Покрытый фармацевтический продукт для доставки никотина в ротовую полость, включающий трометамол в качестве придающего буферные свойства агента

Покрытый фармацевтический продукт для доставки никотина в ротовую полость, включающий трометамол в качестве придающего буферные свойства агента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение относится к покрытым пероральным лекарственным формам для доставки никотина в ротовую полость субъекта. Покрытые пероральные лекарственные формы включают буфер трометамол. Также предусмотрены способ и система для доставки никотина, а также применение и получение указанных покрытых пероральных лекарственных форм.

Предшествующий уровень техники

Табачная зависимость и ее уменьшение

В последние годы, с осознанием вредных воздействий курения табака, правительственными агентствами и различными медицинскими группами и другими заинтересованными организациями проводились многочисленные кампании и программы для распространения информации о неблагоприятных воздействиях на здоровье в результате курения табака. Кроме того, и в результате этого осознания вредных воздействий, было много программ, направленных на попытки снижения частоты курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является главным алкалоидом табака. Никотин представляет собой главный вызывающий зависимость ингредиент в табаке, используемом в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и им подобных. Никотин также является вызывающим зависимость наркотиком, и курильщики характерно проявляют выраженную тенденцию возобновления курения после его успешного прекращения на некоторое время. Никотин является вторым по распространению применения наркотиком в мире после кофеина из кофе и чая.

Основной проблемой, связанной с курением табака, являются огромные вредные воздействия на здоровье. По оценкам, заболевания, связанные с курением, вызывают приблизительно 3-4 миллиона случаев смерти в год. В соответствии с данными Центров по борьбе и профилактике заболеваний, около 500000 лиц в США умирают ежегодно в результате использования табака, см. United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217-1229. Действительно, чрезмерное курение в настоящее время признано как одна из основных медицинских проблем во всем мире. Тяжелое последствие курения табака заставили многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения предпринять очень решительные действия против использования табака.

Даже если в настоящее время во многих развитых странах курение табака снижается, трудно представить, как может общество избавиться от второго по распространению применения наркотика в мире. Во многих странах, особенно в менее развитых странах, частота курения еще возрастает.

Лучшее, что может сделать заядлый курильщик, это полностью прекратить курение или по меньшей мере уменьшить курение. Однако опыт показывает, что большинство курильщиков считают это крайне трудным, поскольку в большинстве случаев курение табака приводит к расстройству в виде зависимости или неукротимого стремления к курению. В Международной классификации расстройств ВОЗ имеется диагноз под названием «табачная зависимость». Другие, как, например, Американская психиатрическая ассоциация, называют привыкание к чрезмерному потреблению табака никотиновой зависимостью. В целом, принято считать, что эти трудности прекращения курения проистекают из того, что заядлые курильщики зависимы от никотина. Однако самыми важными факторами риска являются вещества, которые образуются во время сгорания табака, такие как монооксид углерода, продукты смолы, альдегиды и гидроциановая кислота.

Воздействия никотина

Введение никотина может дать удовлетворение, и обычным способом удовлетворения является курение, например курение сигареты, сигары или трубки. Однако курение связано с рисками для здоровья, и поэтому желателен поиск альтернативного способа введения никотина приятным способом, который можно использовать для содействия прекращению курения, и/или использовать в качестве замены курения.

При курении сигареты никотин быстро всасывается в кровь курильщика и достигает мозга примерно в пределах десяти секунд после вдыхания. Быстрый захват никотина дает потребителю быстрое удовлетворение или «пинок». Затем удовлетворение продолжается в течение времени курения сигареты и в течение некоторого периода времени после курения. Ядовитая, токсическая, канцерогенная и наркотическая природа курения вызвала усилия в поиске способов, композиций и устройств, которые помогают побороть привычку курения сигарет.

Никотин представляет собой вызывающий привыкание ядовитый алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, полученный из табачного растения. Никотин также используется в качестве инсектицида. Приблизительно 40 мг никотина в виде одной дозы способны убить взрослого человека (Merck Index).

Продукты замещения никотина

Одним способом уменьшения курения является предоставление никотина в форме или путем, иным, чем курение, и для выполнения этой потребности были разработаны некоторые продукты. Содержащие никотин рецептуры представляют собой в настоящее время преобладающие лечебные средства по поводу табачной зависимости.

Успех в достижении снижения частоты курения был относительно небольшим при использовании известных в настоящее время продуктов. Современный уровень техники включает и поведенческие подходы, и фармакологические подходы. Более чем у 80% курильщиков табака, которые первоначально прекратили курение после некоего поведенческого или фармакологического вмешательства лишь для снижения частоты курения, в целом происходит рецидив, и они возвращаются к привычке курения со своей прежней частотой курения в пределах примерно годового периода времени.

В качестве содействия тем, кто желает прекратить курение, имеется несколько путей и продаваемых форм замещающих никотин продуктов. Для уменьшения страстного желания субъекта использовать табак, было описано несколько способов и средств, которые включают стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте США № 5810018 (пероральный аэрозоль, содержащий никотин), патенте США № 5939100 (микросферы, содержащие никотин) и патенте США № 4967773 (лепешка, содержащая никотин).

Сообщалось о каплях для носа, содержащих никотин (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al, Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Однако носовые капли трудно вводить, и они неудобны для применения во время работы или в других публичных ситуациях. Способы введения никотина путем доставки непосредственно в носовую полость распылением известны из патента США № 4579858, DE 3241437 и WO 9312764. Однако при использовании интраназальных никотиновых рецептур может быть местное раздражение слизистой полости носа. Трудность введения также приводит к непрогнозируемости дозы вводимого никотина.

Сообщалось о применении кожных накладок для трансдермального введения никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Содержащие никотин кожные накладки, которые широко используются в настоящее время, могут вызвать местное раздражение, и поглощение никотина медленное, и на него воздействует кожный кровоток.

Также известны ингаляционные устройства, напоминающие сигарету, для захвата паров никотина, как предложено в патенте США № 5167242.

К настоящему времени один из самых успешных подходов к снижению частоты курения основан на содержащей никотин жевательной резинке, которая предназначена для уменьшения симптомов, связанных с прекращением курения. Отмеченная частота успеха составляет приблизительно в 2 раза выше, чем плацебо. Использование никотиновой жевательной резинки связано с несколькими проблемами, например, было обнаружено, что содержащая никотин жевательная резинка не достаточно быстро удовлетворяет тягу, которую испытывают большинство курильщиков. Один успешный продукт, который используется в качестве заместителя курения и/или средства содействия прекращению курения и который основан на никотине, представляет собой жевательную резинку Nicorette®. Этот продукт был одной из первых форм замещения никотина, которая была одобрена Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и которая все еще является одним из наиболее широко используемых продуктов замещения никотина. Жевательная резинка Nicorette® продавалась примерно в 80 странах в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимым обменником катионов (полакрилексом), который диспергирован в основе резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки вследствие жевания и достигает таких же уровней в плазме как при курении сигареты примерно через 30 минут, в зависимости от техники жевания, т.е. медленного или активного. Патентами, относящимися к этому продукту, являются патенты США №№ 3877468, 3901248 и 3845217.

В документе WO 98/23165 раскрыта жевательная резинка, в которой никотин может быть в не содержащем буфер покрытии. Эта концепция может обеспечить быстрое высвобождение никотина из жевательной резинки с покрытием, но недостаточно быстрое всасывание никотина в щечную слизистую. Фракция высвободившегося никотина, которая сразу не всасывается, будет смываться слюной в нижние отделы желудочно-кишечного тракта (G.I.), возможно, вызывая посредством этого икоту и другие побочные эффекты, связанные с G.I. После всасывания в G.I., этот проглоченный никотин подвергнется метаболизму первого прохождения.

В документе WO 00/13662 раскрыта жевательная резинка для системного, перорального введения активного ингредиента, посредством чего указанный активный ингредиент вводится композицией жевательной резинки двухфазным образом. Двухфазная доставка получается самой матрицей резинки, а не из покрытия.

В документе WO 00/19977 раскрыта, по существу, лишенная влаги и, возможно, жевательная резинка с покрытием для доставки активного ингредиента. Никотин предпочтительно инкапсулирован. Возможное покрытие не содержит буфер.

В документе WO 00/35296 раскрыта содержащая никотин жевательная резинка с покрытием, не содержащим буфер.

В документе WO 02/102357 раскрыта содержащая никотин жевательная резинка с покрытием, где по меньшей мере один слой покрытия содержит буфер. Эта резинка обеспечивает улучшенное всасывание никотина через слизистую оболочку ротовой полости. Посредством этого достигается более похожее на сигарету ощущение удовлетворения и более быстрое снижение позыва к курению. Хотя буферы, предложенные в документе WO 02/102357, имеют неприятный вкус. Поэтому для маскировки неприятного вкуса в резинку необходимо добавить один или более ароматизирующих агентов. Кроме того, время сушки для слоев резинки с покрытием документа WO 02/102357 является неприемлемо длительным.

Настоящее изобретение представляет решение указанных выше проблем.

Краткое описание сущности изобретения

При составлении медицинского продукта, предназначенного для растворения в ротовой полости, существенны органолептические характеристики. Во многих случаях существует необходимость в получении оптимального рН в ротовой полости для достижения достаточного поглощения активного ингредиента. Указанный рН можно регулировать использованием в продукте агента, придающего буферные свойства. Однако многие из обычно используемых агентов, придающих буферные свойства, имеют неприятный вкус. Поэтому для маскировки неприятного вкуса в рецептуру обычно добавляется один или несколько ароматизирующих и/или маскирующих вкус агентов. Кроме того, ароматизирующие агенты также используются в рецептуре для придания продукту приятного вкуса. Возможность использования придающего буферные свойства агента без неприятного вкуса облегчает работу по составлению и упрощает процесс ароматизации и/или маскировки вкуса.

Было обнаружено, что придающий буферные свойства агент трометамол не имеет эндогенного вкуса, и, следовательно, было обнаружено, что использование трометамола благоприятно в продуктах для поглощения в ротовой полости. Конкретнее, предоставляется фармацевтический продукт с покрытием для доставки никотина в ротовую полость, включающий по меньшей мере одну содержащую или не содержащую буфер сердцевину, никотин в любой форме и, необязательно, агент, имитирующий никотин, по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, одну или несколько добавок, где указанный по меньшей мере один слой покрытия содержит буфер, причем в качестве агента, придающего буферные свойства, используется по меньшей мере трометамол.

При использовании в продукте и активного агента, и агента, придающего буферные свойства, может возникнуть необходимость в удерживании этих двух ингредиентов раздельно во избежании любой нежелательной химической реакции. Следовательно, эти ингредиенты могут быть, например, помещены в отдельные слои. Время сушки таких различных слоев может быть очень длительным и выходить за целесообразные рамки времени выполнения процесса. Была проведена оценка многочисленных агентов, придающих буферные свойства, для поиска придающего буферные свойства агента, обеспечивающего приемлемое время сушки, но ни один из них не дал приемлемого результата, пока, к удивлению, в процесс изготовления настоящих составов не был введен трометамол, что привело к приемлемому времени сушки. Как указано выше, трометамол имеет выдающиеся характеристики в целях придания буферных свойств, посредством чего можно избежать проблем, связанных и с неприятным вкусом, и с длительным временем сушки.

В связи с указанными выше недостатками, известными в данной области при попытке доставить никотин субъекту с тем, чтобы получить быстрое поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости субъекта, настоящее изобретение предоставляет новый и усовершенствованный продукт, системы и способы для получения быстрого поглощения никотина через слизистую оболочку ротовой полости субъекта, в то же время избегая неприятного вкуса используемого буфера, и достигая приемлемого времени сушки для слоев покрытия продукта.

Целью настоящего исследования является предоставление эффективного продукта, а также способов и систем для быстрого поглощения никотина у субъекта и во избежание недостатков ранее известных продуктов и способов.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ доставки субъекту никотина в любой форме, включающий введение субъекту указанную покрытую пероральную лекарственную форму, содержащую никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта, и предоставление возможности никотину в любой форме в продукте пероральной лекарственной формы с покрытием высвобождаться в слюну в ротовой полости и всасываться в системную циркуляцию субъекта, а также способ изготовления указанной покрытой пероральной лекарственной формы.

Покрытая пероральная лекарственная форма предназначена для высвобождения никотина в первую очередь в ротовой полости. Покрытая пероральная лекарственная форма представляет собой предпочтительно жевательную резинку, жевательную таблетку, таблетку, расплавляемую таблетку, лепешку или леденец. Особый интерес представляет жевательная резинка с покрытием. Хотя настоящее изобретение не охватывает подобные конфете устройства или другие устройства, которые пользователю необходимо держать во время введения. Такие устройства, наряду с другими причинами, непригодны, поскольку они представляют риск вызова повреждения зубов, не обеспечивают точной дозировки никотина и представляют нежелательную ассоциацию с конфетой. Все лекарственные формы по настоящему изобретению таковы, что после их помещения в ротовую полость отсутствует необходимость использования органов вне ротовой полости для селективного удаления лекарственных форм из ротовой полости и введения лекарственных форм в ротовую полость.

Когда представленное ниже описание относится к покрытым жевательным резинкам или таблеткам, то такое описание следует понимать как относящееся, с учетом соответствующих различий, к другим покрытым пероральным лекарственным формам настоящей заявки.

Настоящее изобретение также предоставляет способ достижения снижения тяги к курению или применению содержащего табак материала и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающий стадии замещения по меньшей мере, частично, содержащего табак материала указанной выше покрытой пероральной лекарственной формой, введения субъекту покрытой лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта и предоставления возможности никотину в любой форме покрытой пероральной лекарственной формы высвобождаться в слюну в ротовой полости и всасываться у субъекта.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет систему для доставки никотина в любой форме субъекту, включающую указанную покрытую пероральную лекарственную форму и по меньшей мере одно другое средство для достижения снижения тяги к курению или использованию табака, а также систему для достижения снижения тяги к курению или иному использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающую покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с описанным выше, и по меньшей мере один другой способ достижения снижения тяги к курению или иному использованию табака. Указанная система может представлять собой систему, в которой по меньшей мере другой способ выбран из группы, состоящей из введения посредством аэрозолей для ротовой полости, аэрозолей для носовой полости, трансдермальных накладок, ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и способов введения через слизистые оболочки; или иного использования табака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к покрытой пероральной лекарственной форме, включающей по меньшей мере одну сердцевину, никотин в любой форме и/или имитирующий никотин агент, по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, по меньшей мере одну или более добавок, где указанному по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства по меньшей мере трометамолом.

Путем использования трометамола в качестве единственного буфера или в качестве основного буфера в указанной покрытой пероральной лекарственной форме, решаются проблемы, связанные с продуктов в виде резинки в соответствии с документом WO 02/102357, т.е. неприятные вкусовые ощущения, создаваемые используемыми буферами, и слишком длительными периодами сушки для слоев покрытия.

Трометамол, представляющий собой 2-амино-3-гидроксиметил-1,3-пропандиол, и также называемый, например, трометамином, трис(гидроксиметил)аминометан и TRIS, известен как «биологический буфер» и как «подщелачиватель», см., например, The Merck Index, 13^th Edition, 2001.

Известны содержащие никотин клизмы, включающие трометамол в качестве буфера, см. Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, 1998, June. Указанные клизмы предназначены для лечения язвенного колита, представляя собой местное, а не системное лечение.

В патенте США № 5783207 раскрыто подобное леденцу устройство, включающее содержащую никотин матрицу, прикрепленную к удерживающему элементу с тем, чтобы никотин можно было вводить в ротовую полость путем сосания матрицы, причем удерживающий элемент сконфигурирован так, чтобы обеспечить возможность селективного удаления матрицы из ротовой полости пользователя и введения матрицы в ротовую полость. Матрица может содержать буфер, такой как трометамол. Однако в документе '207 отчетливо указано об отказе от права в отношении использования жевательных резинок, таблеток и лепешек, поскольку эти лекарственные формы не подходят для изобретения по документу '207. Это значит, что в документе '207 не идет речь об использовании жевательной резинки, таблетки, лепешки или других лекарственных форм, содержащих никотин и трометамол, для доставки в ротовую полость, не прикрепленных к удерживающему элементу.

В документе WO 01/30288 в перечне средств раскрыты никотин и трометамол для использования в составах для доставки через слизистую оболочку ротовой полости, причем эти составы требуют агента для растворения, с которым, например, никотин находится в определенном типе твердого раствора. В настоящем изобретении никотин не находится в таком твердом растворе.

Настоящая покрытая лекарственная форма, кроме того, включает по меньшей мере одну сердцевину, содержащую буфер, и, кроме того, никотин в любой форме может также представлять собой часть по меньшей мере одного слоя покрытия или по меньшей мере один слой покрытия. Этому по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства по меньшей мере трометамолом, в соответствии с изобретением, таким образом, чтобы после введения резинки или таблетки рН слюны увеличился на 0,3-0,4 единицы или, предпочтительно, увеличился на 0,5-2 единицы рН. Буферный агент трометамол может добавляться с одним или более буферов, выбранных из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, например тринатрий и трикалий цитрат, или аммония и их смеси. Основной причиной дополнения трометамола другими буферами является увеличение ощелачивающей способности на массу добавленных буферов.

В соответствии с изобретением, использование настоящей покрытой лекарственной формы быстро доставит субъекту никотин в любой форме и будет также использоваться для достижения быстрого и/или продолжительного, и/или полного уменьшения тяги к курению или использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, напоминающего чувство удовлетворения, и снижения тяги к курению, развиваемой после регулярного курения или использования табака.

Описание чертежа

На фиг.1 показана AUC_10мин, т.е. площадь под кривой динамики во времени концентрации никотина в плазме крови после введения от нулевого времени до 10 минут для двух составов. Эти два состава представляют собой, соответственно, покрытую жевательную резинку с сердцевиной, включающей 3 мг никотина, и содержащим буфер покрытием, включающим 1 мг никотина в соответствии с изобретением, показанную сплошной линией, и непокрытую жевательную резинку, включающую 4 мг никотина, показанную пунктирной линией. Указанному покрытию были приданы буферные свойства 15 мг трометамола, смешанного с 5 мг карбоната натрия на резинку.

Сердцевина указанной покрытой резинки и указанной непокрытой резинки имеет, по существу, одинаковую композицию - за исключением соответствующего содержания в них никотина.

Эти две кривые были построены по данным образцов крови, полученных у 18 индивидуумов, из которых было 8 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 28 лет). Нанесенные на график величины представляют собой исходные вычтенные средние величины.

Фиг.1 ясно показывает, что AUC_10мин для покрытой резинки больше, чем AUC_10мин для непокрытой резинки, при одинаковом общем содержании никотина.

Детальное описание изобретения

Определения

В настоящем документе термин «сердцевина» предназначен для обозначения объекта или ядра, на которое наносится один или более слоев покрытия.

Термин «быстрое снижение позыва к курению или использованию табака» в настоящем документе предназначен для обозначения первоначального примирования субъекта с тем, чтобы достичь снижения тяги к курению или использованию табака.

Термин «длительный» предназначен в настоящем документе для обозначения продолжительного во времени.

Термин «полное снижение» или «полный» предназначен в настоящем документе для обозначения полного или по существу полного снижения.

Термин «регулируемое высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения вещества из резинки или таблетки с помощью активного жевания или сосания резинки или таблетки в ротовой полости субъекта, причем активное жевание или сосание регулирует количество высвобождаемого вещества.

Термин «медленное высвобождение» предназначен для обозначения того, что никотин высвобождается из резинки или таблетки, например, после жевания, в течение периода времени, например, от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы» предназначен для обозначения одного продукта в виде жевательной резинки или таблетки.

Термин «преходящее» предназначен для обозначения непостоянного изменения, после которого релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к его величине или поведению перед указанным изменением.

Термины «буккальная» или «буккально» предназначены для обозначения в настоящем документе всей или любой части ткани ротовой полости.

Термин «доставка в ротовую полость» предназначен для обозначения доставки в системное кровообращение посредством всасывания активного ингредиента любой тканью ротовой полости.

Термин «удерживающий элемент» относится к элементу, прикрепленному к лекарственной форме, для обеспечения возможности селективного удаления лекарственной формы из ротовой полости или введения лекарственной формы в ротовую полость. Примером такого удерживающего элемента является леденцовый брусок.

Покрытая пероральная лекарственная форма

Существующие в настоящее время никотиновые жевательные резинки и другие пероральные лекарственные формы обеспечивают медленное высвобождение и медленное поглощение никотина, по сравнению с курением. Это не всегда надежно создает действительное чувство удовлетворения при курении, когда достигается первоначальное, быстрое поглощение, дающее курильщику или пользователю табака, т.е. пользователю, чувство удовлетворения. Соответственно, как выявлено выше, настоящее изобретение относится к продукту в виде покрытой жевательной резинки или таблетки для улучшения всасывания никотина у субъекта, и где всасывание происходит быстрее, чем при использовании современных средств и способов, известных в данной области никотиновых жевательных резинок. Ожидается, что такое быстрое поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости дает большее чувство удовлетворения, подобное воздействию сигареты, и более быстрое уменьшение тяги к курению и использованию табака.

Настоящий продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки включает по меньшей мере одну сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере один слой покрытия и по меньшей мере одну другую добавку, где по меньшей мере один из указанных слоев покрытия содержит буфер.

По меньшей мере одна сердцевина может содержать буфер в различных вариантах осуществления. Буфер может быть включен в сердцевину таким же или другим способом включения буфера как в по меньшей мере один слой покрытия.

Указанный способ включения буфера в по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, в по меньшей мере одну сердцевину, создает продукт в виде жевательной резинки или таблетки, обеспечивающий улучшенную кинетику всасывания никотина по сравнению с продуктами в виде жевательной резинки или таблетки, известными в данной области. Важнее всего то, что забуферивание достигается по меньшей мере частично посредством использования трометамола.

Продукт в виде жевательной резинки или таблетки может представлять собой насыщенную лекарственным средством жевательную резинку или таблетку. В настоящем документе «насыщенные лекарственным средством жевательные резинки» предназначены для обозначения твердых или полутвердых, однодозовых препаратов с основой, состоящей главным образом из резинки, предназначенной для жевания, но не проглатывания, причем жевательные резинки действуют в качестве системы доставки лекарственного средства. Они содержат одно или более активных веществ, которые высвобождаются при жевании. В настоящем изобретении активное вещество представляет собой никотин и/или агент, имитирующий никотин, предназначенный для системной доставки.

Агент, придающий буферные свойства

Всасывание никотина из ротовой полости в системное кровообращение зависит от рН слюны, рН плазмы крови и рКа никотина, которое составляет примерно 7,8. Допуская, что рН слюны составляет 6,8, только примерно 10% никотина будет в форме свободного основания. Таким образом, для содействия всасыванию никотина в форме свободного основания, которая представляет собой форму, преимущественно всасываемую через слизистую оболочку, рН слюны нужно предпочтительно увеличить по меньшей мере до рН 7 и не более чем рН 10, предпочтительнее, по меньшей мере до рН 8 и не более чем рН 9,5. То при рН 8,8 примерно 90% никотина будет в форме свободного основания.

Таким образом, в соответствии с изобретением, продукту в виде покрытой жевательной резинки или таблетки придаются буферные свойства. Это может быть достигнуто включением физиологически приемлемых придающих буферные свойства веществ или агентов или другими средствами, причем указанные вещества, агенты или другие средства по меньшей мере частично включают трометамол. Другие средства включают любой компонент в продукте, который обычно не действует в качестве придающего буферные свойства агента, такого как самозабуферивающий агент или смоляная основа.

В соответствии с изобретением по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства. В определенных вариантах осуществления буферные свойства приданы также по меньшей мере одной сердцевине.

В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одному слою покрытия приданы буферные свойства таким образом, чтобы после введения резинки или таблетки, рН слюны увеличился на 0,3-4 единицы рН, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Забуферивание спланировано так, чтобы достичь преходящего забуферивания слюны субъекта во время плавления, разрушения или растворения слоя или слоев покрытия. Поскольку изменение является преходящим, рН возвратится к его нормальной величине после определенного периода времени.

Аналогичным образом может быть забуферена по меньшей мере одна сердцевина. Это может обеспечить возможность указанного изменения рН во время жевания сердцевины или сосания продукта в виде резинки или таблетки, где жевание или сосание обеспечивает возможность подходящему буферному агенту или веществу, или другому средству, создания преходящего изменения рН слюны, например увеличение рН.

Путем использования изменения рН, например увеличения указанного рН слюны, поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости изменяется, например увеличивается, по сравнению с поглощением никотина, когда слюна не забуферена в соответствии с изобретением. Также, поскольку в соответствии с изобретением, поглощение никотина через слизистую оболочку ротовой полости быстрее, чем для никотина, который не был забуферен в соответствии с изобретением, то меньше никотина будет проглочено для достижения желудочно-кишечного (G.I.) тракта. Никотин, который достигает G.I. тракта будет подвергнут метаболизму первого прохождения, который снижает общее количество всасываемого интактного никотина. Это значит, что биодоступность никотина, который не вводится совместно с буфером в соответствии с изобретением, будет в целом ниже, чем при введении вместе с буфером, как описано в данном изобретении.

Другие варианты осуществления изобретения включают комбинации, в которых по меньшей мере один слой покрытия забуферен использованием трометамола необязательно вместе с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, например тринатрий и трикалий цитрат, или аммония и их смесей.

Другие варианты осуществления могут охватывать комбинации трометамола с тринатрий или трикалий цитратом и их смесей.

Другие варианты осуществления могут охватывать использование трометамола вместе с различными фосфатными системами, такими как тринатрий фосфат, динатрий дигидрофосфат; и трикалий фосфат, дикалий гидрофосфат и гидроксид кальция, глицинат натрия; и их смеси.

Карбонаты, глицинаты и фосфаты щелочных металлов являются предпочтительными дополнительными забуферивающими агентами.

Для еще большего увеличения буферной емкости без соответствующего увеличения рН в определенных вариантах осуществления можно использовать второй или забуферивающий агент, вспомогательный относительно первого забуферивающего агента трометамола, такой как, например, буферы бикарбоната натрия или калия. Второй или вспомогательный забуферивающий агент можно выбрать из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, которые предпочтительны для этой цели. Таким образом, другие варианты осуществления изобретения могут включать трометамол и смесь карбоната или фосфата щелочного металла и бикарбоната щелочного металла.

Количество забуферивающего агента или агентов в композиции жевательной резинки или таблетки предпочтительно достаточно в определенных вариантах осуществления для повышения рН слюны выше 7, как указано выше, для преходящего поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например, рН 7-11.

Количество буфера, требуемое для достижения указанного увеличения рН различных введенных форм никотина, легко рассчитывается специалистом в данной области. Степень и длительность повышения рН зависят от типа и количества используемого забуферивающего агента(ов), а также от того, где, т.е., в по меньшей мере одном слое покрытия и необязательно в по меньшей мере одной сердцевине, буфер распределен в продукте, и дополнительно описаны в параграфе ниже.

Никотин можно вводить в различных формах, например в различных комплексах или соли.

Покрытие

Примеры определенных вариантов осуществления изобретения включают покрытые резинки, таблетки или другие лекарственные формы. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, жевательная резинка или таблетка представляет собой покрытую жевательную резинку или таблетку, включающую по меньшей мере один слой покрытия. Способ покрытия жевательной резинки, таблетки или других лекарственных форм хорошо известен в данной области. Настоящее изобретение предоставляет покрытие для содействия поглощению введенного субъекту никотина в любой форме. Известные намерения покрытия продукта в виде жевательной резинки или таблетки могут представлять собой добавление рассыпчатости, усиление вкуса или защиту резинки или таблетки, например, во время хранения, или для приглушения неприятных или раздражающих вкусовых ощущений продукта в виде резинки или таблетки.

В определенных вариантах осуществления в соответствии с изобретением можно использовать твердое покрытие, пленочное покрытие, покрытие прессованием/сжатием или покрытием в расплаве.

Для пленочного и твердого покрытия, процедура покрытия может проводиться вручную, или покрытие может наноситься в виде аэрозоля на сердцевину/лепешку резинки или таблетки во вращающихся чанах различных форм или псевдосжиженных слоях в комбинации с выпариванием растворителя, например воды или органического растворителя.

Твердое покрытие представляет собой многоэтапный способ. И его можно разделить на следующие стадии:

1) герметизация сердцевин

2) подпокрытие

3) сглаживание или глянцевание

4) окрашивание

5) полировка

6) необязательно, печать

Сердцевины с твердым покрытием имеют более гладкий профиль с менее видимыми краями, остающимися от первоначальной сердцевины. Можно использовать подпокрытие опылением порошком на растворе сахарного спирта или нанесением сухого порошка в растворе сахарного спирта. Сердцевина может быть покрыта твердым покрытием методикой укладки в формы, например с использованием чана твердого покрытия или других более сложных методик, обеспечивающих некоторую степень автоматизации.

Сахар в твердом покрытии можно выбрать из группы, состоящей из сахарозы, сахарных спиртов, полиспиртов, полиолов и смесей двух или более из указанных выше сахаров.

Сахар, используемый в твердом покрытии, может в соответствии с определенными вариантами осуществления также представлять собой искусственный подслащивающий агент, (1) низкой или по существу отсутствующей калорий