Полиморфная форма

Полиморфная форма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к полиморфу N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины и к фармацевтическим композициям, содержащим такой полиморф, и к способам получения такого полиморфа. Далее, настоящее изобретение относится к применению данного полиморфа при лечении различных состояний, особенно при лечении воспалительных состояний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких.

Соединение N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины, имеющее структурную формулу (I):

было описано в WO-A-06/018718 (см. стр.147, строки 19-20). Данное соединение представляет собой один из видов соединений, которые, как было обнаружено, являются ингибиторами p38 MAP-киназы и, следовательно, могут быть полезны при лечении аллергических и не аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Если у соединения проявляются свойства лекарственного средства, важно предоставить форму такого соединения (обычно известную как лекарственное вещество), которая может быть получена и очищена по воспроизводимой методике в больших масштабах, которая является стабильной и не разлагается при хранении. Такие характеристики обычно обнаруживаются у лекарственного вещества, которое является кристаллическим и имеет высокую точку плавления; высокоплавкое кристаллическое твердое вещество обычно имеет тенденцию к легкой очистке перекристаллизацией и стабильности при хранении. Кроме того, лекарственное вещество должно быть пригодно для составления в дозированную форму, выбранную согласно предполагаемому пути введения. Для составления композиции в виде сухого порошка, пригодного для ингаляции, негигроскопичность особенно важна для того, чтобы получать хорошие характеристики потока. Совместимость с общепринятыми эксципиентами в области ингаляции, такими как лактоза и крахмал, является дополнительным обязательным требованием. Далее, лекарственное вещество будет обычно требовать обработки для достижения размера частиц, пригодного для ингаляции, и любая кристаллическая форма должна быть стабильна в течение такой обработки таким образом, чтобы свойства конечного продукта являлись предсказуемыми и воспроизводимыми. Кратко, является или нет соединение пригодным для коммерческого применения в качестве лекарственного средства, зависит от обнаружения формы соединения с уникальной комбинацией свойств, определяемой согласно предполагаемому пути введения.

В настоящее время имеется возможность получить кристаллическую форму N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины, известную как форма B, которая обладает уникальными характеристиками, делающими ее идеальной для введения в сухой порошкообразный состав композиции. Такой полиморф является высококристаллическим, имеет точку плавления около 226°C, является по существу негигроскопичным и может быть микронизирован в струйной мельнице без любых изменений в кристаллической форме. Он является низкоэнергетическим полиморфом и не трансформируется легко в любую другую полиморфную или гидратированную/сольватированную форму данного соединения. Кроме того, он показывает хорошую стабильность при размалывании с моногидратом лактозы и при хранении в агрессивных условиях тепла и влажности; при этом лактозная смесь хорошо аэрозолируется при совместном использовании со стандартными сухими порошкообразными ингаляторами.

Таким образом, настоящее изобретение в первом аспекте относится к полиморфной форме B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины.

Далее, изобретение относится к полиморфной форме B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины для применения в качестве лекарственного средства; полиморфной форме B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины для применения при лечении TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания; применению полиморфной формы B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины для получения лекарственного средства для лечения TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания; фармацевтической композиции, содержащей полиморфную форму B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины и фармацевтически приемлемый эксципиент; фармацевтической композиции для лечения TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания, содержащей полиморфную форму B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины; и способу лечения TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной формы B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины. Предпочтительными заболеваниями являются воспалительные респираторные заболевания, такие как астма и COPD, особенно COPD.

Если N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевину получают, например, используя пути, описанные в WO-A-06/018718, она образуется или в аморфной форме, или кристаллической форме, известной как форма A. Кристаллизация аморфной формы из стандартных органических растворителей также приводит к форме A. Однако авторами неожиданно было обнаружено, что форма A не является единственной кристаллической формой данного соединения. С применением специально разработанных условий, форма A может быть преобразована во вторую кристаллическую форму, известную как форма B. Кроме того, форма B является более стабильной, низкоэнергетической формой данного соединения, которая обладает более желательными свойствами, делающими ее идеальным лекарственным веществом для введения в сухой порошкообразный состав композиции.

Для того чтобы преобразовать форму A в форму B, необходимо взять готовые кристаллы формы A, имеющие чистоту по меньшей мере 95%, и кипятить их с обратным холодильником в органическом растворителе в течение продолжительного периода времени. Степень конверсии может контролироваться путем анализа образцов по стандартным методикам, описанным ниже, таким как порошковая дифракция рентгеновских лучей. Обычно для полного завершения конверсии требуется время реакции по меньшей мере 12 часов, обычно время реакции от 12 до 48 часов, но реакция может быть ускорена путем добавления затравочного кристалла продукта формы B. Однако использование затравки не является критичным для достижения реакции. С другой стороны, чистота исходного вещества является важным фактором. Если форма A, имеющая низкую чистоту (например, 70-80%), подвергается преобразованию в тех же условиях, то конверсия не будет иметь места, и продукт будет представлять собой неизмененную форму A. Это случается, даже когда преобразование проводят в течение длительных отрезков времени в присутствии затравки. Образец формы A, имеющий требуемую степень чистоты, может быть получен путем простой перекристаллизации из разнообразных органических растворителей. Применение повышенной температуры также является важным, так как перекристаллизация формы A при низких температурах не ведет к преобразованию в форму B. Преобразование, как правило, проводят при температуре кипения органического растворителя с обратным холодильником, имеющего точку кипения приблизительно более 60°C (при атмосферном давлении). Метанол является предпочтительным растворителем.

Таким образом, изобретение также относится к способу получения N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины в форме B, включающему нагревание суспензии N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины в форме A, имеющей чистоту по меньшей мере 95%, при кипячении с обратным холодильником в органическом растворителе, имеющем точку кипения более чем приблизительно 60°C.

N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевина может быть получена путем создания мочевинной группы с источником карбонила, таким как фенилхлорформиат, и соответствующими аминными компонентами, как описано на страницах 29 и 30 WO-A-06/018718. Предпочтительный способ представлен на схеме 1 ниже, где Ph представляет собой фенил, и P¹ и P², оба представляют собой приемлемые кислородзащитные группы. Примеры таких пригодных кислородзащитных групп могут быть найдены в «Protective Groups in Organic Synthesis» by Theodora Greene and Peter Wuts (третье издание, 1999, John Wiley & Sons)). Предпочтительными защитными группами являются три(C₁-C₆)алкилсилильные группы. Наиболее предпочтительно, P¹ и P², оба являются триизопропилсилилом.

Схема 1

Как показано на схеме 1, соединение формулы (I) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (V). Подходящие условия, которые должны быть выбраны согласно конкретным заместителям P¹ и P², описаны в «Protective Groups in Organic Synthesis», как указано выше. Если, например, P¹ и P², оба являются триизопропилсилилом, то раствор соединения формулы (V) в пригодном органическом растворителе, таком как метанол, может быть обработан кислотой, такой как хлористоводородная кислота, предпочтительно при повышенной температуре, такой как приблизительно 50°C.

Соединение формулы (V) может быть получено взаимодействием карбамата формулы (III) с амином формулы (IV). Обычно раствор двух реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают основанием, таким как N,N-диизопропилэтиламин, и оставляют взаимодействовать при комнатной температуре.

Соединение формулы (III) может быть получено взаимодействием амина формулы (II) с фенилхлорформиатом. Обычно раствор соединения формулы (II) в пригодном растворителе, таком как этилацетат, обрабатывают фенилхлорформиатом и основанием, таким как бикарбонат натрия.

Соединение формулы (II) может быть получено через последовательность стадий, представленных на схеме 2 ниже, где P² представляет собой пригодную кислород защитную группу. Примеры пригодных кислород защитных групп могут быть найдены в «Protective Groups in Organic Synthesis», Theodora Greene, Peter Wuts (третье издание, 1999, John Wiley & Sons). Предпочтительной защитной группой является три(C₁-C₈)алкилсилильная группа. Наиболее предпочтительно, P² представляет собой триизопропилсилил.

Схема 2

Соединение формулы (II) может быть получено сочетанием иодида формулы (VIII) с пиразолом формулы (IX). Обычно раствор реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают металлорганическим катализатором, таким как йодид меди(I)/транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, и основанием, таким как карбонат калия; и нагревают, например, до приблизительно 111°C.

Соединение формулы (VIII) может быть получено путем защиты гидроксильной группы в соединении формулы (VII). Подходящие условия, которые должны быть выбраны согласно конкретным заместителям P², описаны в «Protective Groups in Organic Synthesis», как указано выше. Если, например, P² представляет собой триизопропилсилил, то раствор соединения формулы (VII) в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, может быть обработан трисизопропилсилилхлоридом и основанием, таким как триэтиламин.

Соединение формулы (VII) может быть получено йодированием 2-хлорфенола. Обычно раствор 2-хлорфенола в пригодном органическом растворителе обрабатывают смесью йодида натрия и гипохлорита натрия.

Соединение формулы (IV) может быть получено через последовательность стадий, представленных на схеме 3 ниже, где P¹ представляет собой пригодную кислородзащитную группу. Примеры пригодных кислородзащитных групп могут быть найдены в «Protective Groups in Organic Synthesis», Theodora Greene, Peter Wuts (третье издание, 1999, John Wiley & Sons). Предпочтительной защитной группой являются три(C₁-C₈)алкилсилильная группа. Наиболее предпочтительно, P¹ представляет собой триизопропилсилил.

Схема 3

Соединение формулы (IV) может быть получено путем активации гидроксильной группы в соединении формулы (XV) к нуклеофильному замещению и заменой аммиаком. В обычной методике раствор соединения формулы (XV) в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают активирующим агентом, таким как ангидрид метансульфоновой кислоты, и основанием, таким как триэтиламин, для активации гидроксильной группы. Реакционную смесь затем обрабатывают аммиаком, предпочтительно раствором аммиака в метаноле.

Соединение формулы (XV) может быть получено путем замены атома брома в соединении формулы (XIII) (2-сульфанилфенил)метанолом. Реакцию катализируют комплексом переходного металла, таким как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В обычной методике раствор или суспензию соединения формулы (XIII) в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают (2-сульфанилфенил)метанолом, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) и основанием, таким как трет-бутоксид натрия, и нагревают, например, до приблизительно 111°C.

Соединение формулы (XIII) может быть получено защитой гидроксильной группы в соединении формулы (XIV). Подходящие условия, которые должны быть выбраны согласно конкретным заместителям P¹, описаны в «Protective Groups in Organic Synthesis», как указано выше. Если, например, P¹ представляет собой триизопропилсилил, то раствор или суспензия соединения формулы (XIV) в пригодном органическом растворителе, таком как 2-метилтетрагидрофуран, может быть обработана триизопропилсилилхлоридом и основанием, таким как имидазол. Реакцию предпочтительно нагревают приблизительно при 50°C.

Соединение формулы (XIV) может быть получено путем циклизации соединения формулы (XII). Циклизацию предпочтительно проводят обработкой раствора соединения формулы (XII) диацетоксииодбензолом и метанолом в пригодном растворителе, таком как метиленхлорид.

Соединение формулы (XII) может быть получено путем конденсации альдегида формулы (XI) с 5-бромпиридин-2-илгидразином. Гидразин может быть получен с применением методик, описанных в WO-A-06/018718 (см. получение 25). Обычно раствор реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как пропионитрил, нагревают, например, приблизительно при 85°C.

Соединение формулы (XI) может быть получено путем замены атома фтора 2-фторбензальдегида 2-меркаптоэтанолом. Обычно раствор реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как пропионитрил, обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, и реакционную смесь нагревают, например, приблизительно при 85°C.

Настоящее изобретение включает все изотопно-меченные формы полиморфной формы B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины настоящего изобретения. В изотопно-меченной форме один или несколько атомов заменены атомом или атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа атомов, которые преобладают в природе. Пригодные изотопы включают изотопы водорода, такие как ²H и ³H; углерода, такие как ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C; азота, такие как ¹³N и ¹⁵N; кислорода, такие как ¹⁵O,¹⁷O и ¹⁸O; и серы, такие как ³⁵S. Определенные изотопно-меченные соединения, такие как соединения, которые включают радиоактивный изотоп, могут быть использованы в исследованиях тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы трития, то есть ³H, и углерода-14, то есть ¹⁴C, являются особенно приемлемыми для этой цели с точки зрения легкости их включения и готовых методов определения. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может предоставлять определенные терапевтические преимущества, в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада in vivo, или сниженных требований по дозировке, и таким образом может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замена позитрон-излучающими изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть использована в исследованиях методом позитронной томографии (PET) для изучения связывания субстрата с рецептором. Изотопно-меченные соединения, как правило, могут быть получены традиционными методами, известными специалистам в данной области, или способами аналогично описанным в прилагаемой экспериментальной части, использующими соответствующие изотопно-меченные реагенты вместо ранее используемого немеченого реагента.

Полиморфная форма B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины настоящего изобретения является ингибитором p38 митоген-активированной белковой киназы (p38 MAP-киназы), особенно p38a MAP-киназы, и, следовательно, ингибирует продукцию интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-8 (IL-8) и фактора некроза опухолей (TNF). Соединение может быть использовано при лечении следующих состояний:

- поддающиеся излечению обструктивные, ограничивающие или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивное, ограничивающее или воспалительное заболевание дыхательных путей, такое как:

астма, в частности атопическая астма, аллергическая астма, атопическая бронхиальная IgE-опосредованная астма, неатопическая астма, бронхиальная астма, неаллергическая астма, врожденная астма, истинная астма, внутренняя астма, вызываемая патофизиологическими нарушениями, идиопатическая астма, вызываемая неизвестной или неочевидной причиной, эмфизематозная астма, астма, вызванная физическими нагрузками, вызванная эмоциями астма, внешняя астма, вызываемая факторами окружающей среды, астма, вызываемая холодным воздухом, профессиональная астма, инфекционная астма, вызываемая или ассоциированная с бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, астма в начальной стадии, синдром хриплого дыхания у младенцев, капиллярный бронхит, кашлевая астма или астма, вызванная приемом лекарств;

бронхиальная гиперчувствительность к факторам окружающей среды;

ринит или синусит любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, круглогодичный ринит, сосудодвигательный ринит, носоглоточный насморк, гнойный или негнойный синусит, острый или хронический синусит и решеточный, лобный, верхнечелюстной или сфеноидный синусит;

хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей (COLD), хроническая непроходимость дыхательных путей (GOAD) или небольшая закупорка дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности хронический бронхит, легочная эмфизема, бронхоэктаз, муковисцидоз, облитерирующий капиллярный бронхит, капиллярный облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (BOOP), хроническая организующаяся пневмония (COP), облитерирующий фиброзный капиллярный бронхит, фолликулярный капиллярный бронхит или связанное с ним дипсноэ;

бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности острый бронхит, острый гортанно-трахеальный бронхит, арахидиновый бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, хронический бронхит, сухой бронхит, инфекционный астматический бронхит, первичный пластический бронхит, стафилококковый или стептококковый бронхит и везикулярный бронхит;

бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности цилиндрический бронхоэктаз, мешкообразный бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, кистозный бронхоэктаз, муковисцидоз, синдром Картагенера, сухой бронхоэктаз или фолликулярный бронхоэктаз;

эозинофильные синдромы легкого любого типа, этиологии или патогенеза, в частности острая эозинофильная пневмония (идиопатическая или вызванная лекарственными средствами или паразитами), простая легочная эозинофилия, синдром Леффлера (Loeffler), тропическая легочная эозинофилия, хроническая эозинофильная пневмония, аллергический бронхолегочный микоз, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), синдром Чурга-Стросса (Churg-Strauss) или идиопатический гиперэозинофильный синдром;

интерстициальные заболевания легкого (ILD) или фиброз легких любого типа, этиологии или патогенеза, в частности идиопатический фиброз легких, криптогенный фиброзирующий альвеолит, фиброзирующий альвеолит, ILD или фиброз легких, ассоциированный с заболеванием соединительной ткани (системная красная волчанка, смешанная болезнь соединительной ткани, полимиозит, дерматомиозит, синдром Сьоргена (Sjorgen), системный склероз, склеродерма, ревматоидный артрит), обычная интерстициальная пневмония (DIP), шелушащаяся интерстициальная пневмония (DIP), гранулематозное заболевание легких, саркоидоз, гранулематоз Вейгенера (Wegener), гисциотоз X, гранулематоз клеток Ларгенганса, гиперчувствительный пневмонит, внешний аллергический альвеолит, силикоз, хроническая эозинофильная пневмония, лимфангиолиоматоз, лекарственный ILD или фиброз легких, вызванный облучением ILD или фиброз легких, альвеолярный диспротеиноз, реакция "трансплантат против хозяина" (GVHD), отторжение трансплантата легкого, ILD или фиброз легких, вызванный факторами окружающей среды/профессиональными факторами, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (BOOP), COP, облитерирующий фиброзный капиллярный бронхит, фолликулярный капиллярный бронхит, идиопатический острый интерстициальный пневмонит (синдром Гаммена-Рича) или синдромы альвеолярного кровотечения;

пневмокониоз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности алюминоз или болезнь добытчиков боксита, антракоз или астма шахтеров, прогрессирующий массивный фиброз (PMF), асбестоз или астма трубопроводчиков, халикоз или силикоз, птилоз, вызываемый вдыханием пыли страусовых перьев, сидероз, вызываемый ингаляцией частиц железа, силикозы или болезнь шлифовщиков, биссиноз или астма хлопковой пыли; или тальковый пневмокониоз;

острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), респираторный дистресс-синдром у взрослых или острое повреждение легкого любого типа, этиологии или патогенеза;

аспирационные расстройства любого типа, этиологии или патогенеза, ведущие к аспирационному пневмониту или аспирационной пневмонии;

альвеолярное кровотечение любого типа, этиологии или патогенеза, в частности представитель группы, состоящей из идиопатического легочного гемосидероза, альвеолярного кровотечения, вызванного лекарственными средствами или другими внешними агентами, альвеолярного кровотечения, ассоциированного с ВИЧ или трансплантацией костного мозга, или аутоиммунного альвеолярного кровотечения (например, ассоциированного с системной красной волчанкой, синдромом Гудпасчура (Goodpasture), гранулематозом Вейгенера (Wegener), микроскопического поливаскулита, синдрома Чунга-Стросса (Churg-Strauss), олигоиммунного гломерулонефрита);

острый или хронический ларингит или фарингит;

кашель любого типа, этиологии или патогенеза, в частности идиопатический кашель или кашель, ассоциированный с желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD), лекарственными средствами, бронхиальной гиперчувствительностью, астмой, COPD, COLD, GOAD, бронхитом, бронхоэктазом, легочными эозинофильными синдромами, пневмокониозом, интерстициальным заболеванием легкого, фиброзом легких, аспирационными расстройствами, ринитом, ларингитом или фарингитом;

- анафилактическая реакция и гиперчувствительные реакции типа 1 любой этиологии;

- атопические, аллергические, аутоиммунные или воспалительные кожные расстройства любого типа, этиологии или патогенеза, в частности атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, аллергическая или атопическая экзема, красный плоский лишай, мастоцитоз, узловатая эритема, экссудативная многоформная эритема, хроническая доброкачественная семейная пузырчатка, пузырчатка при волчанке, листовидная пузырчатка и обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, герпетиформный дерматит, псориаз, иммунно-опосредованная крапивница, комплемент-опосредованная крапивница, крапивница, вызванная крапивницегенным веществом, крапивница, вызываемая физическим действием, вызываемая дистрессом крапивница, идиопатическая крапивница, острая крапивница, хроническая крапивница, ангионевротический отек, холинергическая крапивница, холодная крапивница в аутосомно-доминантной форме или в приобретенной форме, контактная крапивница, гигантская крапивница или узелковая крапивница;

- конъюктивит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности актинический конъюктивит, острый катаральный конъюктивит, острый инфекционный конъюктивит, аллергический конъюктивит, атопический конъюктивит, хронический катаральный конъюктивит, гнойный конъюктивит или весенний конъюктивит;

- рассеянный склероз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности первичный прогрессирующий рассеянный склероз или повторяющийся временно стихающий рассеянный склероз;

- аутоиммунные/воспалительные заболевания любого типа, этиологии или патогенеза, в частности аутоиммунные гематологические расстройства, гемолитическая анемия, гипопластическая анемия, чистая красноклеточная анемия, идиопатический тромбоцитопенический акроангиотромбоз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, системный склероз, ревматическая полималгия, дерматомиозит, полимиозит, полихондрит, гранулематоз Вейгенера (Wegener), хронический активный гепатит, злокачественная миастения, злокачественная экссудативная эритема Стивенса-Джонсона (Stevens-Johnson), идиопатические злокачественные афты, аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона (Crohn), язвенный колит, эндокриная офтальмопатия, диффузный токсический зоб Грейва (Grave), саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный желчный цирроз печени, ювенильный диабет или сахарный диабет типа I, кератоконъюктивит, эпидемический кератоконъюктивит, гломерулонефрит с или без нефротического синдрома, острый гломерулонефрит, идиопатический нефротический синдром, нефропатия минимальных изменений, аутоиммунные расстройства, ассоциированные с интерстициальным заболеванием легких и/или фиброзом легких или аутоиммунными или воспалительными кожными расстройствами;

- воспалительное заболевание кишечника (IBD) любого типа, этиологии или патогенеза, в частности коллагенозный колит, полипный колит, трансмуральный колит, язвенный колит или болезнь Крона (CD);

- легочная гипертония любого типа, этиологии или патогенеза, включая легочную артериальную гипертонию, легочную венозную гипертонию, легочную гипертонию, ассоциированную с расстройствами респираторной системы и/или гипоксемией, легочную гипертонию при хроническом тромбическом и/или эмболическом заболевании и легочную гипертонию при расстройствах, прямо повреждающих легочную сосудистую сеть;

- артрит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, пирофосфатная атропатия, острый кальцинозный периартрит, хронический воспалительный артрит, артрит, ассоциированный с расстройством соединительной ткани (например, системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системный склероз, склеродерма), саркоидоз, ревматическая полималгия, дегенеративный артрит, инфекционный артрит, артрит Лима (Lyme), пролиферативный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, шейный спондилез, позвоночный артрит, ювенильный артрит (болезнь Стилла-Шоффара (Still)), амилоидоз, анкилозирующий позвоночный гиперостоз (болезнь Форристира (Forrestier)), болезнь Бехчета (Behçet), лекарственный артрит, семейная эритробластическая анемия, синдром разболтанности суставов, влагопоглощающий остеохондрит, остеохондроматоз, мигрирующий артрит, пигментный виллезонодулярный синовит, возвратный полихондрит, синдром височно-нижнечелюстной болевой дисфункции или артрит, ассоциированный с гиперлипидемией;

- зависимое от эозинофилов расстройство любого типа, этиологии или патогенеза, в частности легочные эозинофильные синдромы, аспергиллома, грануломы, содержащие эозинофилы, гранулематозный аллергический ангиит или синдромом Чунга-Стросса (Churg-Strauss), узелковый полиартериит (PAN) или системный некротический васкулит;

- увеит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности, воспаление всей или части сосудистой оболочки глазного яблока, передний увеит, воспаление радужной оболочки глаза, воспаление ресничного тела глаза, иридоциклит, гранулематозный увеит, негранулематозный увеит, факоантигенный увеит, задний увеит, хориоидит или ретинохориоидит;

- септический шок любого типа, этиологии или патогенеза;

- расстройства осаждения/рассасывания кости, включая остеопороз и остеопения;

- лимфопролиферативные расстройства (например, лимфома, миелома);

- ВИЧ или СПИД-обусловленные расстройства;

- инфекция, особенно инфекция, вызванная вирусами, где вирусы увеличивают продукцию TNF-α у их хозяина, или где такие вирусы являются чувствительными к повышающей регуляции TNF-α у их хозяина, так что их репликация или другие жизненные активности испытывают неблагоприятное влияние; включая вирус, который является представителем, выбранным из группы, состоящей из HIV-1, HIV-2, и HIV-3, цитомегаловируса (CMV), вируса гриппа, аденовирусов и вирусов гереса, включая Herpes zoster и Herpes simplex,

- дрожжи и грибковые инфекции, где дрожжи или грибы являются чувствительными к повышающей регуляции под действием TNF-α или вызывающими TNF-α продукцию у хозяина, например грибковый менингит, особенно при введении в соединении с другими лекарственными средствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая, но без ограничения, полимицины (например, полимицин B), имидазолы (например, клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол), триазолы (например, флуконазол и итраназол) и амфотерицины (например, амфотерицин B и липосомальный амфотерицин B); и

- микобактериальные инфекции, например, вызванные микобактерией туберкулеза.

Полиморфная форма B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины настоящего изобретения (здесь и далее обозначаемая как соединение настоящего изобретения) может быть введена отдельно, но обычно будет вводиться в композиции вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин «эксципиент» используется в данном случае для описания любого компонента, отличного от соединения настоящего изобретения. Выбор эксципиента будет в большой степени зависеть от факторов, таких как конкретный режим введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа дозированной формы.

Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединения настоящего изобретения, и способы их получения будут легко очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences. 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

Соединение настоящего изобретения может быть введено перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может применяться защечное или подьязычное введение, посредством которого соединение попадает в поток крови прямо изо рта.

Композиции, пригодные для перорального введения, включают твердые формы, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, лепешки (включая заполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки, капсулы, спреи и жидкие композиции.

Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут быть применены в качестве наполнителей в мягких или жестких капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или приемлемое масло, и один или несколько эмульгирующих и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции также могут быть получены путем восстановления твердой композиции, например, из саше.

Соединения настоящего изобретения также могут применяться в виде быстрорастворимых, быстродезинтергируемых дозированных форм, таких как описано в Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

Для таблетированных дозированных форм, в зависимости от дозы, соединение настоящего изобретения может составлять от 1% мас. до 80% мас. дозированной формы, обычно от 5% мас. до 60% мас. дозированной формы.

В добавление, таблетки обычно содержат дезинтегрант. Примеры дезинтегрантов включают крахмалгликолят натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, дезинтегрант будет составлять от 1% мас. до 25% мас., предпочтительно от 5% мас. до 20% мас. дозированной формы.

Связующие также обычно применяются для придания когезивных качеств таблетированной композиции. Пригодные связующие включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки также могут необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полизорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Если присутствуют, поверхностно-активные агенты могут составлять от 0,2% мас. до 5% мас. таблетки, и глиданты могут составлять от 0,2% мас. до 1% мас. таблетки.

Таблетки также обычно содержат лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Лубриканты обычно составляют от 0,25% мас. до 10% мас., предпочтительно от 0,5% мас. до 3% мас. таблетки.

Другие возможные компоненты таблетки включают антиоксиданты, окрашивающие агенты, ароматизирующие вещества, консерванты и вкусомаскирующие агенты.

Примеры таблеток содержат приблизительно до 80% лекарственного средств