Радиофармацевтические продукты

Радиофармацевтические продукты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенным радиофармацевтическим композициям в герметичных контейнерах, где укупорочное средство контейнера имеет покрытие из ETFE (сополимер этилена и тетрафторэтилена).

Предшествующий уровень техники

Известно, что радиофармацевтические композиции поставляются в герметичных контейнерах, снабженных укупорочными средствами фармацевтической марки, предоставляющих, таким образом, возможность для отбора из контейнера одной или более предназначенных для введения пациенту доз.

Имеется в продаже огромное множество укупорочных средств фармацевтической марки в широком ассортименте материалов, форм и размеров вместе с возможными покрытиями, выполненными из ряда материалов [Hencken & Petersen, Pharm. Ind., 65(9a), 966-976 (2003)]. Поэтому выбор конкретного класса или типа укупорочного средства с оптимальными характеристиками для данного типа продукта не является простым.

В US 6162648 предложен способ очистки радиоизотопа ¹¹¹In для радиофармацевтического применения. В US 6162648 сообщается (колонка 2), что если для ¹¹¹In применяется пузырек, герметизированный укупорочным средством, то полезна каучуковая пробка, покрытая PTFE (политетрафторэтилен) на поверхностях, обращенных к раствору. Указывают, что данное покрытие предотвращает выщелачивание загрязнений из резины пробки в радиоактивный раствор. Предпочтительные пробки US 6162648 изготовлены из винилбутилкаучука с покрытием предпочтительно из PTFE торговой марки Teflon™.

В WO 2006/026603 раскрыты улучшенные контейнеры для радиоизотопных генераторов, в особенности для радиофармацевтических генераторов в отношении позитрон-излучающего радиоизотопа ⁸²Rb. Описана улучшенная герметизация с помощью обжатой пробки, изготовленной из материала, устойчивого или терпимого к радиации и способного выдержать давление без вздутия. В плане пригодности, в особенности в отношении устойчивости к дозам радиации, сравнимым с дозами, превалирующими в течение срока службы генератора, был изучен ряд покрытых и непокрытых пробочных материалов. Три непокрытых эластомерных пробочных материала были определены как предпочтительные: 4588/40 изопрен/хлорбутил, 6720 бромбутил и 140/0 хлорбутил. Было указано, что наиболее предпочтительным пробочным материалом является 4588/40 изопрен/хлорбутил.

В листе технической документации Daikyo Seiko относительно Flurotec™-покрытых пробок (композиция D21), где Flurotec™ представляет собой ETFE торговой марки Daikyo, перечислены различные преимущества укупорочного средства, ламинированного пленкой из фторированного полимера:

(1) эффективный барьер к взаимодействию лекарственное средство - укупорочное средство, предотвращающий ухудшение лекарственного продукта и, таким образом, увеличивающий стабильность, сохраняющий эффективность и увеличивающий срок хранения. Применимо для лекарственных средств, упакованных при очень низких или очень высоких значениях pH;

(2) исключает эндогенные частицы от каучуковых пробок;

(3) превосходная устойчивость к адсорбции лекарственное средство - укупорочное средство и, таким образом, совместимость с низкими дозами и малыми объемами заполнения лекарственными средствами;

(4) ламинированное покрытие обеспечивает превосходную смазывающую способность, исключающее прилипание укупорочного средства или связанные с их скоплением проблемы при серийном производстве и исключающее необходимость силиконовых обработок укупорочного средства.

Из каталога Daikyo Seiko следует, что такие укупорочные средства полезны для лиофилизированных препаратов, порошкообразных препаратов, жидких препаратов и препаратов для трансфузии. В каталоге утверждается, что укупорочные средства не следует подвергать действию прямого солнечного света или интенсивному ультрафиолетовому излучению и они поставляются нестерильными (то есть для фармацевтических применений их необходимо стерилизовать перед применением). Как лист технической документации, так и каталог не содержат сведений о радиофармацевтических применениях и/или о том, являются ли укупорочные средства радиорезистентными (то есть могут выдержать дозу радиации).

Настоящее изобретение

Согласно настоящему изобретению предложены улучшенные контейнерные композиции радиофармацевтического продукта в герметичных контейнерах, где укупорочное средство контейнера имеет покрытие из ETFE (сополимер этилена и тетрафторэтилена). Было обнаружено, что выбор таких укупорочных средств из широкого ассортимента доступных укупорочных средств фармацевтической марки предоставляет особые преимущества для радиофармацевтических препаратов.

Радиофармацевтические препараты обычно существуют с чрезвычайно низкими (обычно микромолярными, наномолярными или более низкими) концентрациями химического продукта. Таким образом, содержание химического продукта намного ниже, чем даже в самой малой композиции лекарственного средства. Следовательно, даже низкие уровни выщелоченных из укупорочного средства примесей (например, ионов металлов или органических веществ) могут оказать значительное влияние на радиохимическую чистоту. Это могло бы происходить, например, путем замещения радиометалла из радиометаллических комплексов выщелоченными ионами нерадиоактивных металлов и, таким образом, увеличения уровней примеси свободного радиометалла. Такой свободный радиометалл мог бы затем генерировать дополнительные радиоактивные примеси путем претерпевания, например, окислительно-восстановительных реакций или комплексообразования с другими доступными лигандами. Аналогично проникновение на ничтожном уровне кислорода в газ в свободном пространстве может иметь непропорционально большой эффект вследствие чрезвычайно низких химических концентраций присутствующего радиофармацевтического продукта. Было показано, что герметичные контейнеры с ETFE-покрытыми укупорочными средствами по настоящему изобретению являются особенно пригодными для радиофармацевтических средств. В настоящем изобретении также показано, что контейнеры по настоящему изобретению также имеют преимущество для применения с наборами для приготовления радиофармацевтических средств, в частности с теми, которые имеют лиофилизированные предшественники.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте согласно настоящему изобретению предложен продукт агент визуализации, включающий радиофармацевтическую композицию, поставляемую в герметичном контейнере, где:

(1) указанная радиофармацевтическая композиция содержит радиоизотоп, пригодный для медицинской визуализации, предоставленный в биосовместимом носителе, в форме, пригодной для введения млекопитающим;

(2) указанный герметичный контейнер снабжен укупорочным средством, пригодным для прокалывания иглой для подкожных инъекций, сохраняющим при этом целостность герметизации, и указанное укупорочное средство покрыто покрытием, включающим сополимер этилена и тетрафторэтилена (ETFE) или его модифицированные версии, на той (тех) ее поверхности(ях), которая(ые) находится(ятся) в контакте с содержимым контейнера.

Термин "радиофармацевтическое средство" имеет свое общепринятое значение, то есть радиоактивное фармацевтическое средство или соединение в пригодной для введения в организм млекопитающего, в особенности человека, форме. Радиофармацевтические средства применяют для диагностической визуализации или радиотерапии. Радиофармацевтические средства по настоящему изобретению предпочтительно применяют для диагностической визуализации.

Герметичные контейнеры по настоящему изобретению представляют собой контейнеры фармацевтической марки, пригодные для хранения и транспортировки радиофармацевтических средств, сохраняющие при этом стерильную целостность. Такие контейнеры могут содержать однократные или многократные предназначенные для пациента дозы радиофармацевтической композиции. Предпочтительные контейнеры для многократных доз включают одиночный объемный пузырек (например, объемом 10-30 см³), содержащий несколько предназначенных для пациента доз, в соответствии с чем однократные предназначенные для пациента дозы могут, таким образом, быть отобраны в шприцы клинической марки в различные временные интервалы в течение срока годности препарата для удовлетворения требованиям клинической ситуации. Таким предпочтительным контейнером является пузырек фармацевтической марки. Пузырек надлежащим образом изготовлен из материала фармацевтической марки, обычно стекла или пластика, предпочтительно стекла. Стекло контейнера, возможно, может быть покрыто для блокирования выщелачиваемых из стекла продуктов, как это известно из уровня техники. Таким предпочтительным покрытием является диоксид кремния (SiO₂). Стеклянные пузырьки фармацевтической марки, покрытые диоксидом кремния высокой чистоты, имеются в продаже у Schott Glaswerke AG и других поставщиков.

Радиофармацевтические композиции по настоящему изобретению находятся в стерильной форме, пригодной для введения млекопитающим, в особенности человеку. Таким образом, для того чтобы получить желаемый стерильный продукт, композиции могут быть приготовлены в условиях асептического производства. Также радиофармацевтические композиции могут быть приготовлены в нестерильных условиях с последующей завершающей стерилизацией с использованием, например, гамма-облучения, автоклавирования, обработки сухим теплом или химической обработки (например, этилендиоксидом). В общепринятой фармацевтической практике применяют автоклавирование, тем не менее укупорочные средства по настоящему изобретению предпочтительно стерилизуют гамма-облучением. Это делают вследствие того, что при автоклавировании в укупорочном средстве остаются следы остаточной влаги и того, что некоторые радиофармацевтические средства чувствительны к влаге. Myoview™ (^99mTс-тетрофосмин) является важным примером того, когда подавление влагосодержания укупорочного средства является весьма предпочтительным.

Газ в свободном пространстве над радиофармацевтической композицией в герметичном контейнере представляет собой подходящий химически нереакционноспособный газ. Под термином "химически нереакционноспособный газ" понимают газ, который можно было бы применять в химии для обеспечения "инертной атмосферы", как это известно из уровня техники. Такой газ не подвергается реакциям легкого окисления или восстановления (например, как могли бы подвергаться кислород и водород соответственно) или другим химическим реакциям с органическими соединениями (например, как мог бы подвергаться хлор) и поэтому совместим с широким кругом синтетических соединений без взаимодействия с синтетическим соединением даже при продолжительном хранении в течение многих часов или даже недель в контакте с газом. Такие подходящие газы включают азот или инертные газы, такие как гелий или аргон. Предпочтительно химически нереакционноспособный газ представляет собой азот или аргон. Химически нереакционноспособные газы фармацевтической марки имеются в продаже.

"Радиоизотоп, пригодный для медицинской визуализации" радиофармацевтического средства по настоящему изобретению может присутствовать во множестве химических форм. Одна из возможностей заключается в том, что радиоизотоп находится в ионной форме и растворен в биосовместимом носителе. Примерами этого являются ²⁰¹Tl в виде хлорида таллия, цитрат ⁶⁷Ga или ¹²³I-йодид натрия. Радиоизотопы, которые являются радиометаллами, могут также присутствовать в ковалентной форме в виде комплексов металлов с лигандами, как описано ниже. Радиофармацевтическое средство также может включать обеспечивающую направленную доставку к биологической мишени молекулу, которая мечена радиоизотопом. Термин "мечена" означает, что или функциональная группа содержит радиоизотоп, или радиоизотоп присоединен в виде дополнительной частицы. Если функциональная группа содержит радиоизотоп, то это означает, что радиоизотоп образует часть химической структуры и является радиоактивным изотопом, присутствующим на уровне, который значительно превышает уровень распространенности указанного изотопа в природе. Такие повышенные или обогащенные уровни изотопа по меньшей мере в 5 раз, чем уровень распространенности рассматриваемого изотопа в природе, являются подходящими, по меньшей мере в 10 раз - предпочтительными, по меньшей мере в 20 раз - наиболее предпочтительными и по меньшей мере в 50 раз или когда изотопы присутствуют на уровне, где степень обогащения рассматриваемого изотопа составляет 90-100%, - идеальными. Примеры таких функциональных групп включают группы CH₃ с повышенными уровнями ¹¹C и фторалкильные группы с повышенными уровнями ¹⁸F, при условии, что визуализирующий радиоизотоп представляет собой меченный изотопом атом ¹¹C или ¹⁸F в пределах химической структуры. Радиоизотопы ³H и ¹⁴C непригодны для радиофармацевтической визуализации.

Под термином "группировка, обеспечивающая направленную доставку к биологической мишени" понимают 3-100-мерные пептиды или пептидные аналоги, которые могут быть линейными пептидами или циклическими пептидами, или их комбинациями; моноклональные антитела или их фрагменты; или субстраты ферментов или ингибиторы; синтетические соединения, связывающиеся с рецепторами; олигонуклеотиды или фрагменты олиго-ДНК или олиго-РНК. Группировка, обеспечивающая направленную доставку к биологической мишени, может быть синтетического или естественного происхождения, но предпочтительно является синтетической. Предпочтительные группировки, обеспечивающие направленную доставку к биологической мишени, представляют собой 3-20-мерные пептиды, которые могут быть синтетического или естественного происхождения, но предпочтительно являются синтетическими. Под термином "циклический пептид" понимают последовательность из 5-15 аминокислот, в которой две концевые аминокислоты связаны вместе ковалентной связью, которая может быть пептидной или дисульфидной связью или синтетической непептидной связью, такой как тиоэфирная, фосфодиэфирная, дисилоксановая или уретановая связь.

Под термином "аминокислота" понимают L- или D-аминокислоту, аминокислотный аналог или аминокислотный миметик, которые могут быть природного или чисто синтетического происхождения и могут быть оптически чистыми, то есть одиночным энантиомером и, следовательно, хиральным или смесью энантиомеров. Предпочтительно аминокислоты по настоящему изобретению являются оптически чистыми. Под термином "аминокислотный миметик" понимают синтетические аналоги природных аминокислот, которые являются изостерами, то есть построенными таким образом, чтобы имитировать пространственную и электронную структуру природного соединения. Такие изостеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают депсипептиды, ретро-инверсопептиды, тиоамиды, циклоалканы или 1,5-дизамещенные тетразолы [смотри М.Goodman, Biopolymers, 24, 137 (1985)], но не ограничиваются ими.

Подходящие пептиды для применения в настоящем изобретении включают:

- соматостатин, октреотид и аналоги,

- пептиды, которые связываются с ST рецептором, где ST относится к термостойкому токсину, продуцируемому E.coli и другими микроорганизмами;

- фрагменты ламинина, например YIGSR, PDSGR, IKVAV, LRE и KCQAGTFALRGDPQG,

- N-формильные пептиды для направленной доставки к местам скопления лейкоцитов,

- тромбоцитарный фактор 4 (PF4) и его фрагменты,

- RGD-содержащие пептиды, мишенью которых может быть, например, ангиогенез [R.Pasqualini et al., Nat Biotechnol., 15(6): 542-6 (1997)]; [E.Ruoslahti, Kidney Int., 51(5); 1413-7 (1997)],

- пептидные фрагменты α₂-антиплазмина, фибронектина или бета-казеина, фибриногена или тромбоспондина. Аминокислотные последовательности α₂-антиплазмина, фибронектина, бета-казеина, фибриногена и тромбоспондина можно найти в следующих ссылках: предшественник α₂-антиплазмина [M.Tone et at., J. Biochem, 102, 1033, (1987)]; бета-казеин [L.Hansson et al, Gene, 139, 193 (1994)]; фибронектин [A.Gutman et al, FEBS Lett., 207. 145 (1996)]; предшественник тромбоспондина-1 [V.Dixit et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 5449 (1986)]; R.F.Doolittle, Ann. Rev. Biochem., 53, 195 (1984),

- пептиды, которые являются субстратами или ингибиторами ангиотензина, например:

ангиотензин II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (E.С.Jorgensen et al, J. Med. Chem., 1979, Vol 22, 9, 1038-1044)

[Sar, lle] ангиотензин II: Sar-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Ile (R.K.Turker et al., Science, 1972, 177, 1203).

- Ангиотензин I: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu.

Предпочтительно пептиды по настоящему изобретению включают RGD- или ангиотензин II-пептиды. Синтетические пептиды по настоящему изобретению могут быть получены традиционным твердофазным синтезом, как описано Р.Lloyd-Williams, F.Albericio and E.Girald в Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, CRC Press, 1997.

Пригодные моноклональные антитела или их фрагменты для применения в настоящем изобретении включают антитела к антигену CD-20, который экспрессируется на поверхности В-клеток; антилейкоцитарные или антигранулоцитарные антитела; антимиозиновые антитела или антитела к карциноэмбриональному антигену (СЕА).

Подходящие ферментные субстраты, антагонисты или ингибиторы включают глюкозу и аналоги глюкозы, такие как фтордезоксиглюкоза; жирные кислоты или ингибиторы эластазы, Ангиотензина II или металлопротеиназы. Предпочтительным непептидным антагонистом Ангиотензина II является лозартан.

Подходящие синтетические соединения, связывающиеся с рецепторами, включают эстрадиол, эстроген, прогестин, прогестерон и другие стероидные гормоны; лиганды допаминового D-1 или D-2 рецептора или допаминового транспортера, такие как тропаны, и лиганды серотонинового рецептора.

Группировка, обеспечивающая направленную доставку к биологической мишени, предпочтительно имеет молекулярную массу менее 5000, более предпочтительно менее 4000, идеально менее 3000.

"Радиоизотоп, пригодный для медицинской визуализации" может быть обнаружен или вне организма млекопитающего, или посредством использования детекторов, спроектированных для применения in vivo, таких как внутрисосудистые радиационные детекторы или радиационные детекторы, спроектированные для интраоперационного применения. Такими предпочтительными радиоизотопами являются радиоизотопы, которые могут быть обнаружены внешним неинвазивным образом после введения in vivo. Наиболее предпочтительно такие радиоизотопы выбраны из ионов радиоактивных металлов, гамма-излучающих радиоактивных галогенов и позитрон-излучающих радиоактивных неметаллов, в частности тех, которые пригодны для визуализации с использованием ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) или ПЭТ (позитронная эмиссионная томография).

Если радиоизотоп представляет собой ион радиоактивного металла, то есть радиометалла, то пригодные радиометаллы могут представлять собой или излучатели позитронов, такие как ⁶⁴Cu, ⁴⁸V, ⁵²Fe, ⁵⁵Со, ^94mТс или ⁶⁸Ga, или γ-излучатели, такие как ^99mTс, ¹¹¹In, ^113mIn или ⁶⁷Ga. Предпочтительными радиометаллами являются ^99mТc, ⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga и ¹¹¹In. Наиболее предпочтительными радиометаллами являются γ-излучатели, особенно ^99mТс.

Если радиоизотоп представляет собой гамма-излучающий радиоактивный галоген, то радиогалоген подходящим образом выбирают из ¹²³I, ¹³¹I или ⁷⁷Вr. Предпочтительным гамма-излучающим радиоактивным галогеном является ¹²³I.

Если радиоизотоп представляет собой позитрон-излучающий радиоактивный неметалл, то такие пригодные излучатели позитронов включают ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷F, ¹⁸F, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br или ¹²⁴I. Предпочтительными позитрон-излучающими радиоактивными неметаллами являются ¹¹С, ¹³N, ¹⁸F и ¹²⁴I, особенно ¹¹С и ¹⁸F, главным образом ¹⁸F.

Если радиоизотоп представляет собой ион радиоактивного металла, то радиофармацевтическое средство предпочтительно содержит металлический комплекс иона радиоактивного металла с синтетическим лигандом. Под термином "металлический комплекс" понимают координационный комплекс иона металла с одним или более лигандом. Термин "синтетический лиганд", используемый в данном описании изобретения, означает углеродсодержащее соединение, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, пригодный для координации с металлом, такой как N, O, S, P или Se или их комбинации. Такие соединения имеют преимущество, заключающееся в том, что их изготовление и профиль примесей можно контролировать в полном объеме.

Весьма предпочтительно, чтобы металлический комплекс являлся "устойчивым к трансхелатированию", то есть, чтобы он быстро не подвергался лигандному обмену с другими потенциально конкурирующими за места координации с металлами лигандами. Потенциально конкурирующие лиганды включают другие эксципиенты в препарате in vitro (например, радиопротекторы или противомикробные консерванты, применяемые в препарате) или эндогенные соединения in vivo (например, глутатион, трансферрин или белки плазмы). Термин "синтетический" имеет свое общепринятое значение, то есть изготовленный людьми в противоположность выделяемому из природных источников, например из организма млекопитающего.

Предпочтительные синтетические лиганды для применения в настоящем изобретении, которые образуют металлические комплексы, устойчивые к трансхелатированию, включают хелатирующие агенты, где 2-6, предпочтительно 2-4, металлодонорных атома расположены таким образом, чтобы после координации получались 5- или 6-членные хелатные кольца (посредством того, что имеют некоординирующую основную цепь или из атомов углерода, или из некоординирующих гетероатомов, связывающих металлодонорные атомы); или монодентатные лиганды, содержащие донорные атомы, которые прочно связываются с ионом металла, такие как изонитрилы, фосфины или диазениды. Синтетический лиганд по настоящему изобретению предпочтительно включает одну или более фосфиновых, тиольных или изонитрильных групп, связывающих металл.

Примерами типов донорных атомов, которые хорошо связываются с металлами как части хелатирующих агентов, являются амины, тиолы, амиды, оксимы и фосфины. Фосфины образуют такие сильные металлические комплексы, что даже монодентатные или бидентатные фосфины образуют пригодные металлические комплексы. Линейная геометрия изонитрилов и диазенидов такова, что они неохотно предоставляют себя для включения в хелатирующие агенты, и поэтому обычно их применяют в качестве монодентатных лигандов. Примеры пригодных изонитрилов включают простые алкилизонитрилы, такие как трет-бутилизонитрил, и эфир-замещенные изонитрилы, такие как миби (то есть 1-изоциано-2-метокси-2-метилпропан). Примеры предпочтительных фосфинов включают тетрофосмин и монодентатные фосфины, такие как трис(3-метоксипропил)фосфин. Тетрофосмин является особенно предпочтительным фосфином.

Тетрофосмин может быть получен, как описано Chen et al [Zhong. Heyix. Zazhi, 17 (1) 13-15 (1997)] или Reid et al. [Synth. Appl. Isotop. Lab. Comp., Vol 7, 252-255 (2000)]. Обычный синтез включает сначала приготовление 1,2-бис(фосфино)этана или H₂PCH₂CH₂PH₂ [Inorganic Synthesis, Vol 14, 10], а затем свободнорадикальное присоединение избытка этилвинилового эфира с использованием свободнорадикального инициатора.

Примеры пригодных диазенидов включают HYNIC серию лигандов, то есть гидразин-замещенных пиридинов или никотинамидов.

Примеры пригодных хелатирующих агентов для технеция, которые образуют металлические комплексы, устойчивые к трансхелатированию, включают, без ограничения ими:

(1) диаминдиоксимы формулы:

,

где E¹-Е⁶ каждый независимо представляет собой группу R';

каждый R' представляет собой Н или C_1-10алкил, С_3-10алкиларил, С_2-10алкоксиалкил, С_1-10гидроксиалкил, С_1-10фторалкил, С_2-10карбоксиалкил или С_1-10аминоалкил или две или более групп R' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое, гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, и где одна или более групп R' конъюгирована с молекулой, обеспечивающей направленную доставку к биологической мишени;

Q представляет собой мостиковую группу формулы -(J)_f-,

где f равен 3, 4 или 5 и каждый J независимо представляет собой -O-, -NR'- или

-C(R')₂- при условии, что -(J)_f- содержит максимально одну группу J, которая представляет собой -О- или -NR'-.

Предпочтительными группами Q являются следующие:

Q представляет собой -(CH₂)(CHR')(CH₂)-, то есть пропиленаминоксим (РnАО) или производные РnАО;

Q представляет собой -(CH₂)₂(CHR')(CH₂)₂-, то есть пентиленаминоксим (PentAO) или производные PentAO;

Q представляет собой -(CH₂)₂NR'(CH₂)₂-.

Е¹-Е⁶ предпочтительно выбраны из C_1-3 алкила, алкиларилалкоксиалкила, гидроксиалкила, фторалкила, карбоксиалкила или аминоалкила. Наиболее предпочтительно каждая группа Е¹-Е⁶ представляет собой СН₃.

Молекула, обеспечивающая направленную доставку, предпочтительно конъюгирована или с Е¹, или с Е⁶ группой R', или с группой R' группировки Q. Наиболее предпочтительно, молекула, обеспечивающая направленную доставку, конъюгирована с группой R' группировки Q. Если молекула, обеспечивающая направленную доставку, конъюгирована с группой R' группировки Q, то группа R' предпочтительно находится в положении головы мостика. В этом случае Q предпочтительно представляет собой -(CH₂)(CHR')(CH₂)-, -(CH₂)₂(CHR')(CH₂)₂- или

-(CH₂)₂NR'(CH₂)₂-, наиболее предпочтительно -(CH₂)₂(CHR')(CH₂)₂-. Особенно предпочтительный бифункциональный диаминдиоксимовый хелатор имеет формулу:

так что молекула, обеспечивающая направленную доставку, конъюгирована посредством группы -CH₂CH₂NH₂ в голове мостика.

(2) N₃S лиганды, имеющие тиолтриамидную донорную совокупность, такую как МАG₃ (меркаптоацетилтриглицин), и родственные лиганды или имеющие диамидпиридинтиольную донорную совокупность, такую как Pica;

(3) N₂S₂ лиганды, имеющие диаминдитиольную донорную совокупность, такую как ВАТ или ECD (то есть этилцистеинатный димер), или амидаминдитиольную донорную совокупность, такую как МАМА;

(4) N₄ лиганды, которые представляют собой лиганды с открытой цепью или макроциклические лиганды, имеющие тетраминовую, амидтриаминовую или диамиддиаминовую донорную совокупность, такую как циклам, монооксоциклам или диоксоциклам;

(5) N₂O₂ лиганды, имеющие диаминдифенольную донорную совокупность. Вышеописанные лиганды являются особенно пригодными для комплексобразования с технецием, например ^94mТс или ^99mTс, и более подробно описаны Jurisson et al. [Chem.Rev., 99, 2205-2218 (1999)]. Также лиганды применимы для других радиометаллов, таких как медь (⁶⁴Сu или ⁶⁷Сu), ванадий (например, ⁴⁸V), железо (например, ⁵²Fe) или кобальт (например, ⁵⁵Со). Другие пригодные лиганды описаны Sandoz в документе WO 91/01144, в который включены лиганды, пригодные, в частности, для индия, иттрия и гадолиния, в особенности лиганды на основе макроциклического аминокарбоксилата и аминофосфоновой кислоты. Если ион радиометалла представляет собой технеций, то лиганд предпочтительно представляет собой хелатирующий тетрадентатный агент. Предпочтительными хелатирующими агентами для технеция являются диаминдиоксимы или такие, которые имеют N₂S₂ или N₃S донорную совокупность, как описано выше.

"Биосовместимый носитель" представляет собой текучую среду, в особенности жидкость, в которой радиофармацевтическое средство может быть суспендировано или растворено, так что композиция является физиологически приемлемой, то есть может быть введена в организм млекопитающего без токсичности или чрезмерного дискомфорта. Соответственно, биосовместимый носитель представляет собой инъецируемый носитель-жидкость, такой как стерильная апирогенная вода для инъекций; водный раствор, такой как солевой раствор (который преимущественно может быть сбалансирован таким образом, чтобы конечный продукт для инъекций был изотоническим); водный раствор одного или более веществ, регулирующих тонус (например, солей катионов плазмы с биосовместимыми противоионами), сахаров (например, глюкозы или сахарозы), сахарных спиртов (например, сорбита или маннита), гликолей (например, глицерина) или других неионных полиольных веществ (например, полиэтиленгликолей, пропиленгликолей и тому подобного). Предпочтительно биосовместимый носитель представляет собой апирогенную воду для инъекций или изотонический солевой раствор.

Укупорочное средство по настоящему изобретению герметично закрывает контейнер, где целостность герметизации такова, что сохраняется чистота и стерильная целостность радиофармацевтической композиции. Целостность герметизации также означает сохранность газа в свободном пространстве над радиофармацевтической композицией внутри контейнера, а также что герметизация может выдержать перепады давлений, такие как при использовании вакуума в процессе лиофилизации для сушки содержимого контейнера сублимацией. Целостность герметизации также означает, что стерильная целостность продукта сохраняется во время производства, транспортировки и клинического применения.

Укупорочные средства по настоящему изобретению пригодны для однократного прокалывания иглой для подкожных инъекций (например, укупорочное средство для герметизации в виде обжатой мембраны) при сохранении целостности герметизации. Это означает, что укупорочное средство имеет достаточную эластичность для восстановления необходимой герметичности после образования отверстия в результате прокалывания. Для однократного прокалывания контейнер может быть спроектирован таким образом, чтобы содержать однократную дозу для человека или "стандартную дозу" радиофармацевтического средства. Предпочтительно укупорочные средства являются пригодными для многократного прокалывания иглой для подкожных инъекций при условии, что контейнер может содержать в себе многократные дозы радиофармацевтического средства. Каждая стандартная доза, отобранная из контейнера, предназначена для индивидуального пациента, и поэтому для последующего введения ее отбирают подходящим образом в шприц клинической марки. Предпочтительно пригодный для клинического применения шприц является одноразовым с целью минимизации риска перекрестного загрязнения между пациентами. Заполненный шприц, возможно, может быть снабжен защитой шприца для предохранения оператора от радиоактивной дозы. Такие подходящие защиты для радиофармацевтических шприцов известны специалистам в данной области техники и предпочтительно выполнены или из свинца, или из вольфрама.

Укупорочное средство по настоящему изобретению, то есть основа укупорочного средства, в отличие от его покрытия, предпочтительно изготовлено из синтетического эластомерного полимера. Основа укупорочного средства предпочтительно изготовлена из хлорированного или бромированного бутилкаучука или неопрена, так как такие полимеры обладают низкой проницаемостью для кислорода. Наиболее предпочтительно основа укупорочного средства изготовлена из хлорированного бутилкаучука. Радиационная стойкость зависит от состава эластомерного полимера. Радиационная стойкость является значимой для применения радиофармацевтических композиций, а также для возможности стерилизации укупорочных средств посредством гамма-облучения. Авторы настоящего изобретения считают, что бутилполимеры могут выдержать дозу радиации около 50 кГр. PTFE может выдержать только 5 кГр, что означает что пленки PTFE не пригодны для гамма-облучения. Пленка ETFE по настоящему изобретению может выдержать 25-36 кГр, что делает ее особенно пригодной для настоящего изобретения, так как гамма-облучение является предпочтительным способом стерилизации.

Укупорочные средства по настоящему изобретению покрыты покрытием, включающим сополимер этилена и тетрафторэтилена (ETFE) или его модифицированные версии, на той (тех) его поверхности(тях), которая(ые) находится(ятся) в контакте с содержимым контейнера. "Модифицированными версиями" являются те версии, которые запущены Daikyo Seiko в коммерческое производство как Flurotec™. Покрытие предпочтительно представляет собой пленку, которая является ламинированной на укупорочном средстве. Толщина пленки ETFE, применяемой для ламинирования поверхности пробки, предпочтительно находится в диапазоне 0,01-0,2 мм. Если толщина пленки менее 0,01 мм, то пленка имеет тенденцию к разрушению в процессе формовки или обработки, в то время как, если толщина превышает 0,2 мм, то жесткость ламината слишком велика для сохранения надлежащих свойств самогерметизации и прокалывания иглой.

Предпочтительным ETFE-покрытием является модифицированное ETFE покрытие Flurotec™. Предпочтительно покрытие покрывает все поверхности укупорочного средства за исключением тех, которые образуют с контейнером герметизирующую зону. "Герметизирующая зона" представляет собой часть укупорочного средства, которая контактирует со стенками контейнера (например, со стеклом пузырька) и является ответственной за обеспечение воздухонепроницаемой герметизации. Для укупорочного средства пузырька это означает, что покрытие не наносится на нижнюю часть боковой поверхности фланца, поскольку указанная зона используется для достижения эффективной герметизации между пробкой и поверхностью пузырька. На Фиг.1 показана герметизирующая зона для имеющегося в продаже Flurotec™ - покрытого укупорочного средства пузырька. Отсутствие покрытия из фторированного полимера на герметизирующей зоне является важным, так как уменьшенное трение покрытия означает, что полностью покрытые укупорочные средства проявляют неудовлетворительную целостность герметизации. Это приводит к проблемам, связанным с проникновением воздуха в газ в свободном пространстве пузырька, а также к трудностям при использовании вакуума (например, в условиях лиофилизации).

Предпочтительные укупорочные средства по настоящему изобретению обладают куполообразной формой для одиночного воздушного клапана. В частности, эта форма является благоприятной для лиофилизированных продуктов, особенно когда в приборе для лиофильной сушки перед закрытием пузырька является необходимым удаление из пузырька воды/воздуха (иногда с обратным заполнением азотом). Куполообразная форма для одиночного воздушного клапана не имеет острых или прямых кромок, и это делает ее более пригодной для ламинирования по сравнению с пробками с двумя "ножками" (two-legged), у которых кромки являются очень прямыми, и любое покрытие могло бы разрушиться в процессе ламинирования.

Покрытие ETFE также обеспечивает превосходную защиту от потенциальных органических и неорганических экстрагируемых веществ для минимизации взаимодействия между лекарственным продуктом и укупорочным средством. Фторуглеродная пленка также обладает низкой поверхностной энергией, предоставляя хорошую смазывающую способность без необходимости силиконового масла и удаляя один из источников загрязнения частицами. Пленка также гарантирует то, что не будет прилипания пробок к полкам в камерах для лиофилизации или не будет их скопления во время операций при серийном производстве.

Является предпочтительным, чтобы укупорочные средства по настоящему изобретению были предварительно обработаны для удаления газообразного кислорода, растворенного внутри материала укупорочного средства и/или покрытия, и чтобы укупорочные средства снова были уравновешены в атмосфере химически нереакционноспособного газа, как определено выше, предпочтительно азота или аргона. Это может быть осуществлено посредством множества способов, включая:

(1) сухое тепло для вытеснения воздуха/кислорода с последующим охлаждением в присутствии нереакционноспособного газа;

(2) использование высокого вакуума (например, в приборе для лиофильной сушки) с последующим введением нереакционноспособного газа;

(3) комбинации (1) и (2).

Было установ