Индолы в качестве модуляторов 5-ht6

Индолы в качестве модуляторов 5-ht6

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам их получения, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства против связанных с 5-HT₆ рецептором расстройств.

Предпосылки изобретения

Ожирение представляет собой состояние, характеризующееся увеличением жировой массы тела, что приводит к избыточному весу, превышающему принятые нормы. В западном мире ожирение является одним из наиболее распространенных расстройств, связанных с нарушением питания, и представляет собой серьезную проблему здоровья во многих индустриально развитых странах. Это расстройство может привести к повышенной смертности из-за большого числа случаев заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания пищеварительной системы, респираторные заболевания, рак и диабет типа 2. Поиск соединений, которые снижают массу тела, проводился в течение многих десятилетий. Одно направление исследований включает активацию серотонинергических систем, либо путем непосредственной активации подтипов серотонинового рецептора, либо путем ингибирования повторного поглощения серотонина. Однако точный требуемый профиль подтипа рецептора считается неизвестным.

Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-HT) считается ключевым трансмиттером периферической и центральной нервной системы, и считается, что он модулирует широкий ряд физиологических и патологических функций, включая, например, беспокойство, регуляцию сна, агрессию, питание и депрессию. Были сообщения об идентификации и клонировании нескольких подтипов серотонинового рецептора. В 1993 году несколько групп сообщали о клонировании 5-HT₆ рецептора. См., например, (Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). Считают, что этот рецептор положительно связывается с аденилилциклазой, и было показано, что он демонстрирует сродство к нейролептическим средствам, таким как клозапин. Недавно появилось сообщение об эффекте антагониста 5-HT₆ и 5-HT₆ антисмысловых олигонуклеотидов по снижению потребления пищи у крыс. См., например, (Bentley, J. C. et al. (1999) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66; Bentley, J. C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M. L. et al. (2001) Neuropharmacology 41: 210-219).

Были идентифицированы соединения с повышенным сродством и селективностью в отношении 5-HT₆ рецептора, например, в WO 00/34242 и Isaac, M. et al. (2000) описаны 6-бициклопиперазинил-1-арилсульфонилиндольные и 6-бициклопиперидинил-1-арилсульфонилиндольные производные в качестве новых, сильных и селективных антагонистов 5-HT₆ рецептора. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359 (2003), Expert Opinion Therapeutic Patents 12(4) 513-527 (2002).

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение, в основном, относится к некоторым индольным и индолиновым соединениям, которые демонстрируют сродство к 5-HT₆ рецептору.

К удивлению, было обнаружено, что некоторые индольные и индолиновые соединения демонстрируют сродство к 5-HT₆ рецептору на наномолярном уровне. Как правило, предпочтительные соединения, описанные в настоящей заявке, отличаются тем, что содержат функциональную бензил-аминогруппу в 4-положении индола или индолина, предпочтительно, функциональную бензил-аминогруппу в 4-положении индола. Этот класс аминов обладает улучшенными in vivo свойствами и, как ожидается, не метаболизируется в нежелательные метаболиты. В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения, описанные в настоящей заявке (например, индольные соединения) и их фармацевтически приемлемые соли могут обладать антагонистической активностью в отношении 5-HT₆ рецептора. В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения, описанные в настоящей заявке (например, индольные соединения), и их фармацевтически приемлемые соли могут обладать активностью агонистов и частичных агонистов 5-HT₆ рецептора. Предпочтительные соединения могут включать соединения, которые обладают антагонистической активностью. В качестве таковых, соединения, описанные в настоящей заявке, как считают, являются полезными для одного из следующих: лечения или профилактики ожирения и диабета типа 2, снижения массы тела и прибавки массы тела, а также для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как беспокойство, депрессия, приступы паники, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, эпилепсия, расстройства сна, мигрень, анорексия, булимия, расстройства, связанные с перееданием, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и/или шизофрения, приступы паники, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), синдром отмены лекарственных средств при злоупотреблении ими (например, зависимость от амфетамина, кокаина и/или никотина), нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся нарушением роста нервных клеток, и боли. В некоторых вариантах воплощения изобретения, снижение массы тела и прибавки массы тела (например, лечение расстройств, связанных с нарушением массы тела) достигается, помимо прочего, путем уменьшения потребления пищи. Как это используется в настоящей заявке, термин "расстройства, связанные с нарушением массы тела" относится к расстройствам, вызванным дисбалансом между потреблением энергии и расходом энергии, что приводит к аномальной (например, избыточной) массе тела. Такие расстройства, связанные с нарушением массы тела, включают ожирение.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

где:

представляет собой простую связь или двойную связь;

m имеет значение 0, 1 или 2 (например, 2);

n имеет значение 0, 1, 2 или 3 (например, 3);

в вариантах воплощения изобретения, когда значение m равно 1, тогда один из C² и C³ (см. формулу I-A) индольной/индолиновой кольцевой системы замещен водородом, а другой из C² и C³ индольной/индолиновой кольцевой системы замещен либо водородом, либо одним из не-водородных вариантов, указанных в определении R⁰;

в вариантах воплощения изобретения, когда значение m равно 0, тогда каждый из C² и C³ индольной/индолиновой кольцевой системы замещен водородом;

в вариантах воплощения изобретения, когда значение n равно 2, тогда один из C⁵, C⁶ и C⁷ (см. формулу I-A) индольной/индолиновой кольцевой системы представляет собой водород, а другие два из C⁵, C⁶ и C⁷ индольной/индолиновой кольцевой системы каждый, независимо, замещен водородом или одним из не-водородных вариантов, указанных в определении R²;

в вариантах воплощения изобретения, когда значение n равно 1, тогда два из C⁵, C⁶ и C⁷ индольной/индолиновой кольцевой системы представляют собой водород, оставшийся из C⁵, C⁶ и C⁷ индольной/индолиновой кольцевой системы замещен либо водородом, либо одним из не-водородных вариантов, указанных в определении R²;

в вариантах воплощения изобретения, когда значение n равно 0, тогда каждый из C⁵, C⁶ и C⁷ индольной/индолиновой кольцевой системы замещен водородом;

каждый R⁰, независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) галоген, предпочтительно хлор,

(c) C_1-6-алкил,

(d) C₃-₇-циклоалкил,

(e) гидрокси-C_1-4-алкил,

(f) -COOR⁶,

(g) -CONR⁵R⁵,

(h) -CO-R⁸,

(i) -CN,

(j) арил, и

(k) гетероарил,

где в случае, когда R⁰ представляет собой или включает гетероарильный или арильный остаток, каждый гетероарильный или арильный остаток, необязательно, может быть замещен в одном или нескольких (например, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, или 1) положениях заместителем, независимо выбранным из следующих:

(a) галоген,

(b) C_1-4-алкил,

(c) C_1-4-алкилтио,

(d) C_1-4-алкокси,

(e) -CF₃,

(f) -CN и

(g) гидроксиметил;

R¹ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) C_1-6-алкил,

(b) C_3-7-циклоалкил,

(c) C_3-6-алкенил,

(d) арил,

(e) арил-C_2-6-алкенил,

(f) арил-C_1-6-алкил,

(g) гетероарил,

(h) гетероарил-C_2-6-алкенил, и

(i) гетероарил-C_1-6-алкил, где в случае, когда R¹ представляет собой или включает любой гетероарильный или арильный остаток, отдельно или как часть другой группы, этот гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких (например, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, или 1) положениях заместителем, независимо выбранным из следующих:

(a) галоген,

(b) C_1-6-алкил,

(c) фтор-C_1-6-алкил,

(d) C_3-7-циклоалкил,

(e) C_2-6-алкенил,

(f) фтор-C_2-6-алкенил,

(g) этинил,

(h) гидрокси-C_1-4-алкил,

(i) гидрокси,

(j) C_1-6-алкокси,

(k) фтор-C_1-6-алкокси,

(1) -SCF₃,

(m) -SCF₂H,

(n) -SO₂NR⁵R⁵,

(o) -S(O)_eR⁸, где e имеет значение 0, 1, 2 или 3,

(p) -CN,

(q) -NR⁵R⁵,

(r) -NHSO₂R⁸,

(s) -NR⁶COR⁸,

(о) -NO₂,

(u) -CONR⁵R⁵,

(v) -C(=O)R⁸,

(w) -COOH,

(x) C_1-6-алкоксикарбонил,

(y) C_3-7-циклоалкокси,

(z) фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, такими как галоген, C_1-4-алкил, C_1-4-алкилтио, C_1-4-алкокси, циано, или трифторметил,

(aa) фенокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, такими как галоген, C_1-4-алкил, C_1-4-алкилтио, C_1-4-алкокси, циано или трифторметил,

(ab) бензилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, такими как галоген, C_1-4-алкил, C_1-4-алкилтио, C_1-4-алкокси, циано или трифторметил,

(ac) бензоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, такими как галоген, C_1-4-алкил, C_1-4-алкилтио, C_1-4-алкокси, циано или трифторметил, и

(ad) гетероарил, необязательно замещенный трифторметилом и метилом;

каждый R² независимо выбран из следующих:

(a) водород

(b) галоген,

(c) C_1-6-алкил,

(d) фтор-C_1-6-алкил,

(e) C_3-7-циклоалкил,

(f) C_2-6-алкенил,

(g) фтор-C_2-6-алкенил,

(h) этинил,

(i) гидрокси-C_1-4-алкил,

(j) гидрокси,

(k) C_1-6-алкокси,

(1) фтор-C_1-6-алкокси,

(m) C_3-7-циклоалкокси,

(n) фтор-C_3-7-циклоалкокси,

(o) -SCF₃,

(p) -SCF₂H,

(q) -SO₂NR⁵R⁵,

(r) -S(O)_eR⁸, где e имеет значение 0, 1, 2 или 3,

(s) -CN,

(t) -NR⁵R⁵,

(u) -NHSO₂R⁸,

(v) -NR⁶COR⁸,

(w) -NO₂,

(x) -CONR⁵R⁵,

(y) -OCONR⁵R⁵,

(z) -C(=O)R⁸,

(aa) -COOH,

(ab) C_1-6-алкоксикарбонил, и

(ac) -OR¹¹;

R³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

где

X выбран из O или -NR⁶;

z имеет значение 2; и

(i) оба R⁴ представляют собой водород; или

(ii) один из R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой

(a) C_1-4-алкил,

(b) фтор-C_1-4-алкил,

(c) гидрокси-C_1-4-алкил, и

(d) циано; или

(iii) оба R⁴ представляют собой метил;

R⁵, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-6-алкил,

(c) фтор-C_1-6-алкил,

(d) гетероарил-C_1-2-алкил

(e) C_3-7-циклоалкил, или

две группы R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо;

R⁶, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-4-алкил,

(c) фтор-C_2-4-алкил, и

(d) гидрокси-C_1-3-алкил;

R⁷ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-4-алкил,

(c) фтор-C_2-4-алкил,

(d) 2-цианоэтил,

(e) гидрокси-C_2-4-алкил,

(f) C_3-4-алкенил,

(g) C_3-4-алкинил,

(h) C_3-7-циклоалкил,

(i) C_3-4-циклоалкил-C_1-4-алкил и

(j) C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил;

R⁸, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) C_1-6-алкил,

(b) фтор-C_1-6-алкил,

(c) C_3-7-циклоалкил,

(d) арил и

(e) гетероарил,

где в случае, когда R⁸ представляет собой гетероарильный или арильный остаток, каждый гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких (например, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1) положениях заместителем, независимо выбранным из следующих:

(a) галоген, (b) C_1-4-алкил,

(c) C_1-4-алкилтио,

(d) C_1-4-алкокси,

(e) -CF₃,

(f) -OCF₃,

(g) -CN и

(h) гидроксиметил;

R⁹ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) фтор, при условии, что указанный фтор не связан с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота,

(c) C_1-4-алкил,

(d) -NR⁶R⁶, при условии, что указанная группа -NR⁶R⁶ не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота,

(e) гидрокси, при условии, что указанная гидроксигруппа не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота, и

(f) гидрокси-C_1-4-алкил;

R¹⁰, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) гидрокси-C_2-4-алкил,

(c) C_1-3-алкокси-C_2-4-алкил,

(d) циклопропил;

(e) циклобутил,

(f) бензил и

(g) C_1-4-алкил, при условии, что когда оба R¹⁰ представляют собой этил, тогда представляет собой двойную связь;

R¹¹ выбран из

(a) -CH₂CN

(b) бензил;

R¹², каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-4-алкил,

(c) фтор-C_1-4-алкил,

(d) гидрокси-C_1-3-алкил и

(e) C_1-6-алкоксикарбонил;

и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, геометрическим изомерам, таутомерам, оптическим изомерам и метаболитам (например, фармацевтически приемлемым солям), в частности N-оксидам третичных аминов, деметилированных аминов и N-окисленным гетероароматическим кольцам.

В некоторых вариантах воплощения изобретения, предусматривается, что соединение формулы (I) не может представлять собой N-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-метанамин.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где:

представляет собой простую связь или двойную связь;

m имеет значение 1;

n имеет значение 1;

R⁰ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-6-алкил,

(c) C_3-7-циклоалкил,

(d) гидрокси-C_1-4-алкил,

(e) -COOR⁶,

(f) -CONR⁵R⁵,

(g) -CO-R⁸,

(h) -CN,

(i) арил и

(j) гетероарил,

где в случае, когда R⁰ представляет собой или включает гетероарильный или арильный остаток, каждый гетероарильный или арильный остаток, необязательно, может быть замещен в одном или нескольких (например, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1) положениях заместителем, независимо выбранным из следующих:

(a) галоген,

(b) C_1-4-алкил,

(c) C_1-4-алкилтио,

(d) C_1-4-алкокси,

(e) -CF₃,

(f) -CN и

g) гидроксиметил;

R³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

и

X, R¹, R², R⁴, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, и R¹² имеют значения, определенные для формулы (I).

Предпочтительно, когда в формуле (I) X представляет собой -NR⁶. Более предпочтительно, X представляет собой -NR⁶, где R⁶ представляет собой Н.

Также предпочтительно, когда в формуле (I):

представляет собой двойную связь;

R⁰ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-6-алкил,

(c) C_3-7-циклоалкил,

(d) гидрокси-C_1-4-алкил,

(e) -CO-R⁸,

(f) -CN,

(g) арил и

(h) гетероарил,

где любой гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в или нескольких положениях заместителем, выбраным из следующих:

(a) галоген,

(b) C_1-4-алкил,

(c) C_1-4-алкилтио,

(d) C_1-4-алкокси,

(e) -CF₃,

(f) -CN и

(g) гидроксиметил;

R¹ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) арил,

(b) гетероарил,

где любой гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из следующих:

(a) галоген,

(b) C_1-6-алкил,

(c) фтор-C_1-6-алкил,

(d) C_3-7-циклоалкил,

(e) C_2-6-алкенил,

(f) фтор-C_2-6-алкенил,

(g) этинил,

(h) гидрокси-C_1-4-алкил,

(i) гидрокси,

(j) C_1-6-алкокси,

(k) фтор-C_1-6-алкокси,

(l) -SCF₃,

(m) -SCF₂H,

(n) -SO₂NR⁵R⁵,

(o) -S(O)_eR⁸, где e имеет значение 0, 1 или 2,

(p) -CN,

(q) -NR⁵R⁵,

(r) -NHSO₂R⁸,

(s) -NR⁶COR⁸,

(о) -NO₂,

(u) -CONR⁵R⁵ и

(v) -C(=O)R⁸;

R² представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) галоген,

(c) C_1-6-алкил,

(d) C_3-7-циклоалкил,

(e) гидрокси-C_1-4-алкил,

(f) гидрокси,

(g) C_1-6-алкокси,

(h) -SCF₃,

(i) -SCF₂H,

(j) -SO₂NR⁵R⁵,

(k) -S(O)_eR⁸, где e имеет значение 0, 1, 2 или 3,

(l) -CN,

(m) -NR⁵R⁵,

(n) -NHSO₂R⁸,

(o) -NR⁶COR⁸,

(P) -CONR⁵R⁵,

(q) -OCONR⁵R⁵,

(r) -C(=O)R⁸ и

(s) -OR¹¹;

R³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

R⁴ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-4-алкил и

(с) гидрокси-C_1-4-алкил;

R⁵, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород и

(b) C_1-3-алкил,

или две группы R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо;

R⁶, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил и

(c) этил;

R⁷ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-4-алкил,

(c) 2-цианоэтил,

(d) 2-гидроксиэтил,

(e) C_3-4-алкенил,

(f) C_3-7-циклоалкил,

(h) C3-4-циклоалкил-C_1-4-алкил и

(i) C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил;

R⁸, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) C_1-3-алкил,

(b) C_3-7-циклоалкил,

(c) арил и

(d) гетероарил,

где любой гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из следующих:

(a) фтор,

(b) хлор

(c) бром,

(d) C_1-4-алкил,

(e) C_1-4-алкилтио,

(f) C_1-4-алкокси,

(g) -CF₃,

(h) -CN и

(i) гидроксиметил;

R⁹ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-4-алкил,

(c) -NR⁶R⁶, при условии, что указанная группа -NR⁶R⁶ не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота,

(d) гидрокси, при условии, что указанная гидроксигруппа не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота, и

(e) гидроксиметил;

R¹⁰, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) гидрокси-C_2-4-алкил,

(c) C_1-3-алкокси-C_2-4-алкил,

(d) C_1-4-алкил

(e) циклопропил и

(f) циклобутил;

R¹¹ выбран из следующих:

(a) -CH₂CN

(b) бензил;

R¹², каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) C_1-2-алкил и

(c) гидрокси-C_1-2-алкил.

Кроме того, предпочтительно, когда в формуле (I):

представляет собой двойную связь;

R⁰ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) метил и

(c) гидроксиметил;

R¹ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) арил и

(b) гетероарил;

где любой гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из следующих:

(a) галоген,

(b) метил,

(c) трифторметил,

(d) метокси,

(e) трет-бутил и

(f) -CN;

R² представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) фтор,

(c) хлор,

(d) бром,

(e) гидрокси,

(f) метокси,

(g) этокси,

(h) изопропокси,

(i) -OCON(Me)₂ и

(j) -OR¹¹;

R³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

R⁴ представляет собой водород;

R⁷ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил,

(c) н-пропил,

(d) изопропил и

(e) 2-метоксиэтил;

R⁹ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил,

(c) -NH₂, при условии, что указанная группа -NH₂ не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота,

(d) гидрокси, при условии, что указанная гидроксигруппа не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота, и

(e) гидроксиметил;

R¹⁰, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил,

(c) этил,

(d) изопропил,

(e) 2-гидроксиэтил,

(f) 2-метоксиэтил

(g) циклопропил и

(h) циклобутил;

R¹¹ выбран из следующих:

(a) -CH₂CN,

(b) бензил;

R¹², каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил и

(c) гидроксиметил.

В более предпочтительных соединениях формулы (I):

представляет собой двойную связь;

R⁰ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) метил и

(c) гидроксиметил;

R¹ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) фенил,

(b) пиридил и

(c) 2-тиенил,

где любой гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из следующих:

(a) хлор,

(b) фтор,

(c) метил,

(d) трифторметил,

(e) метокси и

(f) -CN;

R² представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) фтор,

(c) гидрокси,

(d) метокси,

(e) этокси,

(f) изопропокси,

(g) -OCON(Me)₂ и

(h) -OR¹¹;

R³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

R⁴ представляет собой водород;

R⁷ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил,

(c) н-пропил,

(d) изопропил и

(e) 2-метоксиэтил;

R⁹ выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил,

(c) -NH₂, при условии, что указанная группа -NH₂ не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота,

(d) гидрокси, при условии, что указанная гидроксигруппа не связана с атомом углерода, смежным с кольцевым атомом азота, и

(e) гидроксиметил;

R¹⁰, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил,

(c) этил,

(d) изопропил,

(e) 2-гидроксиэтил,

(f) 2-метоксиэтил; и

R¹¹ выбран из следующих:

(a) -CH₂CN,

(b) бензил;

R¹², каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород,

(b) метил и

(c) гидроксиметил.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R¹ выбран из группы, состоящей из следующих

(a) хлоримидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, предпочтительно 6-хлоримидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил,

(b) 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепинил, предпочтительно 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил,

(c) 2,1,3-бензотиадиазолил, предпочтительно 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил,

(d) трифторметоксифенил, предпочтительно 4-трифторметоксифенил,

(e) метил-1-бензотиенил, предпочтительно 5-метил-1-бензотиен-2-ил,

(f) диметил-1Н-имидазолил, предпочтительно 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил,

(g) хинолинил, предпочтительно хинолин-8-ил,

(h) [метил(трифторметил)-1Н-пиразолил]тиенил, предпочтительно 5-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиенил,

(i) 1-нафтил,

(j) 2-нафтил и

(k) метил; и каждый из R⁰ и R²-R¹², независимо друг от друга, могут иметь значения, определенные выше или ниже в настоящей заявке.

Также предпочтительными являются соединения формулы (I), где:

R³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

где z, R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют значения, определенные для формулы (I).

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), где

R³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁹ представляет собой водород,

R¹⁰, каждый независимо, выбран из следующих:

(a) водород и

(b) метил.

Предпочтительно, R³ представляет собой в соединениях формулы (I), R⁴ представляет собой водород или метил; и

R¹⁰, каждый, независимо выбран из следующих:

(a) водород и

(b) метил.

Один предпочтительный подкласс соединений представлен соединениями формулы (Ib):

где:

R⁰ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) метил и

(c) гидроксиметил;

R¹ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) фенил,

(b) 2-нафтил,

(c) 2-тиенил и

(d) 6-хлоримидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил,

где любой гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из следующих:

(a) хлор,

(b) фтор,

(c) бром,

(d) метил,

(e) трифторметил,

(f) метокси и

(g) -CN;

R² представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) фтор,

(c) гидрокси,

(d) метокси,

(e) этокси,

(f) изопропокси,

(g) -OCON(Me)₂ и

(h) -OR¹¹.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где:

представляет собой простую связь;

R¹ представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) фенил,

(b) пиридил и

(c) 2-тиенил,

где любой гетероарильный или арильный остаток, необязательно, независимо замещен в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из следующих:

(a) хлор,

(b) фтор,

(c) метил,

(d) трифторметил,

(e) метокси, и

(f) -CN;

R² представляет собой группу, выбранную из следующих:

(a) водород,

(b) фтор,

(c) гидрокси,

(d) метокси,

(e) этокси,

(f) изопропокси,

(g) -OCON(Me)₂ и

(h) -OR¹¹; и

R¹¹ выбран из следующих:

(a) -CH₂CN и

(b) бензил.

Предпочтительные соединения включают:

1-(Фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

4-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

1-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}пирролидин-3-амин,

1-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}пирролидин-3-амин,

1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-4-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол,

4-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол,

4-[(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол,

1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол,

4-[(4-Изопропилпиперазин-1-ил)метил]-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол,

1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-4-[(4-пропилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол,

1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-4-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол,

N-({1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)пиперидин-4-амин,

1-Изопропил-N-({1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)пиперидин-4-амин,

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)метил]-1Н-индол,

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-4-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]индолин,

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]индолин,

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-4-(пирролидин-1-илметил)индолин,

({1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-4-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол,

4-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-индол,

1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

({1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

1-[(2-Метилфенил)сульфонил]-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

1-[(2-Метилфенил)сульфонил]-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол,

1-({1-[(2-Метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)пирролидин-3-ол,

1-[(2-Метилфенил)сульфонил]-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

2-[Метил({1-[(2-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)амино]этанол,

N,N-Диметил-1-{1-[(2-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метанамин,

4-(Пиперазин-1-илметил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил|-1Н-индол,

((2R)-1-[(1-{[3-(Трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол-4-ил)метил]пирролидин-2-ил}метанол,

4-(Пирролидин-1-илметил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол,

2-{Метил[(1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол-4-ил)метил]амино}этанол,

N,N-Диметил-1-(1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол-4-ил)метанамин,

4-(Пиперазин-1-илметил)-1-(2-тиенилсульфонил)-1Н-индол,

N-Этил-N-{[1-(2-тиенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}этанамин,

4-(Пирролидин-1-илметил)-1-(2-тиенилсульфонил)-1Н-индол,

4-[(4-Пропилпиперазин-1-ил)метил]-1-(2-тиенилсульфонил)-1Н-индол,

N,N-Диметил-1-[1-(2-тиенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метанамин,

4-(Пиперазин-1-илметил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-индол,

N,N-Диметил-1-[1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метанамин,

1-(Пиридин-3-илсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

1-(Фенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

N,N-Диметил-1-[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метанамин,

3-Метил-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

3-Метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

3-Метил-1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

N,N-Диметил-1-[3-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метанамин,

6-Метокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

{[6-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

6-Метокси-4-{[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

6-Метокси-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

6-Метокси-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

4-(1,4-Диазепан-1-илметил)-6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

6-Метокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

2-[{[6-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}(метил)амино]этанол,

6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

4-(1,4-Диазепан-1-илметил)-6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

6-Фтор-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

6-Фтор-4-{[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

2-[{[6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}(метил)амино]этанол,

{[6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

6-Фтор-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

1-(Фенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол-6-ил диметилкарбамат,

4-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-6-ол,

1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-6-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

6-Метокси-4-(пиперазин-1-илметил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол,

1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-6-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

1-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]-6-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

1-[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]-6-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

2-{[6-Метокси-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}бензонитрил,

({1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)амин,

N-({1-[(4-Фторфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)этанамин,

7-Метокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

2-Метил-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

Метил 4-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}пиперазин-2-карбоксилат,

(4-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}пиперазин-2-ил)метанол,

(2-Метоксиэтил){[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}амин,

N-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}пропан-2-амин,

4-{[4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил]метил}-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

((2R)-1-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}пирролидин-2-ил)метанол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

Этил 5-метокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоксилат,

5-Метокси-N-метил-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоксамид,

N-Этил-5-метокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоксамид,

5-Этокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-N-(2-тиенилметил)-1Н-индол-2-карбоксамид,

4-(Азетидин-1-илметил)-6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

1-(Фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол-5-ол,

1-(Фенилсульфонил)-4-пиперазин-2-ил-1Н-индол,

4-(1,4-Диметилпиперазин-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

[7-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил](пиперазин-1-ил)ацетонитрил,

4-(Азетидин-1-илметил)-7-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

{[1-(Фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол-5-ил]окси}ацетонитрил,

5-Изопропокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

5-(Бензилокси)-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

4-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол,

4-[(3-Гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол,

[1-(Фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метанол,

5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

5-Этокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол,

1-Фенил-N-{[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}метанамин,

N-{[5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}циклопропанамин,

{[5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

N-{[5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}циклобутанамин,

N-{[5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}-N-метилциклобутанамин,

1-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}азетидин-3-ол,

4-(Азетидин-1-илметил)-5-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

4-{[4-(Азетидин-1-илметил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}бензонитрил,

2-((2S)-1-{[1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}азетидин-2-ил)пропан-2-ол,

4-(Азетидин-1-илметил)-2-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-(2-нафтилсульфонил)-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-[(6-хлоримидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]-сульфонил}-1Н-индол,

3-{[4-(Азетидин-1-илметил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}-бензонитрил,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил]-сульфонил}-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-(2-тиенилсульфонил)-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-1-[(2,5-дифторфенил)сульфонил]-1Н-индол,

[(5-Метокси-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол-4-ил)метил]диметиламин,

4-(Азетидин-1-илметил)-7-(бензилокси)-1-(метилсульфонил)-1Н-индол,

({1-[(6-Хлоримидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-5-метокси-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

4-[(Диметиламино)метил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол,

{[5-Этокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

({5-Этокси-1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

{[5-Этокси-1-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

{[5-Этокси-1-(2-нафтилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

({1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-5-этокси-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

({1-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]-5-этокси-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

({5-Метокси-1-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

({1-[(2,3-Дихлорфенил)сульфонил]-5-метокси-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

{[5-Этокси-1-(хинолин-8-илсульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

{[5-Этокси-1-({5-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиенил}сульфонил)-1Н-индол-4-ил]метил}диметиламин,

({1-[(2,5-Дихлорфенил)сульфонил]-5-этокси-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

({5-Этокси-1-[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)диметиламин,

1-[5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]-N-метилметанамин,

({1-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}метил)метиламин,

4-[(Диметиламино)метил]-6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ол,

1-[6-Фтор-5-метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]-N,N-диметилметанамин,

6-Фтор-1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол-5-ол,

6-Фтор-5-метокси-1-(фенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол,

4-(Азетидин-1-илметил)-6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н