкильный радикал, описанный выше, который также содержит кислород и который способен ковалентно связываться с другим углеводородным радикалом (такой как, например, метоксигруппа, этоксигруппа и трет-бутоксигруппа).

"Алкилтиогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через тиогруппу, определенную в настоящем изобретении. Типичные примеры алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются только ими, метилтиогруппу, этилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, гексилтиогруппу, и т.п.

"Арил" или "ароматический кольцевой фрагмент" означает ароматический заместитель, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец, которые сконденсированы друг с другом, связаны ковалентной связью или связаны обычной группой, такой как этиленовый или метиленовый фрагмент. Все ароматические кольца могут содержать гетероатомы и поэтому при использовании в настоящем изобретении "арил" включает "гетероарил". Типичные примеры арила включают, азуленил, инданил, инденил, нафтил, фенил, тетрагидронафтил, бифенил, дифенилметил, 2,2-дифенил-1-этил, тиенил, пиридил и хиноксалил. Если не указано иное, то "арил" означает замещенный или незамещенный арил и поэтому арильные фрагменты необязательно могут быть замещены атомами галогенов или другими группами, такими как нитрогруппа, карбоксигруппа, алкоксигруппа, феноксигруппа и т.п. Кроме того, арильные радикалы могут быть присоединены к другим фрагментам по любому положению арильного радикала, которые в противном случае заняты атомом водорода (такие как, например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил).

"Гетероарил" означает циклический ароматический углеводород, в котором один или большее количество атомов углерода заменены гетероатомами. Если гетероарильная группа содержит более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиенил, фурил, пиразинил, пирролил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, индолил, изоиндолил, индолизинил, триазолил, пиридазинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, изотиазолил и бензо[b]тиенил. Предпочтительными гетероарильными группами являются 5- и 6-членные кольца, которые содержат от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и S. Гетероарильная группа, включая каждый гетероатом, может быть незамещенной или содержать от 1 до 4 заместителей, если это возможно с химической точки зрения. Например, гетероатом S может быть замещен одной или двумя оксогруппами, которые можно представить в виде =O.

"Сельскохозяйственно приемлемая соль" означает соль катиона, который известен и является приемлемым в данной области техники для приготовления соли, предназначенной для применения в сельском хозяйстве или садоводстве. Предпочтительными являются растворимые в воде соли.

"Цианогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу -CN.

"Галоген" при использовании в настоящем изобретении означает -Cl, -Br, -I или -F.

"Галогеналкил" при использовании в настоящем изобретении означает по меньшей мере один галоген, определенный в настоящем изобретении, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в настоящем изобретении. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются только ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и т.п.

"Гидроксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу

-ОН.

"Нитрогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу -NO₂.

"Оксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает фрагмент -O-.

"Тиогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает фрагмент -S-.

Раскрытие всех патентов США, цитированных в настоящем изобретении, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки во всей их полноте, как если бы они были полностью включены в настоящее изобретение.

2. Соединения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой I, включая формулы Ia-Ic:

в которой:

X обозначает S, О или NR_5;

Способы получения. Системы общей структуры Ia, в которой R и R₄=Н, можно получить с помощью [3+2]-циклоприсоединения ацетилентиолатного аниона II и ацетиленкетона III и получить тиофенкетон IV, который после восстановления дает соответствующий тиофеновый спирт Ia (синтез родственных тиофенов описан в публикации L.S.Rodinova, М.L.Petrov, and A.A.Petrov, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1981, 17(10), 2071-2075):

Реакцию [3+2]-циклоприсоединения проводят путем предварительного получения ацетилентиолата в инертном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран) при низкой температуре, предпочтительно - при -78°, и последующего его прибавления к раствору ацетиленкетона III в инертном растворителе или смеси растворителей, таком как ТГФ и ацетонитрил, при температурах в диапазоне от 0 до -20°С. Ацетилентиолат II получают по реакции серы с литиевой солью (VI) концевого альдегида V (Н.G.Raubenheimer, G.J.Kruger, С.F.Marais, R. Otte, and J.T.Z.Hattingh, Organometallics 1988, 7, 1853-1858):

Ацетиленид лития VI получают путем обработки концевого ацетилена V сильным основанием, таким как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре, предпочтительно - от -40 до -78°C. Присоединение серы к ацетилиду VI при низкой температуре (от -40 до -78°C) и проведение реакции в течение 1,5-3 ч дает ацетилентиолат II. Восстановление тиофенкетона IV проводят восстановительным реагентом, таким как LiAlH₄, в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, или посредством NaBH₄ в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 0 до 20°С.

Альтернативно реакцию Хека можно использовать для арилирования активированных тиофенов, которые являются промежуточными продуктами синтеза Ia, когда R₁ и R₃ обозначают арил (L.Lavenot, C.Gozzi, K.Ilg, I Orlova, V.Penalva, and M.Lemaire, Journal of Organometallic Chem. 1998, 567, 49-55). Таким образом, тиофен-3-карбоксальдегид VII можно селективно арилировать арилйодидом R₃I в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как катализатор на основе палладия(II), и получить 2-арилированный промежуточный продукт VIII. Вторая катализируемая палладием реакция арилирования с использованием другого арилйодида R₁I после этого дает 2,4-диарилтиофен-3-карбоксальдегид IX. Обработка IX

металлоорганическим реагентом R₂M дает систему общей структуры Ia (R и R₄=Н).

Реакцию Хека обычно проводят в растворителях, таких как ацетонитрил или вода, или в их смеси, при температуре в диапазоне 20-80°C в течение 4-72 ч. Типичными палладиевыми катализаторами являются хлорид палладия, обычно использующийся совместно с хлоридом лития, или ацетат палладия, использующийся совместно с тетра-н-бутиламмонийбромидом без прибавления или с прибавлением фосфина, такого как трифенилфосфин.

Присоединение металлоорганического реагента R₂M обычно проводят в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, в атмосфере N₂ при температуре 0-20°C в течение 1-5 ч. Металлоорганическим реагентом может быть литийорганический реагент или, предпочтительно, магнийорганический реагент.

Систему общей структуры Ia, в которой R₄=H, также можно получить путем присоединения по Михаэлю замещенного α-меркаптокетона X (R'=H) к ацетиленкетону III и получить промежуточный дигидротиенил XI. Дегидратация XI в тиофен XII и последующее

восстановление XII дает систему Ia (R₄=Н).

Присоединение по Михаэлю проводят по реакции α-меркаптокетона X (R'=Н) и ацетиленкетона III в присутствии основания, предпочтительно - органического основания, такого как морфолин, и инертного растворителя, такого как диэтоксиметан, при повышенных температурах, таких как температура кипения, в течение 1-8 ч. Альтернативно, в присоединении по Михаэлю можно использовать α-ацетилтиокетон X (R'=COCH₃), когда такое основание, как морфолин, расщепляет сложный тиоэфир in situ с образованием искомого α-меркаптокетона X (R'=Н).

Промежуточный продукт XI эффективно дегидратируется путем обработки п-толуолсульфоновой кислотой или уксусным ангидридом в толуоле при повышенных температурах (80-100°C) в течение 12-48 ч с образованием тиенилкетона XII, восстановление которого проводят так, как описано выше, восстановительным реагентом, таким как LiAlH₄, в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, или с помощью NaBH₄ в растворителе, таком как этанол при температуре в диапазоне от 0 до 20°C.

α-Ацетилтиокетоны X (R'=СОСН₃) и α-меркаптокетоны X (R'=H) легко получить

путем обработки соответствующих α-бромкетонов XIII тиоуксусной кислотой в основной среде и получить X (R'=СОСН₃), который после обработки водным раствором основания (например, водным раствором NaOH) дает X (R'=H).

Системы Ib можно получить из XIII (R=Н) или его хлорсодержащего аналога по реакции со сложным β-кетоэфиром XIV при катализе щелочью и получить дигидрофуран XV (см. F.Feist, Chem, Ber. 1902, 35, 1537-44), дегидратация которого дает фуран XVI. Эту дегидратацию эффективно проводить путем обработки XV п-толуолсульфоновой кислотой или уксусным ангидридом в толуоле при повышенных температурах (80-100°C) в течение 12-48 ч. Восстановление фурилового сложного эфира XVI в фуриловый спирт XVII и последующее окисление в фурилкарбоксальдегид XVIII с последующим присоединением металлоорганического реагента R₂Li или R₂MgX' дает соединение Ib (R₄=H). Восстановление XVI в спирт XVII проводят с помощью гидрида, такого как LiAlH₄ или диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ) в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ. Окисление XVII в альдегид можно провести реагентами, включая активированный MnO₂, о-йодозобензойную кислоту (IBX) в ДМСО или CrO₃/пиридин, в инертных растворителях, таких как дихлорметан. Присоединение металлоорганического реагента к альдегиду XVIII обычно проводят в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, в атмосфере N₂ при 0-20°C в течение 1-5 ч. Металлоорганическим реагентом может быть литийорганический реагент или, предпочтительно, магнийорганический реагент.

Альтернативно, фуриловый сложный эфир XVI можно гидролизовать в фуроевую кислоту XIX в водной щелочной среде, такой как водный раствор NaOH или LiOH. Превращение кислоты XIX в амид Вайнреба XX можно провести путем сочетания XIX и N,O-гидроксиламингидрохлорида с использованием 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) и диизопропилкарбодиимида (ДИК) в присутствии диизопропилэтиламина (ДИЭА) в инертном растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ). Присоединение металлоорганического реагента R₂MgX' к XX в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ в атмосфере N₂ при 0-20°С в течение 1-5 ч дает кетон XXI, восстановление которого проводят так, как описано выше, восстановительным реагентом, таким как LiAlH₄, в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, или с помощью NaBH₄ в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 0 до 20°C с получением соединения Ib (R₄=Н).

Системы Ic можно получить по методике, аналогичной использованной для тиофенов Ia, но с присоединением α-аминокетонов XXII к алкинилкетону III по реакции присоединения по Михаэлю. Дегидратация дигидропиррола XXIII дает пирролилкетон XXIV и последующее восстановление с помощью LiAlH₄ или NaBH₄ дает Ic (R₄=Н). Можно использовать условия проведения реакции, аналогичные применяющимся для получения указанных выше фуранов Ib.

Альтернативно, конденсация α-аминокетона XXII и сложного β-кетоэфира XIV в щелочной среде дает дигидропиррол XXV (см. L.Knorr, Chem. Ber. 1884, 17, 1635; А.Н.Corwin, Heterocyclic Compounds, 1950, 1, 287), дегидратация которого дает пирролильный сложный эфир XXVI. Алкилирование XXVI с помощью R₅I дает N-замещенный пирролильный сложный эфир XXVVII. По реакциям, аналогичным описанным для фурановой систем, сложный эфир XXVII превращают в соединение Ic (R₄=Н).

Сложный эфир XXVII также можно гидролизовать в соответствующую кислоту XXX и превратить в ее амид Вайнреба XXXI, как это описано выше. Присоединение металлоорганического реагента R₂MgX' дает кетон XXXII, восстановление которого дает соединение Ic (R₄=Н).

Типичные соединения. Соединениями Ia, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые являются особенно подходящими для борьбы с патогенными грибами, явл

Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды

Патент 2448104