Композиции для ухода за полостью рта, содержащие комбинации антибактериальных агентов и агентов, изменяющих реакцию организма-носителя

Композиции для ухода за полостью рта, содержащие комбинации антибактериальных агентов и агентов, изменяющих реакцию организма-носителя

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, содержащим комбинации терапевтических агентов, конкретнее, антибактериальных агентов, в комбинации с изменяющими реакцию организма-носителя агентами, в частности, агентами, обладающими противовоспалительной активностью, для высокоэффективного лечения и борьбы с заболеваниями периодонта и для стимулирования общего здорового состояния полости рта и здоровья организма в целом или системного состояния здоровья. Композиции по настоящему изобретению особенно эффективны для ингибирования или уничтожения бактериальных патогенов в полости рта и для изменения реакции организма-носителя на присутствие этих патогенов и токсинов, эндотоксинов, воспалительных цитокинов и медиаторов, высвобождаемых или инициируемых этими патогенами. Благодаря эффективному лечению и профилактике болезней периодонта композиции по настоящему изобретению также обеспечивают полезные эффекты для состояния здоровья организма в целом или системного состояния здоровья, поскольку периодонтальная инфекция представляет собой фактор риска при развитии ряда системных состояний, включая сердечно-сосудистые болезни, инсульт, атеросклероз, диабет, тяжелые респираторные инфекции, преждевременные роды и низкий вес ребенка при рождении.

Известный уровень техники

Недавние исследования продемонстрировали, что заболевание периодонта (болезнь десен) может быть гораздо более серьезной угрозой для общесистемного состояния здоровья, чем думали раньше. Периодонтит, форма болезни периодонта, представляет собой процесс разрушения ткани, вызываемый накоплением патогенных бактерий вдоль десенного края и последующей разрушающей ткани реакцией организма-носителя на эти патогены. Присутствие периодонтита может также приводить к высвобождению бактерий и/или бактериальных токсинов в кровоток. Реакции организма-носителя на присутствие этих бактериальных патогенов и/или токсинов в кровотоке могут способствовать развитию атеросклероза (заболевание сердца), увеличивать риск преждевременного рождения детей с недостаточным весом и создает серьезную угрозу для людей, здоровье которых подорвано диабетом, тяжелыми респираторными болезнями, инсультом и бактериемией (присутствие бактерий в крови).

В течение длительного времени было известно, что бактерии могут влиять на сердце. В настоящее время накапливаются данные, позволяющие предположить, что люди с периодонтитом, медиируемым бактериями заболеванием, могут иметь большую угрозу заболеваний сердца и значительно более высокий риск сердечного приступа со смертельным исходом, чем пациенты без периодонтита. Заболевания сердца являются ведущей причиной смерти в большинстве развитых стран, и периодонтит является одним из наиболее распространенных медиируемых бактериями заболеваний людей, поражающим до трети лиц в возрасте старше 50 лет. Таким образом, даже если периодонтит имеет лишь незначительный эффект увеличения угрозы сердечного приступа, его распространенность может сделать его значительным фактором риска при заболеваниях сердца для населения в целом.

Существует несколько теорий, объясняющих связь между болезнями периодонта и заболеваниями сердца. Одна из теорий заключается в том, что бактериальные патогены полости рта попадают в кровь через воспаленные десны, прикрепляются к жировым бляшкам в коронарных артериях (кровеносные сосуды сердца) и приводят к образованию небольших кровяных сгустков, которые участвуют в закупоривании артерий. Исследователи обнаружили, что 70% жировых бляшек, которые блокируют сонные артерии и вызывают инсульт, содержат бактерии. Было определено, что источником происхождения сорока процентов этих бактерий является ротовая полость. Заболевание коронарной артерии характеризуется утолщением стенок коронарных артерий вследствие накопления жировых белков. Кровяные сгустки могут препятствовать нормальному кровотоку, ограничивая количество питательных веществ и кислорода, необходимого для нормального функционирования сердца. Это может приводить к сердечным приступам. Другая возможность заключается в том, что изменения системных воспалительных медиаторов, вызванные периодонтитом, усиливают развитие атеросклеротических бляшек, которые затем участвуют в утолщении артериальных стенок.

Исследования также позволяют предположить, что лица, страдающие диабетом, имеют большую вероятность возникновения периодонтита, чем лица без диабета, и присутствие периодонтита может усложнить для диабетиков контроль своего уровня сахара в крови. Известно, что присутствие периодонтита может повышать уровен сахара в крови, способствуя увеличению периодов времени, когда организм функционирует с высоким уровнем сахара в крови, что создает для диабетика повышенный риск диабетических осложнений. Таким образом, борьба с периодонтитом может помочь в лечении диабета. Недавние исследования ("Heightened Gingival Inflammation and Attachment Loss in Type 2 Diabetics with Hyperlipidemia", Journal of Periodontology, November 1999) показали, что пациенты с плохо контролируемым диабетом типа 2 имели большую вероятность развития заболеваний периодонта, чем хорошо контролируемые диабетики. Исследования, кроме того, объясняют, почему диабетики являются более восприимчивыми к тяжелым заболеваниям периодонта. По результатам исследований был сделан вывод о том, что плохо контролируемые диабетики по-другому реагируют на зубной налет в пришеечной части десны, чем хорошо контролируемые диабетики и лица без диабета, возможно, из-за повышенного уровня триглицеридов сыворотки. Плохо контролируемые диабетики имели больше вредных белков (цитокинов) в десневой ткани, вызывающих деструктивное воспаление десен. В свою очередь, уровень полезных белков (факторы роста) понижен, что препятствует оздоравливающей реакции на инфекцию. "Повышенные уровни триглицеридов сыворотки у неконтролируемых диабетиков, по-видимому, связаны с большими величинами потери присоединения и глубины зондирования, которые являются мерами заболеваний периодонта", как указывает руководитель исследований Christopher Cutler, D.D.S. Ph.D.

Накапливаются также свидетельства, позволяющие предположить, что беременные женщины с периодонтитом могут иметь значительно большую вероятность преждевременного рождения недоношенного ребенка. Воспалительная реакция, вызываемая периодонтитом и/или ассоциированным с ним присутствием бактериальных патогенов/токсинов в кровотоке, является причиной для беспокойства для беременных женщин, потому что они создают угрозу здоровью плода. Наличие периодонтита, по-видимому, замедляет рост плода за счет выделения в кровоток женщины бактериальных токсинов, которые достигают плаценты и влияют на развитие плода, повышая системные уровни воспалительных медиаторов, которые могут вызвать преждевременные роды. Ученые также предположили, что присутствие хронической инфекции может повлиять на выделение поврежденными клетками воспалительных химических соединений, аналогичных используемьм для индуцирования аборта. Это может привести к расширению шейки матки и вызвать маточные сокращения. По оценкам, риск преждевременного рождения недоношенного ребенка для женщин с тяжелыми заболеваниями периодонта возрастает, по меньшей мере, в 7,5 раз и наблюдается для 5 процентов беременностей, что обходится в 57 миллиардов долларов США в год [S.Offenbacher, J.Periodontal. 1996, Oct; 67 (10 Suppl): 1103-13].

Исследования, кроме того, позволяют предположить, что заболевания периодонта могут создавать повышенный риск тяжелых респираторных заболеваний, таких как пневмония, бронхит, эмфизема и хроническое обструктивное заболевание легких.

Долгосрочное исследование зубов (VA Dental Longitudinal Study, DLS) и Нормативное исследование старения (Normative Aging Study, NAS) изучали взаимосвязь заболеваний периодонта со смертностью от всех причин и пришли к выводу, что состояние периодонта в начальный момент времени было существенным и независимым прогностическим фактором смертности [Annals of Periodontology 3(1)б 339-49, July 1998]. Исследования проводились, начиная с середины 1960-х годов, на мужчинах с хорошим медицинским состоянием здоровья, с проведением наблюдений на протяжении более чем 25-летнего периода. Было установлено, что на каждые 20% прироста средней по рту в целом ABL (потеря массы альвеолярных отростков, измеренная с помощью линейки Шрая (Schei ruler) с использованием серии рентгенограмм верхушек и околоверхушечных тканей зубов всей полости рта) риск смерти для субъекта возрастал на 51%. Было также найдено, что риск смерти ассоциирован с периодонтальным статусом, измеренным клинически путем определения глубины периодонтального зондирования. Было найдено, что субъекты из группы популяции с наибольшими средними глубинами зондирования имели на 74% больший риск.

В соответствии со специалистом по внутренним болезням и анестезиологом Dr. Michael Roizen (University of Chicago) поддержание зубов и десен в здоровом состоянии увеличивает продолжительность жизни на 6,4 года. Действительно, Американская академия периодонтологии (American Academy of Periodontology, AAP) согласна с тем, что поддержание зубов и десен в здоровом состоянии настолько же существенно, как и прием витаминов, прекращение курения и уменьшение стрессов, и принадлежит к наиболее важным вещам, которые может сделать человек для увеличения продолжительности жизни.

Болезнь периодонта ("болезнь десен") представляет собой общий термин, используемый для описания заболеваний, которые поражают десну и находящиеся под ней альвеолярные отростки, поддерживающие зубы. Болезнь наблюдается у ряда видов теплокровных животных, таких как люди и представители семейства псовых, и включает ряд заболеваний, вызывающих проявления различных синдромов, отличающихся друг от друга в соответствии со стадией или состоянием заболевания или возрастом пациента. Термин используется для любого воспалительного заболевания, которое первоначально проявляется в области десневого края и может поражать альвеолярные отростки. Заболевания периодонта поражают периодонт, который представляет собой покровную и поддерживающую ткань, окружающую зуб (т.е. периодонтальную связку, десну и альвеолярные отростки). Двумя обычными стадиями заболеваний периодонта являются гингивит (воспаление десны) и периодонтит (воспаление периодонтальной связки, проявляющееся в прогрессивной резорбции альвеолярных отростков, увеличивающейся подвижности зубов и потере зубов на позднейших стадиях). Комбинации воспалительных и дегенеративных условий называются периодонтальным комплексом. Другими терминами, используемыми для различных аспектов заболеваний периодонта, являются "ювенильный периодонтит", "острый язвенно-некротический гингивит" и "альвеолярная пиорея".

Заболевания периодонта могут включать одно или несколько из следующих состояний: воспаление десны, образование зубодесневых карманов, кровотечение и/или выделение гноя из зубодесневых карманов, резорбция альвеолярных отростков, шатающиеся зубы и потеря зубов. Бактерии, присутствующие в зубном налете, который образуется на поверхности зубов и в зубодесневых карманах, принимают участие как в возникновении, так и в развитии заболеваний периодонта. Таким образом, для профилактики или лечения заболеваний периодонта эти бактерии должны быть подавлены какими-либо средствами, отличными от простой механической чистки щеткой. С этой целью проводилось большое количество исследований, нацеленных на разработку терапевтических средств для ухода за зубами, жидкостей для полоскания рта и способов лечения заболевания периодонта, эффективно подавляющих эти бактерии. Однако заболевания периодонта предполагают не только бактериальную инфекцию. Тяжелые заболевания периодонта вызывают разрушение периодонтальной ткани, которое вызвано в первую очередь непрямыми эффектами, медиируемыми реакцией организма-носителя на бактерии в периодонте и десневой борозде, особенно воспалением.

Как указано выше, гингивит представляет собой воспалительное заболевание десны и периодонта, характеризующееся покраснением, опухолью и кровотечением при зондировании. Если оставить гингивит без лечения, он может развиться в периодонтит, который может привести к потере прикрепления, разрушению кости и потере зубов. Провоцирующим фактором гингивита обычно считаются анаэробные бактерии, а последующий ход и тяжесть заболевания определяются иммунной реакцией организма-носителя, т.е. воспалением, которое представляет собой неспецифический клеточный и биохимический процесс, в котором принимают участие многочисленные провоспалительные агенты.

Бактериальные метаболиты индуцируют хемотаксис лейкоцитов, который приводит к накоплению воспалительных клеток на месте бактериального заражения. Кроме того, бактериальные метаболиты индуцируют выработку воспалительных медиаторов лейкоцитарными клетками, в частности моноцитами. К ним относятся медиаторы местных процессов, такие как метаболиты арахидоновой кислоты, например, лейкотриены, простагландины и тромбоксаны. Было обнаружено, что простагландины являются особенно важными в метаболизме и разрушении ткани и альвеолярных отростков. Действительно, было обнаружено, что продуцирование простагландинов в периодонтальных тканях является важным медиатором потери массы альвеолярных отростков периодонта. Пациенты с разрушением периодонта демонстрируют повышенный уровень простагландина Е2 как в десневой ткани, так и в жидкости десневого кармана. Простагландины и тромбоксаны образуются из арахидоновой кислоты в результате ферментного каскада, первой стадией которого является циклооксигенирование ферментом, называемым циклооксигеназа (СОХ). Ингибирование циклооксигеназы будет ингибировать образование простагландинов и, таким образом, уменьшать потерю массы альвеолярных отростков, и, действительно, было обнаружено, что некоторые ингибиторы циклооксигеназы, особенно нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как индометацин и флурбипрофен, заметно уменьшают резорбцию альвеолярных отростков.

После начала воспаления процесс может самораспространяться после удаления причинного фактора. Поэтому антибактериальные средства, такие как соединения олова(2), цинк, СРС (цетилпиридиний хлорид) и пероксид, в комбинации с противовоспалительным агентом будут более эффективной терапией гингивита, чем обычный способ с использованием одних лишь антибактериальных агентов. Настоящее изобретение предусматривает такую комбинацию конкретных антибактериальных агентов и противовоспалительных агентов в композициях для ухода за полостью рта для эффективного лечения и профилактики медиируемых бактериями заболеваний полости рта и тем самым подавления индуцируемого бактериями системного заболевания периодонта.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение охватывает композиции для ухода за полостью рта, содержащие комбинацию конкретных антибактериальных агентов с агентами, обладающими противовоспалительной активностью, т.е. против одного или нескольких воспалительных факторов, продуцируемых организмом-носителем (хозяином) в ответ на бактериальную инфекцию полости рта, включая металлопротеиназы матрикса (ММР), циклооксигеназы (СОХ), PGE₂, интерлейкин 1 (IL-I), IL-1β-конвертирующий фермент (ICE), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), индуцируемую синтазу оксидов азота (iNOS), гиалуронидазу, катепсины, ядерный фактор каппа В (NF-κВ) и ассоциированную с рецептором IL-I киназу (IRAK) для обеспечения повышенной эффективности против медиируемых бактериями заболеваний полости рта. Композиции по настоящему изобретению эффективно ингибируют и/или уничтожают патогенные бактерии полости рта и изменяют реакции организма-носителя на присутствие этих патогенов в полости рта, а также на токсины, эндотоксины, воспалительные цитокины и медиаторы, высвобождаемые или инициируемые этими патогенами.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение предусматривает композиции для местного применения в полости рта, содержащие комбинацию антибактериального агента с противовоспалительным агентом в орально приемлемом носителе для эффективного лечения и профилактики медиируемых бактериями заболеваний и состояний полости рта и для изменения реакций организма-носителя на бактериальные патогены, присутствующие в полости рта, и на ассоциированные с ними токсины, эндотоксины, воспалительные цитокины и медиаторы. Настоящее изобретение также охватывает способы применения этих композиций, включающие местное применение в полости рта. Полезные эффекты композиций и способов по настоящему изобретению выходят за пределы лечения и профилактики бактериальных инфекций полости рта и включают улучшение состояния здоровья организма в целом или системного состояния здоровья.

"Состояние здоровья организма в целом" в используемом тут значении означает общесистемное состояние здоровья, характеризуемое снижением риска развития тяжелых системных заболеваний и состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, диабет, тяжелые респираторные инфекции, преждевременные роды и низкий вес при рождении (включая послеродовые расстройства неврологической функции/функции развития) и ассоциированный повышенный риск смертности.

Термин "заболевания и состояния полости рта" в используемом тут значении включает заболевания периодонта, гингивит, периодонтит, периодонтоз, взрослый и ювенильный периодонтит и другие воспалительные состояния тканей в полости рта плюс кариес, язвенно-некротический гингивит, состояния, вызываемые этими заболеваниями, такие как неприятный запах изо рта или зловонное дыхание, и другие состояния, такие как герпетические поражения и инфекции, которые могут развиваться после зубоврачебных процедур, таких как костная хирургия, удаление зуба, хирургия периодонтального лоскута, имплантация зубов и удаление зубного камня и выравнивание поверхности корней. Также положительным образом включены зубочелюстные инфекции, зубные абсцессы (например, целлюлит нижней челюсти; остеомиелит нижней челюсти), острый язвенно-некротический гингивит (т.е. ангина Венсана), инфекционный стоматит (т.е. острое воспаление буккальной слизистой) и нома (т.е. язвенно-гангренозный стоматит или cancrum oris (водяной рак ротовой полости)). Инфекции полости рта и зубов более полно раскрыты Finegold, Anaerobic Bacteria, в Human Diseases, chapter 4, pp.78-104, и chapter 6, pp.115-154 (Academic Press Inc., NY, 1977). Композиции и способы лечения по настоящему изобретению особенно эффективны для лечения или профилактики заболеваний периодонта (гингивит и/или периодонтит) и неприятного запаха изо рта.

"Композиция для местного применения в полости рта" или "композиция для ухода за полостью рта", в используемом тут значении, означает продукт, который при обычном использовании не проглатывается специально с целью системного введения конкретных терапевтических агентов, а удерживается в полости рта в течение времени, достаточного для контакта с по существу всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта с целью проявления активности в полости рта.

Композиция для местного применения в полости рта по настоящему изобретению может находиться в различных формах, включая зубную пасту, средство для ухода за зубами, зубной порошок, гель для местного применения в полости рта, зубной эликсир, продукт для ухода за зубными протезами, аэрозольное средство для ухода за полостью рта, мусс, пену, пастилку, таблетку для полости рта и жевательную резинку.

Термин "средство для ухода за зубами" в используемом тут значении означает пастообразные, гелевые или жидкие композиции, если не указано иное. Композиция средства для ухода за зубами может иметь любую желательную форму, такую как с внутренними полосками, с поверхностными полосками, многослойную, с гелем, окружающим пасту, или любые их комбинации.

"Безопасное и эффективное количество" в используемом тут значении означает количество активного агента, достаточное для обеспечения желательного эффекта, но при этом безопасное для твердых и мягких тканей полости рта. Безопасное и эффективное количество антибактериального агента или противовоспалительного агента будет меняться в зависимости от конкретного состояния, лечение которого проводится, возраста и физического состояния пациента, получающего лечение, тяжести состояния, продолжительности курса лечения, характера сопутствующей терапии, конкретной формы используемого агента (агентов) и конкретного носителя, из которого осуществляется применение агента (агентов).

Термин "орально приемлемый носитель" в используемом тут значении включает безопасные и эффективные материалы для использования в композициях по настоящему изобретению. Такие материалы представляют собой обычные добавки, используемые в композициях для ухода за полостью рта, включая, без ограничений, источники фторид-иона, антикалькулезные агенты или агенты против зубного камня, буферы, абразивы, такие как диоксид кремния, отбеливающие агенты, такие как источники пероксидов, бикарбонатные соли щелочных металлов, загустители, увлажнители, воду, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, системы ароматизаторов, подсластители, ксилит, красящие агенты и их смеси.

В данном описании термины "камень" и "зубной камень" используются взаимозаменяемо и относятся к минерализованной биопленке зубного налета.

Все величины процентного содержания, используемые тут, приведены в расчете на вес композиции для ухода за полостью рта, если не указано иное. Соотношения, используемые тут, являются молярными соотношениями от композиции в целом, если не указано иное. Все измерения выполнялись при 25°С, если не указано иное.

В данном описании "содержащий" и его варианты означают, что могут быть добавлены другие стадии и другие ингредиенты, не влияющие на конечный результат. Эти термины охватывают термины "состоящий из" и "состоящий по существу из".

В используемом тут значении слово "включать" и его варианты должны рассматриваться как неограничивающие, таким образом, что перечисление элементов перечня не исключает других подобных элементов, которые также могут быть пригодны для использования в материалах, композициях, устройствах и способах по настоящему изобретению.

В используемом тут значении слова "предпочтительный", "предпочтительно" и их варианты относятся к вариантам воплощения изобретения, обеспечивающим достижение определенных полезных эффектов в определенных обстоятельствах. Однако другие варианты воплощения также могут быть предпочтительными в таких же или в других обстоятельствах. Кроме того, перечисление одного или нескольких предпочтительных вариантов воплощения не подразумевает, что другие варианты воплощения не являются пригодными, и не предусматривает исключения других вариантов воплощения из объема изобретения.

Активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут быть классифицированы или описаны тут по их терапевтическому и/или косметическому полезному эффекту или по их предполагаемому механизму действия или функции. Однако следует понимать, что активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут в некоторых случаях обеспечивать более одного косметического и/или терапевтического полезного эффекта или функции или функционировать по более чем одному механизму действия. Поэтому классификации тут приведены для удобства и не должны ограничивать какой-либо ингредиент конкретно указанным применением или применениями.

Композиции по настоящему изобретению используются для лечения и профилактики заболеваний и состояний полости рта, включая заболевания периодонта, тем самым поддерживая и улучшая состояние здоровья организма в целом или системное состояние здоровья для индивидуума, получающего лечение, про что свидетельствуют следующие индексы здоровья (или биомаркеры):

1) снижение риска развития сердечного приступа, инсульта, диабета, тяжелых респираторных инфекций, низкого веса детей при рождении, послеродовых нарушений неврологической функции/функции развития и ассоциированного повышенного риска смертности;

2) уменьшение развития жировых артериальных полосок, атеросклеротических бляшек, прогрессирующего развития зубного налета, истоньшения фиброзного покрытия атеросклеротических бляшек, разрыва атеросклеротических бляшек и последующих событий образования сгустков крови;

3) уменьшение толщины стенок (интимы) сонных артерий (например, оцениваемое ультразвуковыми методами);

4) уменьшение воздействия на кровь и системный кровоток патогенов полости рта и/или их токсичных компонентов, в частности, приводящее к снижению уровней содержания в крови бактерий полости рта, липополисахаридов (LPS) и/или частоты обнаружения патогенов полости рта и/или их компонентов в артериальных бляшках, артериальных структурах и/или удаленных органах (например, сердце, печени, поджелудочной железе, почках);

5) уменьшение воздействия на нижнюю область дыхательных путей вдыхаемых бактериальных патогенов и последующего развития пневмоний и/или обострения хронического обструктивного заболевания легких;

6) уменьшение сдвигов гематокрита в циркуляции, гемоглобина, результатов определения белых кровяных клеток и/или тромбоцитов;

7) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции уровней в крови/сыворотке и слюне воспалительных медиаторов/цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и CD-14;

8) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции уровней в крови/сыворотке и слюне реагентов острой фазы, включая C-реактивный белок, фибриноген, α1-антитрипсин и гаптоглобин;

9) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции уровней в крови/сыворотке и слюне маркеров нарушения обмена веществ, включая гомоцистеин, гликозилированный гемоглобин, 8-изо-PGF-2альфа и мочевую кислоту;

10) уменьшение частоты случаев нарушения регуляции метаболизма глюкозы, типично оцениваемой по результатам теста на нарушение переносимости глюкозы, повышенным уровням глюкозы в крови натощак и аномальным уровням инсулина натощак; и

11) уменьшение частоты случаев нарушения уровней липидов крови, включая уровни содержания в крови или сыворотке холестерина, триглицеридов, LDL, HDL, VLDL, аполипопротеина В и/или аполипопротеина А-1.

Не желая ограничиваться теорией, укажем, что, как считается, композиции по настоящему изобретению поддерживают состояние здоровья организма в целом или системное состояние здоровья путем эффективного изменения реакции организма на патогенные бактерии полости рта и ассоциированные бактериальные токсины, эндотоксины, воспалительные медиаторы и цитокины. Композиции по настоящему изобретению являются эффективными для лечения и профилактики медиируемых бактериями заболеваний, присутствующих в полости рта, включая зубной налет, гингивит, периодонтит и герпетические поражения, а также инфекции, которые могут развиться после зубоврачебных процедур, таких как хирургия костных тканей, удаление зуба, хирургия периодонтального лоскута, имплантация зубов и удаление зубного камня и выравнивания поверхности корней. Благодаря контролю медиируемых бактериями заболеваний и состояний предотвращается или минимизируется распространение присутствующих в полости рта патогенных бактерий и ассоциированных вредных веществ, включая токсины и эндотоксины, в кровоток и другие части организма.

Инфекции полости рта могут приводить к системной инфекции. Бактерии могут распространяться изо рта в кровоток и другие части организма, создавая угрозу для здоровья человека. Недавние исследования показали, что периодонтит может способствовать развитию ряда серьезных состояний, включая заболевание сердца, диабет, тяжелые респираторные заболевания и преждевременное рождение недоношенных детей.

В настоящее время известно, что хроническая инфекция полости рта создает биологическую нагрузку бактериальными токсинами и воспалительными цитокинами, которая может инициировать и вызвать обострение атеросклероза и тромбоэмболических явлений. Дополнительно, известный периодентальный патоген Porphyromonas gingivalis был выделен из артериосклеротических бляшек. Было также показано, что заболевания периодонта индуцируют значительные эпизоды бактериемии и тромбоэмболических явлений, таких как инфаркт миокарда; инсульт может возникнуть после бактериемии. Было продемонстрировано, что некоторые бактерии, ассоциированные с заболеваниями полости рта, Streptococcus sanguis и Porphyromonas gingivalis, вызывают агрегацию тромбоцитов при контакте с этими бактериями. Образующиеся при этом бактериально индуцированные агрегаты тромбоцитов могут образовывать эмболы, которые могут вызвать острый инфаркт миокарда или инсульт.

Считается, что периодонтит, обычная форма заболевания периодонта, вызывается небольшой группой грамотрицательных бактерий, присутствующих на поверхностях корней зубов в виде биопленок. Под биопленками понимаются окруженные матриксом бактериальные популяции, слипшиеся друг с другом и/или с поверхностями или поверхностями раздела. Эксперты недавно пришли к выводу о том, что в этих биопленках присутствуют три вида, которые все являются грамотрицательными и анаэробными и несут ответственность за большинство случаев периодонтита. Это Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus и Actinobacillus actinomycetemcomitans, причем последний встречается преимущественно в случае ювенильного периодонтита. Бактерии в биопленках выделяют везикулы с высоким содержанием липополисахаридов (LPS). Бактерии и бактериальные вещества, особенно LPS, проходят через соединительный эпителий и эпителий кармана, получая доступ к соединительной ткани и кровеносным сосудам, инициируя и поддерживая иммуновоспаление. Все компоненты крови и сыворотки проходят в соединительную ткань. В- и Т-лимфоциты, клетки плазмы и макрофаги появляются в периодонтальных тканях. LPS взаимодействуют с моноцитами и макрофагами, активируя клетки для синтеза больших количеств провоспалительных цитокинов (включая IL-1, TNFα, PGE₂) и металлопротеиназ матрикса (ММР). ММР разрушают соединительные ткани десны и периодонтальной связки; IL-1, TNFα и PGE₂, как было показано, медиируют разрушение кости. Периодонтит может усиливать восприимчивость к системным заболеваниям несколькими путями. LPS и жизнеспособные грамотрицательные бактерии из биопленок и цитокины из воспаленных периодонтальных тканей могут попадать в кровоток в патогенных количествах.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в полости рта для людей и животных, содержащим терапевтические средства для полоскания, особенно средства для полоскания рта; средства для ухода за зубами, такие как зубные пасты, зубные гели и зубные порошки; неабразивные гели; аэрозольные средства для полости рта; мусс; пены; жевательные резинки, пастилки и мятные леденцы для улучшения запаха изо рта; растворы для обработки зубов и жидкости для орошения; приспособления для обработки зубов, такие как зубные нити и ленты; и продукты для ухода за домашними животными, включая питательные добавки, корма, добавки для питьевой воды, жевательные изделия или игрушки, содержащие комбинацию:

а) одного или нескольких первых активных агентов, проявляющих ингибирующую активность против по меньшей мере одного из провоспалительных факторов организма-носителя, выбранных из металлопротеиназ матрикса (ММР), циклооксигеназ (СОХ), PGE₂, интерлейкина 1 (IL-1), IL-1β-конвертирующего фермент (ICE), трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), гиалуронидазы, катепсинов, ядерного фактора каппа В (NF-κВ) и ассоциированной с рецептором IL-1 киназы (IRAK); и

(b) одного или нескольких вторых активных агентов, проявляющих ингибирующую активность против, по меньшей мере, одного из факторов бактериальной вирулентности, выбранных из образования биопленки, прилипания биопленки и бактериальных ферментов, выбранных из гингипаинов, МЕТазы и цистализина (cystalysin).

Комбинация, по меньшей мере, двух разных активных агентов обеспечивает повышенную эффективность лечения и профилактики медиируемых бактериями полость рта состояний и ингибирования медиируемых бактериями полости рта системных заболеваний.

Первый активный агент обладает противовоспалительной активностью, что демонстрируется активностью против по меньшей мере одного, предпочтительно двух или больше ключевых провоспалительных факторов организма-носителя, включая металлопротеиназы матрикса (ММР), циклооксигеназы (СОХ), PGE₂, интерлейкин 1 (IL-1), IL-1β-конвертирующий фермент (ICE), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS), гиалуронидазу, катепсины, ядерный фактор каппа В (NF-κВ) и ассоциированную с рецептором IL-1 киназу (IRAK). Повышенные уровни этих факторов ассоциированы с гингивитом и периодонтитом, что указывает на то, что эти компоненты являются важными медиаторами воспаления у организма-носителя.

ММР (включая различные субтипы, например, ММР 1, 2, 3, 8, 9, 13) являются протеазами внеклеточного матрикса организма-носителя, которые участвуют в разрушении ткани и ремоделировании. Ферменты СОХ катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которое приводит к вазодилатации, покраснению, отечности и боли. IL-1β представляет собой провоспалительный цитокин, который индуцирует синтез PGE₂ и различных ММР и, вероятно, принимает участие в разрушении альвеолярных отростков. IL-1β синтезируется в виде пептида-прекурсора большего размера и нуждается в расщеплении под действием ICE для образования активной формы. ICE, таким образом, представляет собой процессирующий фермент продуцирования IL-1β. IRAK являются сигнальными молекулами ниже по ходу процесса от IL-1β. Индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS) представляет собой фермент, участвующий в продуцировании больших количеств оксида азота, который может быть цитотоксичным. TGF-β1 промотирует клеточную пролиферацию и, предположительно, является одним из факторов роста, модулирующим чрезмерную реакцию организма-носителя вместе с другими важными медиаторами воспаления. Гиалуронидаза катализирует разложение эндогенной гиалуроновой кислоты (гиалуронана), гликозаминогликана, обладающего противовоспалительными и противоотчеными свойствами и, таким образом, оказывающего благоприятное воздействие на индуцируемый зубным налетом гингивит. Ингибирование гиалуронидазы, таким образом, будет повышать эндогенный уровень гиалуроновой кислоты. Важной особенностью гингивита и периодонтита является разрушение коллагенового матрикса окружающих соединительных тканей. Катепсины являются протеолитическими ферментами, высвобождаемыми клетками клетки, прилегающими к участку разрушения. Ядерный фактор каппа В (NF-κВ) представляет собой фактор транскрипции, который стимулируется LPS и стимулирует экспрессию многочисленных цитокинов и ММР, тем самым контролируя множество воспалительных путей.

Поскольку воспаление само по себе является многофакторным процессом, предпочтительными противовоспалительными агентами будут те, которые подавляют, по меньшей мере, два разных провоспалительных фактора. Еще более эффективными являются агенты, которые подавляют три или больше таких провоспалительных факторов. Или же могут быть использованы комбинации агентов, дополняющих друг друга и обеспечивающих активность против множества, предпочтительно, большинства или всех провоспалительных факторов.

Активность потенциальных агентов тестировали по показателям их способности ингибировать очищенные ферменты организма-носителя и бактерий, заведомо участвующие в гингивите и периодонтите. Ингибирование очищенной ММР человека (поставляется фирмой Biomol International) и ICE (поставляется фирмой Calbiochem) измеряли путем расщепления флуоресцентных субстратов Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂ (Biomol International) и N-ацетил-Trp-Glu-His-Asp-AMC (Biomol International) соответственно. Активность измеряют с использованием флуоресцентного метода анализа, описанного C.G.Knight et al., FEBS Lett. 296, 263 (1992).

Ингибирование циклооксигеназ СОХ1 и 2 измеряют с использованием набора для скри