Новые производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила и фармацевтическая композиция на их основе для лечения преждевременной эякуляции

Новые производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила и фармацевтическая композиция на их основе для лечения преждевременной эякуляции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к производным 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила, представленным формулой 1 ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики преждевременной эякуляции, включающим тот же действующий компонент.

[Формула 1]

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существуют различные концепции в отношении преждевременной эякуляции. Отсутствует общепризнанное определение преждевременной эякуляции. Согласно DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, четвертое переработанное издание), преждевременная эякуляция определяется как стойкое или периодически повторяющееся начало оргазма и эякуляция с минимальной половой стимуляцией до, в течение или вскоре после проникновения и до момента, когда пациенту это желательно.

Преждевременная эякуляция, как установлено, является наиболее обычным мужским половым расстройством, встречающимся у приблизительно 30% мужчин. Уровень распространения этого расстройства в три раза выше, чем уровень эректильной дисфункции (Int. J. Impot. Res. 2005 17:39-57). Эректильная дисфункция является обычной для мужчин среднего возраста, так же как для старых мужчин, в то время как преждевременная эякуляция встречается у мужчин всех возрастов и имеет вредное влияние на качество жизни. Преждевременная эякуляция в целом классифицируется как первичная или вторичная. Первичная форма относится к мужчинам, которые имеют состояние непосредственно после того, как они стали способны к половому функционированию (то есть в постпубертатный период). Первичная преждевременная эякуляция (PE) ассоциирована с изменениями в нейромедиаторах, которые вовлечены в разнообразные психологические процессы. PE считается вторичной, если индивидуум был способен контролировать эякуляцию и не сталкивался с проблемой ранее, но затем оказался неспособен из-за психической нагрузки, эректильной дисфункции, простатита, уретрита или введения лекарства.

Две главные причины, вносящие вклад в преждевременную эякуляцию, представляют собой биологические и психогенные факторы. Биологические факторы включают гиперчувствительность члена, чрезмерную возбудимость эякуляторного рефлекса, увеличенную половую возбудимость, эндокринопатию, генетическую предрасположенность и дисфункцию 5-HT рецептора. Психогенные факторы риска включают в себя страх, ранние половые эксперименты, методики контроля эякуляции и психодинамические факторы (J. Sex. Med. 2004 1:58-65).

Процесс эякуляции опосредуется сложным взаимодействием нейромедиаторов, таких как 5-гидрокситриптамин (5-HT) и допамин. Холинергические, адренергическиие, GABA-ергические и окситосинергические нейроны также, как было показано, вовлечены в регуляцию эякуляции. Среди них 5-HT, как известно, играет основную роль в регуляции эякуляции (Urology 2003 61:623-628). Общая роль серотонина (5-HT) при эякуляции, как было показано, является подавляющей (Physiol. Behav. 2004 83:291-307). 5-HT, высвобождаемый в L3-L5 спинальных сегментах из окончаний аксонов, исходящих из ростральной области парагигантоклеточных ядер (nPGi) в стволовой части мозга, оказывает подавляющее действие на эякуляцию (Exp Brain Res 1992 88:313-320). Кроме того, эякуляция ингибируется, когда 5-HT высвобождается из серотонинергических нейронов в срединном предзрительном поле (MPOA), которое представляет собой часть гипоталамуса (Eur J Pharmacol 1992 210:121-129). Серотонин высвобождается из пресинаптических нейронов и действует на рецепторы постсинапсических нейронов, в которых 5-HT2C рецептор опосредует влияние серотонина на эякуляцию. Пресинаптические 5-HT1B и соматодендритные 5-HT1A ауторецепторы индуцируют отрицательный контроль отклика высвобождения 5-HT и предотвращают избыточную стимуляцию постсинаптических 5-HT рецепторов для ингибирования эякуляции. Затем молекулы 5-HT, присутствующие в синапсе, вновь попадают обратно в пресинаптический нейрон действием транспортера 5-HT, который локализован на мембране клетки пресинаптического нейрона. Таким образом, 5-HT вовлечен в контроль эякуляции (European Urology 2006 50:454-466).

Существуют немедикаментозное лечение и медикаментозное лечение преждевременной эякуляции.

Немедикаментозное лечение преждевременной эякуляции представляет собой упомянутые поведенческие терапии. Наиболее популярными способами являются методика сжатия, предложенная Мастерсом и Джонсоном (Masters & Johnson) (1970) и методика остановки-начала, предложенная Семансом (Semans) (1956). Однако существуют проблемы с обеими методиками в отношении того, что они являются времязатратными и требуют участия их партнера, что ведет к трудностям на практике и низким уровням успеха (Contemp Urol 2001 13:51-59).

Ни одно из лекарств не одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения преждевременной эякуляции. Однако в многочисленных исследованиях было показано, что местные анестетики, недокументированное применение антидепрессантов и подобного является эффективным для лечения преждевременной эякуляция. Наиболее применяемым местным анестезирующим кремом для снижения чувствительности головки пениса является крем или спрей EMLA, который содержит лидокаин и прилокаин. Лидокаин-прилокаиновая рецептура, как было показано, является частично эффективной при преждевременной эякуляции и улучшает половое удовлетворение, когда наносится за 30 минут до полового контакта, но вызывает уменьшенную чувствительность пениса и вагинальное онемение у партнера-женщины (Int J Impot Res 2003 15:277-281). Крем отечественного производства SS, который приготовляется на основе лекарственного средства из экстракта из девяти китайских трав, значительно увеличивает внутривагинальное время задержки эякуляции (IVELT) при клинических испытаниях, но в настоящее время не продается ввиду его низкой эффективности и побочных эффектов, включая локальное жжение и боль (Yonsei.Med.J. 1997 38:91-95).

Трициклические антидепрессанты (TCA) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) в настоящее время применяются без документированного описания. TCA являются менее селективным для ингибирования обратного захвата серотонина и имеют больше побочных эффектов, чем SSRI (Contemp Urol 2001 13:51-59).

SSRI, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам и флувоксамин, как было показано, являются эффективными при лечении преждевременной эякуляции. В частности, USP 4136193 впервые описывает антидепрессантные 1-диметиламинопропил-1-фенилфталаны, которые включают в себя циталопрам, который аналогичен соединениям по настоящему изобретению. Когда тестировали различные дозы и схемы введения, постоянное ежедневное введение SSRI в течение 2-недельного периода увеличивало IVELT на 3-10 минут и было, таким образом, более эффективным при преждевременной эякуляции, чем однократная дозировка перед контактом (J Urol 1998 159:1935-1938).

Однако долговременное применение SSRI увеличивает величину побочных эффектов, таких как рвота, сухость во рту, дремота, уменьшенное либидо и неспособность к эякуляции (J Sex Marital Ther 1999 25:89-101). В отношении эффективности, SSRI имеют другой решающий недостаток в том, что нет показаний для их применения при лечении преждевременной эякуляции. Кроме того, SSRI предназначены для постоянного применения в большей степени, чем для применения по запросу, так как они имеют долгий период полувыведения и долгий Tmax, который представляет собой время до максимальной концентрации в плазме, и это делает продолжительным время до достижения SSRI их терапевтических эффектов, и эффективность этих препаратов трудно предсказать.

Когда SSRI-лекарства применяются в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы, такими как литий, суматриптан и триптофан, возникает увеличенный риск серотонинового синдрома с побочными эффектами, включая лихорадку, бред, коматозное состояние, потение и головокружение (N Eng J Med 2005 352:1112-1120).

В этом отношении, авторы настоящего изобретения провели интенсивное и исчерпывающее исследование с целью найти соединение, которое имеет хороший эффект отсроченной эякуляции, приблизительно в три раза более короткий период полувыведения и улучшенную безопасность и является, таким образом, пригодным для применения по требованию для лечения преждевременной эякуляции. Исследование привело к результату, что новые производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила или их фармацевтически приемлемые соли имеют хороший эффект отсроченной эякуляции с коротким периодом полувыведения, что привело, таким образом, к настоящему изобретению.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблема техники

Таким образом, целью настоящего изобретения являлось предоставить новые производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения.

Другой целью настоящего изобретения являлось предоставить фармацевтическую композицию для лечения или профилактики преждевременной эякуляции, где композиция имеет короткий период полувыведения и хороший эффект отсроченной эякуляции.

Техническое решение

Для того чтобы соответствовать указанным выше целям, настоящее изобретение предоставляет новые производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила или их фармацевтически приемлемые соли.

Благоприятные эффекты

Согласно настоящему изобретению, производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила имеют короткий период полувыведения и ингибируют процесс эякуляции селективным ингибированием обратного захвата серотонина действием транспортера обратного захвата серотонина, присутствующим в пресинаптическом нейроне. Таким образом, настоящее изобретение может быть применено при лечении или профилактике преждевременной эякуляции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

В одном аспекте, настоящее изобретение предоставляет производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила, представленные формулой 1 ниже, или их фармацевтически приемлемые соли:

[Формула 1]

Настоящее изобретение включает следующие производные.

1) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

2) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и в случае если R¹ содержит заместитель, заместитель представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилокси, C₁-C₆-диалкиламин или галоген;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

3) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино, пиразолил или имидазолил и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

4) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой фенил, замещенный C₁-C₆-алкилокси;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой метоксифенил;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой метоксифенил;

R² представляет собой диметиламино, пиразолил или имидазолил; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

5) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

где R¹ представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный C₁-C₆-алкилом;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой незамещенный фенил или толил;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В более предпочтительном варианте осуществления по изобретению, R¹ представляет собой незамещенный фенил или толил;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино, пиразолил или имидазолил; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

6) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой фенил, замещенный C₁-C₆-диалкиламино;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой диметиламинофенил;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой диметиламинофенил;

R² представляет собой диметиламино, пиразолил или имидазолил; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

7) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой тиенил;

R² представляет собой C₁-C₆-диалкиламино или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой тиенил;

R² представляет собой диметиламино, пиразолил или имидазолил; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

8) Производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном;

R² представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из пиридинила, изоксазолила, тиазолила, пиримидинила, инданила, бензтиазолила, пиразолила, тиадиазолила, оксазолила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, тиенила, триазолила, пирролила и фурила; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном;

R² представляет собой пиразолил или имидазолил; и

n представляет собой целое число от 1 до 3.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы 1 включают соли присоединения кислоты, образуемые с неорганической кислотой или органической кислотой. Примеры неорганических кислот включают соляную кислоту, бромоводородную кислоту, йодоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают p-толуолсульфокислоту, метансульфонокислоту, щавелевую кислоту, p-бромфенилсульфоновую кислоту, угольную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту и уксусную кислоту. Примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогендфосфат, метафосфат, пирофосфат, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, хлорид, дихлорид, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, альфа-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и манделат. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислоты являются те, что образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота и бромоводородная кислота, и те, что образуются с органическими кислотами, такими как щавелевая кислота и малеиновая кислота.

Особенно предпочтительные примеры соединения формулы 1 по настоящему изобретению включают следующие:

1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

оксалат 1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

гидрохлорид 1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-метоксифенил)-1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)-1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-метоксифенил)-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(диметиламино)пропил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{3-(диметиламино)пропил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(диметиламино)этил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(диметиламино)этил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-фенил-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-фенил-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-фенил-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(диметиламино)этил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(диметиламино)этил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1-(4-толил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-диметиламинофенил)-1-{3-(диметиламино)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

оксалат 1-(4-диметиламинофенил)-1-{3-(диметиламино)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

гидрохлорид 1-(4-диметиламинофенил)-1-{3-(диметиламино)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-диметиламинофенил)-1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-диметиламинофенил)-1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

оксалат 1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

гидрохлорид 1-{3-(диметиламино)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(диметиламино)этил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(диметиламино)этил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

оксалат 1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

гидрохлорид 1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1-(2-тиенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-фторфенил)-1-{3-(имидазол-1-ил)пропил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-фторфенил)-1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-фторфенил)-1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-фторфенил)-1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-фторфенил)-1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-фторфенил)-1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-фторфенил)-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-фторфенил)-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-хлорфенил)-1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-1-{3-(имидазол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-хлорфенил)-1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-1-{2-(имидазол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-хлорфенил)-1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил;

гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-1-{3-(пиразол-1-ил)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила;

1-(4-хлорфенил)-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил и

гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-1-{2-(пиразол-1-ил)этил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.

В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ по настоящему изобретению представлен на схеме реакции 1 ниже.

[Схема реакции 1]

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, как представлено на схеме реакции 1, может быть получено через последовательность стадий из 5-цианофталимидного соединения формулы 2 на схеме реакции 1. R¹, R² и n являются теми же, как определено в Формуле 1. Способ включает:

1) получение соединения формулы 3 реакцией 5-цианофталимидного соединения формулы 2 с R¹MgBr (стадия 1);

2) получение соединения формулы 4 реакцией восстановления соединения формулы 3 (стадия 2);

3) получение соединения формулы 5 реакцией циклизации соединения формулы 4 (стадия 3);

4) получение соединения формулы 6 путем введения алкильной группы в положение 1 соединения формулы 5 (стадия 4);

5) получение соединения формулы 7 снятием защиты с соединения формулы 6 (стадия 5);

6) получение соединения формулы 8 реакцией соединения формулы 7 с метансульфонилхлоридом (стадия 6);

7) получение соединения формулы 1 по реакции замещения соединения формулы 8 на R² группу и образованием соли (с HCl или щавелевой кислотой) (стадия 7).

Каждая стадия способа будет описана ниже подробно.

5-цианофталимид формулы 2, применяемый в качестве исходного соединения на стадии 1, может быть получен с применением известного способа (Il Farmaco 2001, 56, 715). На стадии 1, проводили реакцию Гриньяра с R¹MgBr. Примеры растворителей, которые могут быть применены в реакции, включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, диметоксиэтан и хлористый метилен. Хлористый метилен является предпочтительным. Реакцию проводили при температуре между 0°C и комнатной температурой в течение от 10 до 20 часов.

На стадии 2, реакция восстановления может быть проведена с применением борогидрида натрия в качестве восстанавливающего реагента. Восстанавливающий реагент применяется в количествах, варьирующих от 0,5 до 3 эквивалентов, и предпочтительно 2 эквивалента.

На стадии 3, реакцию циклизации соединения формулы 4 проводили в кислых условиях. Примеры кислот, которые могут быть применены, включают соляную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, фосфорная кислота является предпочтительной.

На стадии 4, могут быть применены основания, такие как диизопропиламид лития, гидрид натрия, n-бутиламин, метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Гидрид натрия является предпочтительным. Примеры пригодных растворителей включают диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Диметилсульфоксид является предпочтительным. Реакцию проводили при температуре от 50°C до 110°C в течение 12-36 часов.

На стадии 5, защитная группа в соединении формулы 6 может быть удалена с применением фтористого водорода, фторида калия, фторида тетрабутиламмония, соляной кислоты, серной кислоты или подобного. Фторид тетрабутиламмония является предпочтительным. Реакцию снятия защиты проводили с применением в качестве растворителя тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа.

На стадии 6, уходящая группа может быть введена в соединение формулы 8 с применением метансульфонилхлорида, p-толуолсульфонилхлорида, трихлорметансульфонилхлорида или подобных. Метансульфонилхлорид является предпочтительным. Реакцию проводили в присутствии дихлорметана в качестве растворителя при 0°C в течение приблизительно 1 часа.

На стадии 7, основания, пригодные для применения в реакции с замещением R², включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия и карбонат цезия, и гидроксиды, такие как гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид калия. Карбонат калия является предпочтительным. Примеры растворителей, пригодных для применения в реакции, включают диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилформамид является предпочтительным. Реакцию проводили при температуре 50°C-110°C в течение 12-36 часов для получения целевого соединения формулы 1, производного 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Необязательно, соединение вводится в реакцию с соляной кислотой или щавелевой кислотой в течение 10-60 минут для получения солевого производного 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила в форме гидрохлорида или оксалата.

В следующем аспекте, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения или профилактики преждевременной эякуляции, включающую в себя новое производное 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила, представленное формулой 1 ниже, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, где композиция имеет короткий период полувыведения и хороший подавляющий эффект на эякуляцию.

Производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила по настоящему изобретению имеют короткий период полувыведения и ингибируют процесс эякуляции путем селективного ингибирования обратного захвата серотонина действием транспортера обратного захвата серотонина, присутствующего в пресинаптическом нейроне. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, могут быть применены для лечения и профилактики преждевременной эякуляции.

Фармацевтическая композиция, содержащая новое производное 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, может быть применена в обычных фармацевтических дозированных формах. То есть соединения по настоящему изобретению могут быть введены в широко разнообразных пероральных и парентеральных дозированных формах при клиническом применении, пероральное введение является предпочтительным в настоящем изобретении. Фармацевтическая композиция может быть получена с обычно применяемыми разбавителями или наполнителями, такими как наполнители, загустители, связующие, увлажнители, дезинтегрирующие агенты и поверхностно-активные вещества.

Твердые рецептуры для перорального введения могут включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы и капсулы и приготовляются путем смешения производного 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими наполнителями, такими как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза и желатин. Также твердые рецептуры могут включать, в добавление к простому наполнителю, смазку, такую как стеарат магния или тальк. Жидкие рецептуры для перорального введения могут включать в себя суспензии, растворы для внутреннего ведения, эмульсиии и сиропы. Жидкие рецептуры могут включать в себя, в добавление к обычно применяемым простым разбавителям, таким как вода и жидкий парафин, различные наполнители, например увлажнители, подсластители, ароматические добавки и консерванты. Рецептуры для парентерального введения могут включать в себя стерильные водные растворы, неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизованные препараты и суппозитории. Неводные растворы и суспензии могут быть приготовлены с пропиленгликолем, полиэтиленгликолем, растительными маслами, такими как оливковое масло, и эфирами, пригодными для инъекций, такими как этил олеат. В качестве основания для суппозиториев могут быть применены Witepsol^®, макрогол, Tween 61^®, масло кокоса, лауриновое масло и обработанный глицерином желатин.

Дозировка фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающая в себя производное 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, может варьировать в зависимости от массы, возраста, пола и режима питания пациента, режима и способа введения, скоростей выведения и тяжести заболевания. Композиция по настоящему изобретению может быть введена в эффективном количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 1000 мг, и предпочтительно с дневной дозировкой 10 до 50 мг. Дневная дозировка может приниматься как одиночная доза или может быть разделена на несколько доз.

ПРИМЕРЫ

Лучшее понимание настоящего изобретения может быть достигнуто с помощью следующих примеров, которые приведены для иллюстрации, но не должны считаться ограничивающими объем настоящего изобретения.

Молекулярные структуры настоящего соединения формулы 1 устанавливали с помощью инфракрасной спектроскопии, спектроскопии в УФ и видимом диапазоне, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, масс-спектроскопии и сравнением вычисленных и экспериментальных величин элементного анализа репрезентативного соединения.

ПРИМЕР 1: Получение 1-(4-метоксифенил)-1-{3-(диметиламино)пропил}-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила (соединение 1)

Стадия 1: Получение 3-гидроксиметил-4-(4-метоксибензоил)бензонитрила

200 г (125,6 ммоль) 5-цианофталимида растворяли в 200 мл безводного дихлорметана. Раствор охлаждали до -78°C и по каплям добавляли 188 мл 4-метоксифенилмагний бромида (1 M в THF, 188 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов, затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель упаривали под уменьшенным давлением, что дало желтое соединение, представленное формулой 3. Соединение, полученное таким образом, применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 3,89 (с, 3H), 4,60 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H).

Стадия 2: Получение 4-{гидрокси(4-метоксифенил)метил}-3-(гидроксиметил)бензонитрила

33,6 г (125,6 ммоль) 3-гидроксиметил-4-(4-метоксибензоил)бензонитрила, полученного на стадии 1, растворяли в 200 мл дихлорметана и 100 мл метанола. Раствор охлаждали до 0°C и медленно добавляли 95 г (251,1 ммоль) борогидрида натрия.

Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель упаривали под уменьшенным давлением, что дало желтое соединение, представленное формулой 4. Соединение, полученное таким образом, применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 3,70 (с, 3H), 4,28 (дд, J=14,8 Гц, 5,4 Гц, 1H), 4,57 (дд, J=14,8 Гц, 5,4 Гц, 1H), 5,37 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,83 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,94 (д, J=4,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,69-7,73 (м, 2H), 7,75 (с, 1H).

Стадия 3: Получение 1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила

33,82 г (125,6 ммоль) 4-{гидрокси(4-метоксифенил)метил}-3-(гидроксиметил)бензонитрила, полученного на стадии 2, растворяли в 150 мл этилацетата и при комнатной температуре добавляли 150 мл 85% водного раствора фосфорной кислоты. Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали снова до комнатной