Модуляторы ppar

Модуляторы ppar

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретения

Настоящее изобретение относится к применению 2,4-дифенил-1,3-диоксанов для лечения заболевания или состояния, связанного с модуляцией PPAR, такого как диабет, рак, воспаление, нейродегенеративные заболевания и различные виды инфекций.

Уровень техники

Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR), представляют собой ядерные гормональные рецепторы. PPAR рецепторы активируют транскрипцию путем связывания с элементами последовательностей ДНК, известных как элементы, отвечающие на пероксисомный пролифератор (PPRE), в форме гетеродимера с ретиноидными X рецепторами (известные как RXR). Были определены и описаны три подтипа PPAR человека: PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR-дельта (или NUCI). PPAR-альфа экспрессирован, главным образом, в печени, тогда как PPAR-дельта экспрессируется везде. PPAR-гамма вовлечен в регуляцию дифференциации адипоцитов, в которых он высоко экспрессирован. Также он играет ключевую роль в системном липидном гомеостазе. Был идентифицирован ряд соединений, модулирующих активность PPAR, включая тиазолидиндионы, которые применяются для лечения диабета.

Последовательности ДНК PPAR-гамма подтипов описаны в Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996). Пероксисомные пролифераторы, включая фибраты и жирные кислоты, активируют транскрипционную активность PPAR.

В литературе приведены многочисленные примеры, иллюстрирующие, что большое число заболеваний или патологических состояний, связанных с клетками, экспрессирующими ядерные рецепторы PPAR, в значительной степени опосредовано PPAR. Более конкретно, PPAR используют в качестве мишени для лекарственных средств в способах снижения уровней глюкозы в крови, холестерина и триглицеридов и, следовательно, применяют для лечения и/или профилактики синдрома инсулинорезистентности, дислипидемии и других расстройств, связанных с синдромом X (также называемый "метаболическим синдромом") (WO 97/25042, WO 97/10813, WO 97/28149; также смотри Kaplan et al., 2001, J Cardiovasc Risk, 8, 211-7), включая ожирение и атеросклероз (Duez et al., 2001, J. Cardiovasc. Risk, 8,185-186), болезнь коронарных артерий и некоторые другие сердечно-сосудистые расстройства. Кроме того, было показано, что PPAR являются возможными мишенями для лечения некоторых воспалительных заболеваний, таких как кожные заболевания (смотри Smith et al., 2001, J. Cutan. Med. Surg., 5,231-43), желудочно-кишечные заболевания (WO 98/43081) или заболевания почек, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром и гипертензивный нефросклероз. Аналогичным образом, PPAR используют для улучшения когнитивных функций при неврологических заболеваниях (Landreth and Heneka, 2001, Neurobiol Aging, 22,937-44) или при деменции, для лечения псориаза, синдрома поликистозных яичников (PCOS) или для профилактики и лечения потери костной массы, например остеопороза (смотри, например, патент США 5981586 или патент США 6291496).

Таким образом, PPAR представляют интерес в качестве мишеней для разработки терапевтических соединений. Несмотря на то, что ответы, наблюдаемые при различных способах лечения и/или профилактики заболеваний или патологических состояний, дают определенные надежды (например, класс тиазолидиндионовых (TZD) лекарственных средств, например, троглитазон, росиглитазон или пиоглитазон, безусловно играет важную роль в улучшении чувствительности к инсулину у пациентов, страдающих диабетом типа 2; смотри Cheng lai and Levine, 2000, Heart Dis., 2,326-333), эти способы не являются полностью удовлетворительными по причине возникновения большого числа серьезных нежелательных побочных эффектов (например, увеличение веса, гипертония, гипертрофия сердца, гемодилюция, токсичность для печени и отечность; смотри Haskins et al.,2001, Arch Toxicol., 75,425-438; Yamamoto et al.,2001, Life Sci., 70,471-482; Scheen, 2001, Diabetes Metab., 27,305-313; Gale, 2001, Lancet, 357,1870-1875; Forman et al., 2000, Ann. Intern. Med., 132,118-121 и Al Salman et al., 2000, Ann. Intern. Med., 132,121-124). Следовательно, существует необходимость идентифицировать новые улучшенные продукты и/или новые способы, подходящие для лечения и/или профилактики заболеваний или патологических состояний, опосредованных типами клеток, которые экспрессируют ядерные рецепторы PPAR. Более конкретно, большинство побочных эффектов, наблюдаемых при применении производных TZD, связаны с активностью полного агониста указанных соединений, и, таким образом, существует необходимость идентифицировать новые соединения, которые необязательно являются полными антагонистами.

В качестве антагонистов тромбоксановых рецепторов или ингибиторов синтеза тромбоксана A2H были описаны некоторые производные 4-фенил-1,3-диоксан-5-илалкеновой кислоты. Тромбоксановый рецептор является мощным агрегатором тромбоцитов и вовлечен в вазоконстрикцию, а также в сужение гладких мышц бронхов и трахеи (смотри, например, публикацию европейской патентной заявки №94239; публикацию европейской патентной заявки №0 266 980 и USPN 4 895 962).

Сущность изобретения

Один из аспектов изобретения относится к способу модулирования активности PPAR у больного, включающему введение терапевтически эффективного количества производного 1,3-диоксана или его фармацевтически приемлемой соли, где производное представлено формулой:

где A представляет собой разветвленную или линейную углеродную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода с количеством до 2 двойных связей;

W представляет собой COOH, OH, NH₂, SO₃H, OSO₃H или ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 1- или 2-нафтила, пиридина, фурана, 2-метилпиридина и диоксолана, каждый необязательно замещен COOH, OH или NH₂

Ar представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из замещенного или незамещенного 2-пиридина, 3-пиридина, тиофена, фурана, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенила и (4-метоксифенокси)фенила и

Ra и Rb представляют собой независимо водород, 2-6C алкенил, 1-8C алкил, необязательно с количеством до трех галогенозаместителей, пентафторфенил, арил или арил(1-4C)алкил, указанные арильный или арил(1-4C)алкильные заместители, которые необязательно замещены галогеном, (1-6C)алкилом, разветвленным или линейным (1-6C)алкокси, (1-4C)алкилендиокси, трифторметилом, циано, нитро, гидроксилом, (2-6C)алканоилокси, (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкансульфонилом, (1-6C)алканоиламино и оксаполиметиленом, содержащим от 2 до 4 атомов углерода, или Ra и Rb вместе образуют полиметилен, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, необязательно имеющих один или два (1-4C)алкильных заместителя.

Также представлены способы лечения заболеваний или состояний, связанных с PPAR, путем введения 2,4-дифенил-1,3-диоксанового производного или его фармацевтически приемлемой соли, где производное представлено формулой II:

где X выбирают из фтора, хлора, брома, трифторметила, необязательно замещенного фенилом, циано, метокси и нитро, или фенил-X группа может быть необязательно замещена хроменовым производным; и Y и Z представляют собой, в отдельности, водород или галогено.

Изобретение также относится к производным 1,3-диоксана, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, содержащим производные, представленные формулой:

где A представляет собой разветвленную или линейную углеродную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода с количеством до 2 двойных связей;

W представляет собой COOH, OH, NH₂, SO₃H, OSO₃H, или ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенил, 1- или 2-нафтил, пиридин, фуран, 2-метилпиридин и диоксолан, каждый необязательно замещен COOH, OH или NH₂

Ar представляет собой фенил или 5 или 6 членную гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из замещенного или незамещенного 2-пиридина, 3-пиридина, тиофена, фурана, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенила и (4-метоксифенокси)фенила и,

Ra представляет собой H, и Rb представляет собой арильную группу или гетероцикл, необязательно замещенный тремя разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, O-алкила, O-арила, амино или н-моноалкила или н-диалкила или н-моноарила или н-диарила, нитро, тиоалкила или оксо. Конкретными соединениями, представляющими интерес, являются 4(Z)-6-(2-[4-метоксифенокси-o-фенил]-4-o-гидроксифенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гексеновая кислота и 4(Z)-6-(2-3-[6-хлор-4H-хромен-4-он]-4-o-гидроксифенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гексеновая кислота или соединения, где Rb представляет собой бифенил.

Изобретение также относится к применению соединений, определенных выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, связанных с модуляцией активности PPAR-гамма, в частности любых заболеваний или связанных с PPAR-гамма, описанных в настоящем документе ниже.

Соединения могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ряда клинических состояний, включая метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность, преддиабетическое состояние, диабет, дислипидемию, аутоиммунное заболевание, такое как рассеянный склероз, псориаз, атопический дерматит, астма и язвенный колит, рак, такой как липосаркома, нейробластома, рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, поджелудочной железы и рак предстательной железы, воспаление, различные виды инфекций, СПИД и заживление ран.

Описание фигур

На фигуре 1 показана модель активации PPAR с помощью полного агониста и частичного агониста, соответственно.

На фигуре 2 показана селективная активация PPAR-гамма с помощью росиглитазона и 4(Z)-6-(2-o-хлорфенил-4-o-гидроксифенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гексеновой кислоты по сравнению с PPAR-дельта, PPAR-альфа и RxR.

На фигуре 3 показана активация полноразмерного PPAR-гамма с помощью росиглитазона и 4(Z)-6-(2-o-хлорфенил-4-o-гидроксифенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гексеновой кислоты.

На фигуре 4 показано, что 4(Z)-6-(2-o-хлорфенил-4-o-гидроксифенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гексеновая кислота не влияет на трансактивацию полноразмерного PPAR-дельта.

На фигуре 5 показаны результаты конкурентного анализа частичных агонистов PPAR-гамма.

На фигуре 6 показаны результаты анализа вытеснения лиганда PPAR-гамма.

На фигуре 7 представлены результаты анализа поглощения глюкозы.

На фигуре 8 показана химические формулы II-V.

На фигуре 9 показана химические формулы VI-VIII.

На фигуре 10 показана схема химической реакции I.

Подробное описание изобретения

Определения

В общем случае используемые в настоящем описании термины соответствуют стандартным обозначениям, которые специалист в области фармацевтики, биологии и химии может использовать для понимания изобретения. Следующие термины имеют приведенные значения, а определения остальных терминов могут быть даны в описании.

Алкил: Термин "алкил" относится к моновалентному, насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, имеющему определенное число атомов углерода, обычно от одного до двадцати двух. Например, "1-8 С алкил" или "алкил, содержащий 1-8 атомов углерода" или "алкил 1-8" относится к любой алкильной группе, содержащей от одного до восьми атомов углерода в структуре. Алкил может представлять собой прямую цепь (то есть линейную) или разветвленную цепь. Низший алкил относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода. Типичные примеры низших алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, изопентил, амил, втор-бутил, трет-бутил, втор-амил, трет-пентил, 2-этилбутил, 2,3-диметилбутил и подобные. Высший алкил относится к алкилам, состоящим из семи атомов углерода и более. Они включают н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-эйкозил и тому подобное, так же как и их разветвленные варианты. Линейная углеродная цепь, содержащая от 3 до 7 атомов углерода, относится к длине цепи, не включая какие-либо атомы углерода, расположенные на ветви. Радикал может быть необязательно замещенным.

Алкенил: Термин "алкенил" относится к моновалентному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь и имеющему определенное количество атомов углерода. Например, "C 2-6 алкенил" или "алкенил, содержащий 1-6 атомов углерода" или "алкенил 1-6" будет относится к алкенильной группе, содержащий от одного до шести атомов углерода в структуре. Алкенил может представлять собой прямую цепь (то есть линейную) или разветвленную цепь. Низший алкенил относится к алкенилу, содержащему 1-6 атомов углерода. Типичные примеры низших алкенильных радикалов включают этенил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, изопропенил, изобутенил и так далее. Высший алкенил относится к алкенилам, содержащим семь атомов углерода и выше. Они включают 1-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил, 1-деценил, 1-додеценил, 1-тетрадеценил, 1-гексадеценил, 1-октадеценил, 1-эйкозенил и тому подобное, так же как и их разветвленные модификации. Радикал может быть необязательно замещен.

Алкокси: Термин "алкокси" относится к моновалентному радикалу формулы RO-, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе. Низший алкокси относится к алкокси, содержащему 1-6 атомов углерода или (1-6)алкокси. Приведенные в качестве примера низшие алкокси радикалы включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, изопентилокси, амилокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трет-пентилокси и так далее. Радикал может быть необязательно замещен.

Арил: используемый в настоящем документе термин "арил" обозначает моновалентный ароматический карбоциклический радикал, имеющий от 5 до 15 атомов углерода, содержащий одно отдельное кольцо, или одно или несколько конденсированных колец, в котором по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим, который может необязательно быть замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или тремя, заместителями, независимо выбранными из гидрокси, тио, циано, алкил, алкокси, низшего галогеналкокси, алкилтио, оксо, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, тиоалкила, алкилсульфонила, арилсульфинила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, карбамоила, алкилкарбамоила и диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иное. Альтернативно, два смежных атома в арильном кольце могут быть замещены метилендиокси или этилендиоксигруппой. Таким образом бициклические арильные заместители могут быть конденсированы с гетероциклильным или гетероарильным кольцом; однако точка присоединения бициклического арильного заместителя присутствует на карбоциклическом ароматическом кольце. Примеры арильных радикалов включают, фенил, нафтил, бензил, бифенил, фуранил, пиридинил, инданил, антрахинолил, тетрагидронафтил, 3,4-метилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 1,3-диоксолановый радикал, радикал бензойной кислоты, радикал фуран-2-карбоновой кислоты, радикал 2-(изоксазол-5-ил)уксусной кислоты, радикал 3-гидрокси-2-метилпиридин-4-карбоновой кислоты и тому подобное.

Галоген: "галогеновый" заместитель представляет собой моновалентный галогеновый радикал, выбранный из хлора, брома, йода и фтора. "Галогенированное" соединение представляет собой соединение, замещенное одним или несколькими галогеновыми заместителями.

Фенил: "фенил" представляет собой радикал, образованный удалением водорода из бензольного кольца. Фенил может быть необязательно замещен.

Фенокси: "фенокси" группа представляет собой радикал формулы RO-, где R представляет собой фенильный радикал.

Бензил: "бензильная" группа представляет собой радикал формулы R-CH₂-, где R представляет собой фенильный радикал.

Бензилокси: "бензилокси" группа представляет собой радикал формулы RO-, где R представляет собой бензильный радикал.

Гетероцикл: "гетероцикл" или "гетероциклическая структура" представляет собой моновалентный радикал, содержащий 5- или 6-членное замкнутое кольцо, содержащее атом углерода и, по меньшей мере, один другой элемент, обычно азот, кислород или серу, и может быть полностью насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным (то есть ароматическим по своей природе). Обычно гетероцикл содержит не более чем два гетероатома. Типичные примеры ненасыщенных 5-членных гетероциклов только с одним гетероатом включают 2- или 3-пирролил, 2- или 3-фуранил и 2- или 3-тиофенил. Соответствующие частично насыщенные или полностью насыщенные радикалы включает 3-пирролин-2-ил, 2- или 3-пирролиндинил, 2- или 3-тетрагидрофуранил и 2- или 3-тетрагидротиофенил. Приведенные в качестве примера ненасыщенные 5-членные гетероциклические радикалы, имеющие два гетероатома, включают имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тому подобное. Соответствующие полностью насыщенные и частично насыщенные радикалы также включены. Типичные примеры ненасыщенных 6-членных гетероциклов с только одним гетероатом, включают 2-, 3- или 4-пиридинил, 2H-пиранил и 4H-пиранил. Соответствующие частично насыщенные или полностью насыщенные радикалы включают 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-тетрагидропиранил и тому подобное. Приведенные в качестве примера ненасыщенные 6-членные гетероциклические радикалы, содержащие два гетероатома, включают 3- или 4-пиридазинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-пиразинил, морфолино и тому подобное. Соответствующие полностью насыщенные и частично насыщенные радикалы также включают, например, 2-пиперазин. Гетероциклический радикал связан через соответствующий атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце непосредственно со структурой или посредством линкера, например алкилена, такого как метилен или этилен. Гетероцикл может быть необязательно замещен, таким же образом, как арильные группы.

Необязательно замещенный: если радикал указывается как "необязательно замещенный", это означает, что радикал не замещен или, по меньшей мере, один H в радикале удален, а другой заместитель введен на его место. Радикал может быть необязательно замещен заместителями в положениях, которые по существу не препятствуют получению соединений, включенных в объем настоящего изобретения, и которые по существу не оказывают отрицательного воздействия на биологическую активность соединений. Радикал необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галоген, низший алкокси, гидроксил, циано, нитро, амино, галоген низший алкил, галоген низший алкокси, гидроксикарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонилокси и низший алкилкарбониламино, или как указано выше.

Термин "гидроксикарбонил" представляет собой моновалентный радикал, имеющий формулу -C(O)OH.

Термин "низший алкоксикарбонил" обозначает моновалентный радикал с формулой -C(O)Оалкил, где алкил представляет собой низший алкил.

Термин "низший алкилкарбоксилокси" представляет собой моновалентный радикал с формулой -OC(O)алкил, где алкил представляет собой низший алкил.

Используемый в настоящем документе термин "сахар" обозначает моносахарид, дисахарид или полисахарид. Подходящие моносахариды включают пентозные, гексозные или гептозные остатки. Неограниченные примеры пентозы, включают арабинозу, рибозу, рибулозу, ксилозу, ликсозу и ксилилозу. Неограниченные примеры гексозы включают глюкозу, галактозу, фруктозу, фукозу, маннозу, аллозу, альтрозу, талозу, идозу, псикозу, сорбозу и тагатозу. Неограниченные примеры гептозы включают манногептулозу и седогептулозу. Сахарный фрагмент может быть связан с соединением в любом положении сахарного кольца, которое может образовать амидную связь или связь сложного эфира. Предпочтительные сахариды представляют собой бета-гликозил сахариды.

Модуляция PPAR определяется по сравнению с природным состоянием, то есть базальным уровнем PPAR-зависимой транскрипции генов-мишеней в отсутствие лигандов, где модуляция активности PPAR выражается в увеличении или уменьшении транскрипции указанного базального уровня в присутствии соединения, способного модулировать активность PPAR. Как правило, увеличение указанной транскрипции опосредовано увеличением активности PPAR и связано с соединениями, называемыми активаторами или агонистами. И наоборот, снижение такой транскрипции опосредовано ингибированием активности PPAR и связано с соединениями, называемыми ингибиторами или антагонистами. Частичные агонисты представляют собой соединения, которые вызывают PPAR-зависимую транскрипцию субпопуляции генов-мишеней, не влияя на другие гены-мишени PPAR. Частичные агонисты могут быть рассмотрены с биохимической или физиологической точки зрения. С точки зрения биохимии частичный агонист представляет собой соединение, которое может конкурировать с полным агонистом и имеет низкий уровень трансактивации по сравнению с полным агонистом. С физиологической точки зрения частичный агонист имеет отношение к активации других субпопуляций генов (вплоть до полной активации некоторых генов-мишеней) и отсутствию активации других PPAR генов-мишеней. Это приводит лишь к некоторым физиологическим эффектам полного агониста, которые являются весьма желательными.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения обозначает количество, которое, при введении больному, обеспечит желаемый результат во время лечения состояния. В настоящей заявке желаемый эффект представляет собой модуляцию PPAR и связанную с ней биологическую активность.

Соединения, применяемые в настоящем изобретении, описаны различными формулами в настоящей заявке. При рассматривании формулы будет очевидно, что соединения обычно будут иметь хиральный центр, то есть атом углерода, к которому присоединены четыре различные группы, и они могут существовать в виде энантиомеров. Кроме того, по причине присутствия в некоторых случаях двойных связей соединение будет затрудненно вращаться. Соединение, таким образом, демонстрирует геометрический изомеризм, то есть две формы могут отличаться друг от друга способом ориентации атомов в пространстве. Что касается двойной связи, присутствуют стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, и обозначаются как диастереомеры. В названии соединений в настоящей заявке применяется система Chemical Abstracts Service, в которой две группы, присоединенные к каждому концу двойной связи, обеспечены номером приоритета, как это сделано в названии энантиомеров в R, S системе. Когда две группы с высшим номером приоритета находятся на одной и той же стороне, молекула представляет собой Z изомер. (По-немецки zusammen обозначает вместе). Если на противоположных сторонах, то молекула представляет собой E. (По-немецки entgegen обозначает противоположный). Должно быть понятно, что формула охватывает все возможные энантиомеры и диастереомеры или самостоятельно, или в смеси.

Соединения, используемые в изобретении

Изобретение отчасти основано на открытии, что некоторые соединения способны модулировать активность по меньшей мере одного подтипа PPAR, например, PPAR-гамма или PPAR-бета/дельта. Это открытие наводит на мысль об использовании этих соединений для лечения состояний или заболеваний млекопитающих, таких как человек, опосредованных функцией таких PPAR.

Используемые в настоящем изобретении соединения представляют собой 1,3-диоксановое производное или его фармацевтически приемлемую соль, где производное представлено формулой I:

где A представляет собой разветвленную или линейную углеродную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно содержащую 1 или 2 двойных связей (каждая может быть цис или транс)

W представляет собой COOH, OH, NH₂, SO₃H, OSO₃H, ароматическую группу, такую как, но ими не ограничиваясь, фенил, 1- или 2-нафтил, пиридин, фуран, 2-метилпиридин, необязательно замещенный COOH, OH или NH₂, например; или 1,3 диоксолановую группу, связанную через 2 положение.

Ar представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероциклическую ароматическую группу, такую как, но ими не ограничиваясь, 2-пиридин, 3-пиридин, тиофен, фуран, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенил и (4-метоксифенокси)фенил, фенил и нафтильные фрагменты, необязательно замещенные OH или OMe, в орто, мета и/или пара положении, однако предпочтительно, если замещены, моно замещены в орто положении группой OH или OMe и

Ra и Rb представляют собой независимо водород, 2-6C алкенил, 1-8C алкил, необязательно с количеством до трех галогенозаместителей, пентафторфенил, арил или арил(1-4C)алкил, последние два из которых могут необязательно содержать до пяти заместителей, выбранных из галогена, (1-6C)алкила, разветвленного или линейного (1-6C)алкокси, (1-4C)алкилендиокси, трифторметила, циано, нитро, гидроксила, (2-6C)алканоилокси, (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкансульфонила, (1-6C)алканоиламино и оксаполиметилена, содержащего от 2 до 4 атомов углерода, или Ra и Rb вместе образуют полиметилен, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, необязательно имеющий один или два (1-4C)алкильных заместителей.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой линейную углеродную цепь, включающую от 3 до 7 атомов углерода, и W представляет собой COOH. Такая углеродная цепь может включать двойную связь, например, между C2-C3 или C3-C4.

В одном из вариантов осуществления Ra представляет собой H и Rb представляет собой ароматический фрагмент, такой как фенил, бензил, 2- или 3- или 4-пиридин, фуран, бифенил, 1- или 2-нафтил, несущий до пяти различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галоген, OH, O-алкил, амино, N-моноалкил, N-диалкил (разветвленный или линейный), нитро и тиоалкил (разветвленный или линейный).

В некоторых вариантах осуществления производное представляет собой 2,4-дифенил-1,3-диоксан производное или его фармацевтический приемлемую соль, где производное представлено формулой II:

где X выбран из фтора, хлора, брома, трифторметила, необязательно замещенного фенила, циано, метокси и нитро, или группа фенил-X может быть необязательно замещена хроменовым производным; и Y и Z представляют собой, в отдельности, водород или галоген.

Обычно, группы в положениях 2, 4 и 5 диоксанового кольца в производном, представленном формулой I, будут иметь цис-связанную стереохимию.

Другие конкретные заместители фенильного фрагмента, имеющие X, которые представляют особенный интерес, включают, например 2-фтор-, 2-хлор-, 2-бром-, 2-циано-, 2-трифторметил-, 3-фтор-, 3-хлор-, 3-циано-, 3-нитро-, 3-метокси-, 4-хлор-, 4-циано-, 4-нитро- и 4-метокси-фенил.

Предпочтительным заместителем для Y является водород или фтор, а для Z является водород.

Предпочтительная группа соединений, используемых в изобретении, содержит те соединения формулы III (приведенные ниже), где Х¹ выбран из 2-хлора, 3-хлора, 2-циано, 4-циано, 3-нитро и 4-нитро; и группы в положениях 2, 4 и 5 диоксанового кольца имеют цис-связанную стереохимию; вместе с их фармацевтически приемлемыми солями.

Также изобретение относится к соединениям формулы I, в которых A, W и Ar определены выше, и где Ra представляет собой H и Rb представляет собой арильную группу или гетероцикл, такой, где один атом углерода в арильном фрагменте заменен на один атом кислорода или азота. Такие группы арила и гетероцикла могут быть необязательно замещены тремя разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, O-алкила (разветвленного или линейного), O-арила, амино или N-моноалкила или N-диалкила (разветвленного или линейного) или N-моноарил или N-диарила, нитро, тиоалкила (разветвленного или линейного) или оксо (например, SN13 в таблице II). Соединения формулы I, где Ra представляет собой H и Rb представляет собой гетероцикл или фенильную группу, замещенную O-арилом, представляют особенный интерес в качестве PPAR-гамма модуляторов, в частности, когда Ar представляет собой фенил, замещенный в o-положении OH или OMe, W представляет собой COOH, и A представляет собой содержащую пять атомов углерода линейную цепь с одной двойной связью. Иллюстративные примеры таких соединений включают соединения формулы I, где Ra представляет собой H и Rb представляет собой (4-метоксифенокси)фенил, связанный с диоксановым кольцом через 2 или орто положение в фениле, например, 4(Z)-6-(2-[4-метоксифенокси-o-фенил]-4-o-гидроксифенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гексеновая кислота; или Rb представляет собой 6-хлор-4H-хромен-4-он (например, связанный с диоксановым кольцом через 3 положение в хроменовом фрагменте), например, 4(Z)-6-(2-3-[6-хлор-4H-хромен-4-он]-4-o-гидроксифенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гексеновая кислота; или Rb представляет собой бифенил, связанный с диоксановым кольцом через 2 или орто положение в бифениле. Таким образом, изобретение относится к соединениям, описанным в этом варианте осуществления, и их фармацевтически приемлемым солям, отдельно и в сочетании с фармацевтическим носителем и необязательно с дополнительным терапевтически активным ингредиентом.

Будет принято во внимание, что соединения формулы I и формулы II содержат асимметрические атомы углерода и могут находится и быть выделены в рацемической и оптически активной формах. Изобретение включает как рацемические формы, так и любую оптически активную форму (или их смеси), которые способны модулировать PPAR активность, и их применение, что хорошо известно в области получения отдельных оптических изомеров (например, путем синтеза из оптически активного исходного вещества или хроматографическим расщеплением рацемической формы) и в области определения модулирующих свойств PPAR, используя одно или несколько исследований, описанных далее.

Если иным образом не ясно из контекста, химическая формула, указанная в настоящем документе, может быть показана в конкретной конфигурации, однако это не обязательно соответствует абсолютной конфигурации.

Конкретные фармацевтически приемлемые соли кислот формулы I или II представляют собой, например, соли щелочного металла и щелочноземельного металла, такие как соли лития, натрия калия, магния и кальция, соли алюминия и аммония, и соли органических аминов и четвертичных оснований, образующие физиологически приемлемые катионы, такие как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, этилендиамина, пиперидина, морфолина, пирролидина, пиперазина, этаноламина, триэтаноламина, н-метилглюкамина, гидроксида тетраметиламмония и гидроксида бензилтриметиламмония.

Соединения формулы I могут быть получены обычными способами органической химии, хорошо известными в данной области получения структурных аналогов соединений. Такие способы описаны, например, в Европейском патенте 0094239 страницы 4-10, который, в частности, включен в настоящем документе в качестве ссылки, и представлены ниже в разделе Примеры, и следующими процедурами, в которых X, Y и Z имеют любое из определенных выше значений:

(A) Альдегид формулы IV взаимодействует с реагентом Виттига формулы R¹ ₃ P=CH(CH₂)₂CO₂ ^-M⁺, где R¹ представляет собой (1-6C)алкил или арил (главным образом фенил), и M⁺ представляет собой катион, например катион щелочного металла, такой как катион лития, натрия или калия. В некоторых вариантах осуществления альдегид будет взаимодействовать с реагентом Виттига формулы, преобразованной до P=CH(CH₂)_nCOO^-M⁺, где n=0-4.

Процедуры в общих способах дают необходимые соединения формулы II, в которой заместители, смежные с двойной связью, имеют главным образом цис-связанную стереохимию, то есть "Z" изомер. Однако процедура также дает аналогичные соединения, имеющие транс-связанную стереохимию, которая может быть устранена обычным способом, таким как хроматография или кристаллизация, если требуется.

Синтез удобно выполнять в подходящем растворителе или разбавителе, например, ароматическом растворителе, таком как бензол, толуол или хлорбензол, эфир, такой как 1,2-диметоксиэтан, трет-бутил метиловый эфир, дибутиловый эфир или тетрагидрофуран, в диметилсульфоксиде или тетраметиленсульфоне или в смеси одного или нескольких таких растворителей или разбавителей. Способ обычно выполняют при температуре в пределах, например, от -80°C до 40°C, однако удобно выполнять при температуре, равной или близкой к комнатной, например, в пределах от 0 до 35°C.

(B) Фенольное производное формулы V, где R¹ представляет собой защитную группу, например (1-6C)алкил (такой как метил или этил), ацил (такой как ацетил, бензоил, метансульфонил или п-толуолсульфонил), аллил, тетрагидропиран-2-ил, триметилсилил, и лишено защитной группы.

Условия снятие защитной группы применяют в зависимости от от природы защитной группы R¹. Таким образом, например, в случае метила или этила, снятие защитной группы может быть выполнено нагреванием с тиоэтоксидом натрия (гидрид и этантиол) в подходящем растворителе (таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон) при температуре в пределах, например, от 50 до 160°C. Альтернативно, этильная или метильная защитная группа может быть удалена взаимодействием с дифенилфосфидом лития в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран или метил трет-бутиловый эфир) при температуре в пределах, например, от 0 до 60°C. В случае, когда защитная группа представляет собой ацил, она может быть удалена, например, путем гидролиза в присутствии основания (такого как гидроксид натрия или калия) в подходящем водном растворителе [таком как водный (1-4C)алканол] при температуре в пределах, например, от 0 до 60°С. В случае, когда защитная группа представляет собой аллил или тетрагидропиран-2-ил, она может быть удалена, например обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и, в случае триметилсилила, она может быть удалена, например, взаимодействием с водным раствором фторида тетрабутиламмония или фторида натрия, используя обычный способ.

(C) Эритро-диольное производное формулы V, где один из Q¹ и Q² представляет собой водород, а другой представляет собой водород или группу формулы -CRaRb.OH (где Ra и Rb являются одинаковыми или различными (1-4C)алкил) взаимодействует с производным бензальдегида формулы VII или ацеталем, полуацеталем или его гидратом.

Может быть предпочтительно, когда бензальдегид VII [или его гидрат или его ацеталь или полуацеталь с (1-4C)алканолом (таким как метанол или этанол)] присутствует в избыточном количестве.

Взаимодействие обычно выполняют в присутствии кислотного катализатора, такого как хлороводород, бромоводород, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, предпочтительно в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, такого как толуол, ксилен или эфир, например тетрагидрофуран, дибутиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан, и при температуре в пределах, например, от 0 до 80° C.

Эти исходные вещества формулы VI, где Q¹ и Q² оба представляют собой водород, могут быть получены, например, путем мягкого, катализируемого кислотой, гидролиза или алкоголиза диоксанового кольца соединения формулы VII, где Ra и Rb оба представляют собой алкил, такой как метил или этил, полученный аналогичным образом, как описано для способа (A). Гидролиз или алкоголиз обычно выполняют при температуре в пределах от 10 до 80°C, используя раствор водной неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота в алканоле (таком как этанол или 2-пропанол) или эфире (таком как тетрагидрофуран), в качестве растворителя.

Исходные вещества формулы VI, где один из Q¹ и Q² представляет собой водород, а другой представляет собой группу формулы - CRaRb.OH, представляют собой промежуточные соединения в вышеуказанном образовании исходного вещества формулы VI, где Q¹ и Q² оба представляют собой водород. Однако указанные промежуточные соединения обычно не выделяют или характеризуют. Поэтому применяемый вариант способа (C) содержит взаимодействие соединения формулы VIII, где один из Ra и Rb представляет собой водород, метил или этил, а другой представляет собой метил или этил, с избыточным количеством соединения формулы VII (или его гидрат, ацеталь или полуацеталь) в присутствии кислотного катализатора (например, одного из вышеописанных), удобно при температуре в пределах, например, от 10 до 80°C и необязательно