Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства

Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к системе чрескожной доставки лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к системе чрескожной доставки терапевтически эффективного количества лекарственного средства, которое включает ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и соответствующее пролекарство ингибитора ангиотензин-превращающего фермента.

Уровень техники

В настоящее время известно использование системы для чрескожной доставки лекарственного средства, например лекарственного средства, содержащего чувствительный к надавливанию адгезив, в качестве средства для введения терапевтически эффективных количеств лекарственного средства. Для таких известных систем доставки используют включение лекарственного средства в носитель, такой как полимерный и/или чувствительный к надавливанию адгезивный состав или другие формы носителей. Чувствительный к надавливанию адгезив должен эффективно приклеиваться к коже и обеспечивать миграцию лекарственного средства из носителя через кожу и в кровоток пациента.

В частности, в системах чрескожной доставки лекарственных средств используют стероиды, такие как эстрадиол и норэтиндрон, например, при гормон-заместительной терапии. Указанные стероиды можно вводить отдельно, например, с помощью системы чрескожной доставки эстрадиола, известной под торговым названием Vivelle® and Vivelle-Dot™, которая выпускается фирмой Noven Pharmaceuticals, Inc. of Miami, Флорида. См. также патент США №6221383. В другом варианте два или более стероидов можно вводить одновременно, например, в составе системы чрескожной доставки эстрадиола/ацетата норэтиндрона, под товарным знаком CombiPatch™, которая также выпускается фирмой Noven Pharmaceuticals. См. также патент США №6221383 и патент США №5474783.

Способ получения систем для чрескожной доставки более одного лекарственного средства в основном представляет значительную проблему в связи с различными взаимодействиями каждого лекарственного средства с носителем, компонентами и т.п., особенно если присутствует другое лекарственное средство. Кроме того, государственные организации, контролирующие качество фармацевтических продуктов, такие как Администрация по контролю качества пищевых и лекарственных препаратов США (FDA), предъявляют все более жесткие требования к испытаниям многокомпонентных лекарственных средств, как каждого компонента в отдельности, так и в составе смеси для оценки эффективности. Таким образом, лекарственное средство, такое как стероид, в основном вводят только в одной форме (например, в форме норэтиндрона или ацетата норэтиндрона). См., например, патент США №6149935.

В заявке WO 99/15156 описано использование стероида в качестве добавки, которая действует как ингибитор кристаллизации в устройствах для чрескожной доставки лекарственных средств, если лекарственным средством является гормон. В заявке WO 99/15156 указано, что в устройстве содержится стероид в количестве, которое является недостаточным для обеспечения заметного фармацевтического или физиологического действия. См. также другие патенты США №№5633242, 4906169, 5711962, 6153216, 5898032, 5811117 и 6024974.

Одной из проблем при доставке лекарственных средств, таких как стероиды, из чрескожных систем для доставки лекарственных средств является скорость высвобождения лекарственного средства (обычно называемая "скорость потока" или "скорость проникновения") из системы чрескожной доставки. Более подробно, во многих областях использования требуется более высокая скорость потока лекарственного средства (например, стероида) из системы. Существует также множество областей использования, в которых требуется более низкая скорость потока лекарственного средства (например, стероида) из системы. Другими словами, одна из проблем при чрескожной доставке лекарственных средств заключается в контроле переноса лекарственного средства из композиции через кожу в кровоток субъекта и, таким образом, в контроле (регулировании) уровня лекарственного средства в крови.

Один из известных способов избирательного контроля скорости проникновения лекарственного средства из чрескожной композиции описан в патенте США №5474783, права на который принадлежат заявителю настоящего изобретения. В этом патенте для изменения растворимости лекарственного средства в системе носителя используют два или более полимера. Несмотря на то, что этот способ контроля скорости проникновения обычно достаточно эффективен, не во всех случаях возможен контроль скорости проникновения лекарственного средства до необходимого уровня, например для обеспечения увеличения или уменьшения продолжительности доставки лекарственного средства и для увеличения или уменьшения периода до начала терапевтического действия.

Другая проблема доставки лекарственных средств, в частности стероидов, заключается в тенденции лекарственных средств (например, стероидов) к кристаллизации в носителе чрескожной системы. В результате снижается количество стероида, доступного для чрескожного введения. Хотя добавка солюбилизирующих агентов, таких как поливинилпирролидон (PVP), ингибирует кристаллизацию, в некоторых областях применения требуется более сильный ингибирующий эффект.

В патенте США №6368616 В1 описана двухфазная (водная или масляная) жидкая композиция, включающая по меньшей мере: (А) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), (Б) спирт (агент, предназначенный для снижения температуры плавления, столбец 4, строка 60), (В) воду и (Г) второй агент, снижающий температуру плавления. Указанные композиции являются двухфазными, содержащими твердые вещества, которые в значительной степени плавятся при 25°C. Термин "второй агент, снижающий температуру плавления", определенный в патенте ′616, означает растворители, усиливающие агенты, вспомогательные вещества или лекарственные средства, такие как обезболивающие средства или нестероидные противовоспалительные средства (NSAID).

В патенте США №4529601 описаны два различных, основных местноанестезирующих средства, которые плавятся одновременно при комнатной температуре. Температуры плавления предпочтительно составляют менее 40°C, более предпочтительно менее 25°C.

Раскрытие изобретения

Первая задача настоящего изобретения заключается в преодолении недостатков, описанных выше в предшествующем уровне техники. Другой задачей изобретения является разработка системы чрескожной доставки лекарственных средств с более эффективным контролем (регулированием) скорости проникновения лекарственного средства, периода до начала действия и/или продолжительности доставки и/или действия лекарственного средства. Еще одной задачей настоящего изобретения является создание системы чрескожной доставки лекарственных средств усовершенствованной скоростью потока лекарственного агента по сравнению с системами равного размера. Следующей задачей настоящего изобретения является разработка композиции, в которой снижена степень образования кристаллов в системе чрескожной доставки лекарственного средства или они не образуются.

Вышеуказанные и другие задачи изобретения достигаются согласно одному аспекту изобретения путем получения композиции, предпочтительно композиции для нанесения на кожу, причем композиция содержит смесь, включающую терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое содержит исходное лекарственное средство и пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, причем исходное лекарственное средство и пролекарство каждое в отдельности содержатся в эффективном количестве для обеспечения фармакологического действия. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция характеризуется более коротким или более длинным периодом до начала терапевтического действия по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция характеризуется уровнями лекарственного средства в крови, различающимися в сравнении с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В еще одном предпочтительном варианте воплощения композиция характеризуется более низкой или более высокой скоростью проникновения лекарственного средства по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства и пролекарства в отдельности. В другом предпочтительном варианте воплощения композиция характеризуется увеличенной или уменьшеной продолжительностью терапевтического действия по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В еще одном предпочтительном варианте воплощения пролекарство является более липофильным, чем исходное лекарственное средство, и характеризуется более высокой скоростью проникновения через кожу. В другом предпочтительном варианте воплощения температура плавления смеси исходного лекарственного средства и пролекарства ниже, чем температура плавления исходного лекарственного средства или пролекарства каждого в отдельности. Согласно еще одному предпочтительному варианту воплощения носитель включает чувствительный к надавливанию адгезив, который содержит два или более полимеров, причем скорость проникновения лекарственного средства регулируется за счет изменения типа и/или соотношения двух или более полимеров.

Согласно одному аспекту изобретения разработана композиция для чрескожной доставки лекарственного средства, которая осуществляется из смеси, включающей терапевтически эффективное количество лекарственного средства, содержащего ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и соответствующее пролекарство ингибитора АПФ, а также фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительным ингибитором АПФ является рамиприл, а пролекарством метиловый и/или этиловый эфир рамиприла.

Остальные задачи, аспекты и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными при прочтении подробного описания следующих предпочтительных вариантов воплощения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график зависимости скорости потока лекарственного средства от времени из композиции, содержащей ацетат норэтиндрона и эстрадиол, и из композиции, содержащей смесь норэтиндрона/ацетата норэтиндрона и эстрадиола.

На фиг.2 представлен график зависимости скорости потока ацетата норэтиндрона от времени из композиции, содержащей ацетат норэтиндрона и эстрадиол, смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона из композиции, содержащей норэтиндрон/ацетат норэтиндрона и эстрадиол, и норэтиндрона из композиции, содержащей норэтиндрон и эстрадиол.

На фиг.3 представлен график зависимости от времени скорости потока смеси тестостерона/ацетата тестостерона из композиции, содержащей тестостерон/ацетат тестостерона, скорости потока ацетата тестостерона из той же композиции, скорости потока тестостерона из той же композиции, и скорости потока тестостерона из системы чрескожной доставки лекарственных средств с торговым названием Testoderm®, выпускаемой фирмой Alza Inc.

На фиг.4 представлен график зависимости теоретической скорости проникновения лекарственного средства и пролекарства от времени из единой чрескожной композиции, содержащей исходное лекарственное средство и два пролекарства.

На фиг.5 представлено кумулятивное проникновение норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.

На фиг.6 представлено кумулятивное проникновение ацетата норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.

На фиг.7 представлено суммарное кумулятивное проникновение норэтиндрона и ацетата норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.

На фиг.8 представлено кумулятивное проникновение рамиприла и его пролекарств.

На фиг.9 представлено кумулятивное проникновение пролекарств рамиприла в присутствии в отсутствие усиливающих агентов.

Осуществление изобретения

В настоящем изобретении, среди прочего, разработана композиция для чрескожной доставки лекарственных средств, предназначенная для введения терапевтически эффективного количества лекарственного средства за счет доставки смеси исходного лекарственного средства и пролекарства.

Термин "чрескожная доставка", использованный в данном описании, означает как чрескожное (подкожное или кожное) введение, так и чресслизистое введение, то есть доставку за счет прохождения лекарственного средства через кожу или слизистую ткань в кровоток.

Термин "скорость потока" (называемый также "скорость проникновения"), использованный в данном описании, означает впитывание лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку, которое описывается первым законом диффузии Фика:

J=-D(dCm/dx)

где J означает скорость потока в г/см²/с;

D означает коэффициент диффузии лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку в см²/с;

dCm/dx означает градиент концентрации лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку.

Термин "лекарственное средство", использованный в данном описании, означает активное соединение, которое оказывает положительное терапевтическое, профилактическое и/или фармакологически или физиологически полезное действие, или их смесь, доставляемую в живой организм для обеспечения требуемого, желательно положительного действия. Более подробно, в объем изобретения включено любое лекарственное средство, способное вызывать у растений или животных фармакологическую ответную реакцию местного или системного типа независимо от природы терапевтического, диагностического или профилактического действия. Лекарственное средство может обладать фармакологической активностью, или может потребоваться дальнейшая его биотрансформация. Термин "лекарственное средство" включает оба термина: "исходное лекарственное средство" и "пролекарство", как описано ниже. Лекарственное средство следует использовать в количестве, достаточном для проведения профилактики, лечения, диагностики или терапии заболевания или другого состояния, в зависимости от конкретного случая.

Термин "исходное лекарственное средство", использованный в данном описании, идентичен термину "лекарственное средство", за исключением того, что исходное лекарственное средство не подвергается биотранформации для его превращения в фармакологически более активное соединение.

Термин "пролекарство", использованный в данном описании, означает фармакологически менее активное производное исходного лекарственного средства, причем для высвобождения более активного исходного лекарственного средства требуется самопроизвольная или ферментативная биотрансформация упомянутого пролекарства в организме. К пролекарствам относятся модифицированные исходные лекарственные средства или их производные, которые содержат группы, расщепляемые в условиях метаболизма. Если в физиологических условиях происходит сольволиз пролекарства или происходит его ферментативная деградация, то пролекарства превращаются в исходные лекарственные средства, проявляющие фармацевтическую активность in vivo. Можно использовать пролекарства одноступенчатого, двухступенчатого или трехступенчатого типа и т.д., в зависимости от числа стадий биотрасформации, требуемых для высвобождения активного исходного лекарственного средства в организме, причем число стадий означает число функциональных групп, содержащихся в молекуле предшественника. Общеизвестные в данной области техники пролекарства включают производные кислот, такие как, например, сложные эфиры, полученные при взаимодействии исходных кислот с подходящим спиртом, или амиды, полученные при взаимодействии исходного кислотного соединения с амином, или ацилированные производные основных соединений, полученные при взаимодействии с основными группами. См. книги: Bundgard, Design of Prodrugs (Создание пролекарств), стр.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985; Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Органическая химия, используемая при создании лекарственных средств, и их действие), стр.352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry (Медицинская химия и химия лекарственных средств), 5-е изд., т.1, стр.172-178, 949-982 (1995).

Термин "фармакологически эквивалентное количество", использованный в данном описании, означает количество исходного лекарственного средства или пролекарства, которое обеспечивает терапевтическое действие, эквивалентное действию определенного суммарного количества исходного лекарственного средства и пролекарства.

Термин "уровень лекарственного средства в крови", использованный в данном описании, означает концентрацию в крови исходного лекарственного средства или пролекарства, наблюдаемую в определенный период времени, обычно начиная с момента введения.

Согласно одному аспекту изобретения авторы обнаружили, что скорость проникновения и уровень в крови лекарственного средства, введенного субъекту чрескожным способом, можно легко контролировать путем использования пролекарства в комбинации с исходным лекарственным средством. При введении комбинации исходного лекарственного средства с пролекарством на уровень в крови можно влиять с учетом двух основных факторов: (1) общая растворимость комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе и (2) выбор типа пролекарства для влияния на его перенос через кожу и на его метаболитическое превращение в исходное лекарственное средство в организме субъекта.

Путем изменения общей растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе можно увеличивать и/или уменьшать общую концентрацию насыщения исходного лекарственного средства/пролекарства и, следовательно, скорость высвобождения лекарственного средства из носителя. Общую растворимость исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе можно контролировать за счет регулирования концентрации исходного лекарственного средства и пролекарства относительно друг друга. Этот метод основан на различии в величинах растворимости исходного лекарственного средства и пролекарства в композиции благодаря различию в полярности исходного лекарственного средства и пролекарства, а также других факторов, таких как образование водородных связей. С помощью изменения заместителей в молекуле можно значительно влиять на растворимость. Кроме того, для изменения растворимости исходного лекарственного средства и пролекарства в композиции можно использовать сорастворители и другие солюбилизирующие агенты.

Другой родственный метод изменения общей растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства заключается в изменении растворимости с помощью выбора полимеров в составе носителя. Изменение растворимости на основе выбора полимеров для оптимизации скорости проникновения исходного лекарственного средства или пролекарства без изменения растворимости пролекарства или исходного лекарственного средства описан в патенте США №5474783, указанном выше и полностью включенном в данное описание в качестве ссылки. Те же самые принципы в отношении растворимости лекарственного средства в смеси полимеров можно также применять к носителю в смеси с комбинацией исходного лекарственного средства/пролекарства.

Термин "смесь", использованный в данном описании, означает полное отсутствие или в значительной степени отсутствие химических реакций или поперечной сшивки (в отличии от простых водородных связей) между полимерами в составе полимерного адгезива-носителя.

Полимеры, содержащиеся в составе многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, являются инертными в отношении лекарственного средства и предпочтительно не смешиваются друг с другом. Формирование смеси нескольких полимеров позволяет получить адгезив-носитель с характеристическим "параметром общей (конечной) растворимости", выбор которого обеспечивает преимущество упомянутой смеси и позволяет осуществлять выборочную модуляцию скорости доставки лекарственного средства с помощью изменения растворимости лекарственного средства в составе многокомпонентного полимерного адгезива-носителя.

Параметр растворимости (SP), использованный в данном описании, означает сумму всех межмолекулярных сил притяжения, с помощью которых эмпирически определяют степень взаимной растворимости многих типов молекул. Обсуждение параметров растворимости представлено в статье Vaughan, "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation" (Использование параметров растворимости для создания косметических составов), J. Sоc. Cosmet. Chem. (1985), т.36, стр.319-333. Разработаны многочисленные методы для определения параметров растворимости с использованием широкого спектра возможностей от теоретических расчетов до полностью эмпирических корреляций. Самым пригодным методом является метод Хильдебранда, с помощью которого рассчитывают параметр растворимости по молекулярной массе, температуре кипения и данных плотности, которые обычно известны для многих материалов и которые обычно позволяют получить величины в диапазоне, необходимом для других методов расчета:

SP=ΔEv/V)^1/2,

где V означает молекулярную массу/плотность и ΔЕv означает энергию парообразования.

В другом виде

SP=(ΔHv/V-RT/V)^1/2,

где ΔНv означает теплоту парообразования;

R означает газовую постоянную и

Т означает абсолютную температуру, K.

Для материалов, таких как высокомолекулярные полимеры, которые характеризуются слишком низкими значениями давления насыщенного пара, которые невозможно определить, и, следовательно, для которых не известна величина ΔНv, разработан ряд методов с использованием суммарного вклада атомов и групп в величину ΔНv:

ΔНv=Σ_iΔh_i,

где Δh_i означает вклад i-го атома или группы в молекулярную теплоту парообразования. Один простой метод описан в статье R.F.Fedors, Polymer Engineering and Science, (1974), т.14, стр.147. Согласно этому методу величины ΔHv и V рассчитывают, просто предполагая, что

ΔEv=Σ_iΔe_i и V=Σ_iv_i,

где ΔE_i и v_i означают аддитивные вклады атомов и групп в энергию парообразования и молярный объем, соответственно.

Другой метод расчета параметра растворимости материала описан Small, J. Applied Chem. (1953), т.3, стр.71.

Параметры растворимости некоторых адгезивных полимеров представлены в патенте США №5474783.

Скорость чрескожного проникновения комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства контролируют изменением полимерных компонентов в составе полимерного адгезива-носителя, то есть изменением разницы между параметрами растворимости многокомпонентного полимерного адгезива-носителя и комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства.

Скорость чрескожного проникновения можно также контролировать изменением относительных соотношений полимеров, включенных в состав полимерного адгезива-носителя.

Полимерный адгезив-носитель предпочтительно формируют таким образом, чтобы упомянутый носитель представлял собой адгезив, чувствительный к надавливанию при комнатной температуре и обладал другими требуемыми характеристиками для адгезивов, которые используют при получении систем для доставки лекарственных средств. Такие характеристики включают достаточно высокую степень прилипания к коже, возможность отклеивать систему или удалять ее другим способом без значительных повреждений кожи, сохранение свойств липкости при хранении и т.д. В основном, температура стеклования (Тg) многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, измеренная на дифференциальном сканирующем калориметре, должна составлять приблизительно от -70°C до 0°C.

Выбор конкретной полимерной композиции в основном определяется исходным лекарственным средством/пролекарством, предназначенными для включения в устройство (доставки), а также требуемой скоростью доставки исходного лекарственного средства/пролекарства. Специалисты в данной области техники могут легко определить скорость доставки лекарственных средств из полимерного чрескожного адгезива-носителя, чтобы выбрать подходящую комбинацию полимеров и лекарственного средства в конкретной области применения. Для определения скорости доставки лекарственного средства из полимера используют различные методы. Например, скорость доставки можно определить измерением переноса лекарственного средства из одной камеры в другую через кожу трупа в определенный период времени с последующим расчетом скорости доставки или скорости потока лекарственного средства с использованием полученных данных. Особые полимеры, такие как предпочтительные акриловые и силиконовые полимеры, описаны ниже.

Другой метод контроля уровня (лекарственного средства) в плазме крови субъекта заключается в выборе пролекарства с учетом его молекулярной массы или полярности. С увеличением молекулярной массы пролекарства увеличивается период времени до начала проникновения эффективного количества пролекарства по сравнению с периодом для исходного лекарственного средства.

Аналогичным образом при увеличении молекулярной массы пролекарства скорость проникновения пролекарства уменьшается по сравнению с исходным лекарственным средством. Следовательно, если требуется непрерывная доставка лекарственного средства в течение определенного периода, можно использовать увеличение концентраций пролекарств с более высокими молекулярными массами, чтобы компенсировать снижение скоростей проникновения исходных лекарственных средств.

Естественно, следует понимать, что существует некоторая взаимосвязь между двумя описанными выше общими концепциями. Например, молекулярная масса может влиять как на количество солюбилизированного в носителе пролекарства, так и на его перенос через кожу.

Другой метод получения комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства для контроля уровня в крови заключается в выборе пролекарств с учетом их различной полярности. Как указано в одновременно находящейся на рассмотрении заявке, регистрационный номер 10/014785, можно предположить, что более липофильное пролекарство ускоряет прохождение пролекарства в роговой слой неповрежденной кожи субъекта, в котором пролекарство в конечном счете гидролизуется с образованием фармакологически активного и более полярного исходного лекарственного средства. Гидролиз блокированной функциональной группы в пролекарстве с образованием функциональных групп исходного лекарственного средства в свою очередь ускоряет диффузию лекарственного средства через кожу в кровь субъекта. Таким образом, в начальной стадии более липофильное пролекарство проходит в липофильный роговой слой с более высокой скоростью, чем соответствующее исходное лекарственное средство. В процессе прохождения через кожу по меньшей мере часть пролекарства гидролизуется с образованием исходного лекарственного средства. В процессе гидролиза более полярное исходное лекарственное средство вытесняется из липофильной кожи в относительно полярный кровоток. Таким образом, с помощью выбора пролекарства с учетом его полярности можно контролируемым способом увеличивать скорость проникновения через кожу по сравнению со скоростью проникновения соответствующего исходного лекарственного средства. Следовательно, добавление пролекарства к исходному лекарственному средству позволяет получать композиции с более высокой скоростью проникновения и более коротким периодом до начала терапевтического действия.

Аналогичным образом с использованием пролекарств можно также контролировать период до начала действия и продолжительность действия, так как системный метаболизм исходного лекарственного средства можно снизить с помощью использования пролекарств. См. статью Bundgaard. Таким образом, выбор соответствующего пролекарства позволяет увеличивать даже продолжительность эффективной терапии, если учитывать величины скорости превращения in vivo в совокупность активного исходного лекарственного средства. Исходную дозу можно вводить в виде совокупности активного исходного лекарственного средства, в то время как происходит одновременное введение пролекарства пролонгированного действия. Пролекарство пролонгированного действия подвергается метаболизму, например в течение периода от нескольких суток до нескольких недель, при этом поддерживаются терапевтические уровни активного исходного лекарственного средства. Примеры коммерческих препаратов эфиров пролонгированного действия включают деканоат галоперидола (Haldol®) и энантат тестостерона (Delatestryl®). В результате парентерального введения таких молекул поддерживаются терапевтические уровни исходного лекарственного средства в течение 2-4 недель. Аналогичный пролонгированный эффект можно ожидать и при использовании чрескожных систем доставки лекарственных средств.

Авторы также показали, что комбинация исходного лекарственного средства и пролекарства по изобретению может влиять на температуру плавления, и следовательно, на кристаллизацию исходного лекарственного средства/пролекарства в составе носителя. Максимально возможная нагрузка лекарственного средства на чрескожную подложку без кристаллизации зависит от многих факторов. К таким факторам относится функциональность лекарственного средства (кислотная, основная), полярность лекарственного средства или отсутствие полярности, растворители, полимеры в составе матрицы и выбор других наполнителей. Обычно для оптимизации чрескожной доставки данного лекарственного средства используют множество комбинаций, содержащих растворители, полимеры и наполнители.

Температура плавления чистого лекарственного средства должна быть постоянной в нормальных условиях от партии к партии для обеспечения фармацевтической приемлемости продуктов, используемых в качестве исходного материала. Авторы обнаружили фармацевтически приемлемый способ снижения чистоты (и тем самым температуры плавления) данного лекарственного средства, при этом удается поддерживать фармацевтически эквивалентное действие, причем способ заключается в использовании комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства. Два соединения взаимодействуют с образованием смеси с более низкой температурой плавления по сравнению с температурами плавления индивидуальных соединений. Такое снижение температуры плавления комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства приводит к значительному повышению скорости проникновения при условии соответствующего включения в чрескожную подложку. Такое повышение в основном происходит за счет достижения большей нагрузки некристаллизующегося лекарственного средства в составе таких смесей. Эксперименты показали (а) увеличение скорости потока лекарственного средства, характерное для потока смесей исходного лекарственного средства/пролекарства, по сравнению с каждым компонентом в отдельности и увеличение скорости проникновения исходного лекарственного средства, которая достигается при увеличении нагрузки пролекарства.

Использование пролекарства для повышения скорости проникновения лекарственного средства является предпочтительным по сравнению с включением низкомолекулярных усиливающих агентов, таких как этанол, полиатомные спирты или терпены, так как такие пролекарства также вносят вклад в осуществление доставки терапевтически эффективной дозы. Более того, при использовании пролекарств, а не низкомолекулярных усиливающих агентов, можно снизить или исключить проблемы, связанные с раздражением, стабильностью и обработкой, которые возникают при использовании указанных усиливающих агентов в процессе изготовления чрескожных систем.

Снижение температуры плавления различных комбинаций норэтиндрона и ацетата норэтиндрона, а также эстрадиола и пролекарства эстрадиола показано в таблицах I и II. Указанные количества исходного лекарственного средства и пролекарства смешивают путем просеивания кристаллических порошкообразных лекарственных средств через сито с размером ячеек 250 мкм. Образец каждой смеси помещают в капиллярную трубку и измеряют температуры плавления согласно инструкциям, приведенным в справочнике по стандартам (USP Reference Standarts), с использованием прибора Хаака для измерения температуры плавления. Все смеси, полученные при смешивании в различных соотношениях, характеризуются более низкими величинами температуры плавления по сравнению с индивидуальными соединениями, хотя оптимальное снижение диапазона температур плавления наблюдается, если количество пролекарства превышает количество исходного лекарственного средства.

Таблица I
Диапазоны температур плавления
Норэтиндрон	Ацетат норэтиндрона	Исходная температура плавления °C	Конечная температура плавления °C
40 мг	40 мг	146	183
20 мг	40 мг	147	174
20 мг	60 мг	146	171
20 мг	80 мг	146	155
10 мг	90 мг	147	154
40 мг	20 мг	147	191
80 мг	20 мг	148	197
90 мг	10 мг	152	202
50 мг	0 мг	206	209
0 мг	50 мг	163	166

Аналогичные измерения проводят для эстрадиола и некоторых его соответствующих пролекарств при соотношении 1:1. Результаты, представленные в таблице II, также свидетельствуют о снижении диапазона температур плавления. Показано, что наиболее эффективным для снижения температуры плавления эстрадиола является использование пролекарства эстрадиола с низкой температурой плавления.

Таблица II
Соединение	Диапазон температур плавления °C
Эстрадиол	177
17-Энантат эстрадиола	94-95
17-Ацетат эстрадиола	220-222
Эстрадиол/17-энантат эстрадиола	88-129
Эстрадиол/17-ацетат эстрадиола	162-200

Показано, что снижение температуры плавления достигается при смешивании исходного лекарственного средства с пролекарством и что это явление по-видимому связано с ингибированием кристаллизации в таких подложках для чрескожных композиций. Исследование изменения температуры плавления при смешивании двух или более лекарственных средств в составе комбинации представляет собой улучшенный способ для предсказания и обеспечения ингибирования кристаллизации лекарственного средства. Использование влияния взаимодействий на температуру плавления представляет собой более простую методологию по сравнению с использованием влияния на кристаллизацию параметров растворимости, так как существует множество факторов, определяющих параметр растворимости, которые в большинстве случаев трудно определить. В связи с этим измерение снижения температуры плавления обеспечивают другой метод для формирования комбинаций требуемых лекарственных средств с последующим испытанием эффективности проникновения через кожу в составе подходящих матриц-подложек.

Наиболее подходящими пролекарствами являются пролекарства, которые обеспечивают снижение температуры плавления комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства на самую высокую величину. Прежде всего, для контроля скорости проникновения, которая в ином случае является слишком высокой, или быстрой, или при которой наблюдается исчерпывание лекарственного средства до завершения требуемого периода времени, используют комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства, которые характеризуются более высокими температурами плавления (по сравнению с самой низкой температурой плавления для индивидуальных соединений).

Эти критерии становятся важными, прежде всего, при формировании следующего поколения систем чрескожной доставки лекарственных средс