Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к пиразолопиримидиновым производным, которые могут действовать как новые модуляторы метаботропного глутаматного рецептора (mGluR), способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний и/или профилактики расстройств, например, неврологических расстройств, путем введения таких веществ.

Нейронные стимулы передаются центральной нервной системой (ЦНС) через взаимодействие нейротрансмиттера, высвобождаемого нейроном, при этом нейротрансмиттер обладает специфическим действием на нейрорецептор другого нейрона. Считается, что L-глутаминовая кислота является основным нейротрансмиттером возбуждения в ЦНС млекопитающих и, следовательно, играет критическую роль во многих физиологических процессах. Глутамат-зависимые стимулирующие рецепторы подразделяются на две основные группы. Первая группа включает лиганд-контролируемые ионные каналы, тогда как другая группа включает метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR). Метаботропные глутаматные рецепторы представляют под-семейство G-белок-связанных рецепторов (GPCR). В настоящее время появляется все больше доказательств периферической роли как ионотропных, так и метаботропных глутаматных рецепторов вне ЦНС, например, в состояниях хронической боли.

В настоящее время известно восемь различных членов таких mGluRs. На основании структурных параметров, таких как гомология последовательности, вторая мессенджерная система, используемая этими рецепторами, и их разная аффинность к низкомолекулярным соединениям, эти восемь рецепторов можно подразделить на три группы. MGluR1 и mGluR5 относятся к Группе I, которая положительно связывается с фосфолипазой C, и их активация приводит к мобилизации внутриклеточных ионов кальция. MGluR2 и mGluR3 относятся к Группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к Группе III, и эти две группы отрицательно связываются с аденилилциклазой, т.е. их активация вызывает снижение второго мессенджера cAMP и, таким образом, снижает нейронную активность.

Было показано, что модуляторы mGluR5 модулируют действие пресинаптически высвобождаемого нейротрансмиттерного глутамата через постсинаптические механизмы.

Более того, поскольку эти модуляторы могут быть положительными и/или отрицательными модуляторами mGluR5, такие модуляторы могут усиливать или ингибировать эффекты, опосредуемые через такие метаботропные глутаматные рецепторы.

Особый интерес представляют такие модуляторы, которые являются отрицательными модуляторами mGluR5. Такие модуляторы уменьшают эффекты, опосредуемые через метаботропные глутаматные рецепторы. Поскольку считается, что различные патофизиологические процессы и болезненные состояния, поражающие ЦНС, связаны с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, и было показано, что mGluR5 рецепторы экспрессируются в нескольких областях ЦНС, модуляторы этих рецепторов могли бы быть терапевтически полезными для лечения заболеваний ЦНС.

В соответствии с настоящим изобретением, положительные или отрицательные модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения нейропротекторного действия и/или модификации заболевания при следующих острых или хронических патологических состояниях, или для обеспечения сиптоматологического эффекта на следующие состояния:

болезнь Альцгеймера, синдром/болезнь Крейтцфельда-Якоба, бычья спонгиозная энцефалопатия (BSE), прионовые инфекции, заболевания, включающие митохондриальную дисфункцию, заболевания, включающие β-амилоидную и/или таутопатию, синдром Дауна, печеночная энцефалопатия, болезнь Гентингтона, заболевания двигательных нейронов, амиотрофический боковой склероз (ALS), оливопонто-мозжечковая атрофия, пост-операционный дефицит познавательной способности (POCD), системная красная волчанка, системный склероз, синдром Шегрена, нейронный цероидный липофусциноз, нейродегенеративные мозжечковые атаксии, болезнь Паркинсона, деменция Паркинсона, слабо выраженное расстройство познавательной способности, дефициты познавательной способности в различных формах слабо выраженного нарушения познавательной способности, дефициты познавательной способности в различных формах деменции, деменция с позой гладиатора, сосудистая деменция и деменция лобной доли, ухудшение познавательной способности, снижение способности к запоминанию, глазные травмы, глазные заболевания, глазные расстройства, глаукома, ретинопатия, дегенерация желтого пятна, повреждения головы или головного мозга или спинного мозга, травмы головы или головного мозга или спинного мозга, травма, гипогликемия, гипоксия, перинатальная гипоксия, ишемия, ишемия, вызванная остановкой сердца или ударом или операциями, связанными с шунтированием, или трансплантатами, судороги, эпилептические судороги, эпилепсия, височнолобная эпилепсия, миоклоническая эпилепсия, инсульт внутреннего уха, инсульт внутреннего уха при шуме в ушах, шум в ушах, звуко- или лекарственно-индуцированный инсульт внутреннего уха, звуко- или лекарственно-индуцированный шум в ушах, L-допа-индуцированные дискинезии, L-допа-индуцированные дискинезии при терапевтическом лечении болезни Паркинсона, дискинезии, дискинезия при болезни Гентингтона, индуцированные лекарственными средствами дискинезии, индуцированые нейролептическими средствами дискинезии, галоперидол-индуцированные дискинезии, допаминомиметик-индуцированные дискинезии, хорея, хорея Гентингтона, атетоз, дистония, стереотипия, крупноразмашистый гиперкинез конечностей, поздние дискинезии, тики, спастическая кривошея, тонический блефароспазм, очаговая и генерализованная дистония, нистагм, наследственные мозжечковые атаксии, кортикобазальная дегенерация, тремор, эссенциальный тремор, злоупотребление какими-либо веществами, зависимость от каких-либо средств, никотиновая зависимость, чрезмерное курение, алкогольная зависимость, злоупотребление спиртными напитками, зависимость от опиатов, злоупотребление опиатами, кокаиновая зависимость, злоупотребление кокаином, амфетаминовая зависимость, злоупотребление амфетамином, тревога, панические расстройства, тревога и панические расстройства, социальное тревожное расстройство (SAD), расстройство, связанное с дефицитом внимания/гиперактивностью (ADHD), синдром дефицита внимания (ADS), синдром усталых ног (RLS), гиперактивность у детей, аутизм, деменция, деменция при болезни Альцгеймера, деменция при синдроме Корсакова, синдром Корсакова, сосудистая деменция, деменция, связанная с ВИЧ инфекцией, ВИЧ-1 энцефалопатия, СПИД энцефалопатия, комплекс СПИД-деменция, связанная со СПИДом деменция, сильное депрессивное расстройство, сильная степень депрессии, депрессия, депрессия в результате борнавирусной инфекции, сильная депрессия в результате борнавирусной инфекции, биполярное маниакально-депрессивное расстройство, толерантность к лекарственным средствам, толерантность к опиоидным лекарственным средствам, двигательное расстройство, слабовыраженный синдром X, синдром раздраженного кишечника (IBS), мигрень, рассеянный склероз (MS), мышечные спазмы, боль, хроническая боль, острая боль, боль при воспалении, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль, связанная с ревматическим артритом, аллодиния, гипералгезия, ноцицептивная боль, боль при раковом заболевании, посттравматический стресс (PTSD), шизофрения, положительные или когнитивные или негативные симптомы шизофрении, мышечная спастичность, синдром Туретта, недержание мочи, рвота, состояния зуда, зуд, расстройства сна, расстройство мочеиспускания, нейромышечное расстройство в нижних мочевых путях, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), желудочно-кишечная дисфункция, заболевание нижнего эзофагеального сфинктера (LES), функциональное желудочно-кишечное расстройство, диспепсия, регургитация, инфекция дыхательных путей, нервная булимия, хронический ларингит, астма, астма, связанная с рефлюксом, заболевание легких, расстройство пищевого поведения, ожирение, связанные с ожирением расстройства, ожирение, вызванное пищевыми злоупотреблениями, склонность к чрезмерной полноте, компульсивное переедание, агарофобия, генерализованное тревожное состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальные фобии, навязчивый страх, индуцированное определенными веществами тревожное расстройство, бред, шизоаффективное расстройство, шизофреническое расстройство, индуцированное определенными веществами психотическое расстройство или делириозный синдром.

Положительные или отрицательные модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения ингибирования роста опухолевых клеток, миграции, инвазии, адгезии и токсичности в периферических тканях, периферической нервной системе и ЦНС. Модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения терапевтического воздействия на неоплазию, гиперплазию, дисплазию, рак, карциному, саркому, рак ротовой полости, сквамозно-клеточную карциному (SCC), сквамозно-клеточную карциному ротовой полости (SCC), рак легкого, аденокарциному легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак печени, рак прямой кишки, колоректальную карциному, рабдомиосаркому, опухоль головного мозга, опухоль нервной ткани, глиому, злокачественную глиому, астроглиому, нейроглиому, нейробластому, глиобластому, медуллобластому, рак клеток кожи, меланому, злокачественную меланому, эпителиальную опухоль, лимфому, миелому, болезнь Ходжкина, лимфому Беркитта, лейкоз, тимому и другие опухоли.

Другие показания для отрицательных или положительных модуляторов mGluR5 включают такие показания, где конкретное состояние необязательно существует, но где конкретный физиологический параметр можно исправить путем введения соединений по настоящему изобретению, например, для улучшения познавательной способности, способности к запоминанию и/или нейропротекторного действия.

Положительные модуляторы могут быть особенно полезными для лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении и дефицитах познавательной способности в различных формах деменции и слабо выраженного расстройства познавательной способности.

В литературе уже были описаны некоторые типы модуляторов mGluR5.

Кроме того, некоторые типы пиразолопиримидиновых соединений описаны в предшествующем уровне техники.

Различные способы получения замещенных пиразолопиримидиновых производных известны, например, из G. Hajos и Z. Riedl, Science of Synthesis 109, 613-678 (2002) и из Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, Germany, 2004).

В WO 2004/087153 описаны различные пиразолопиримидины формулы (XXII), которые действуют как иммуно-активирующие малые молекулы (SMIP) и которые можно использовать, например, для лечения рака.

Кроме того, в WO 2004/089471 описано применение замещенных пиразоло[1,5-a]пиримидинов или их пролекарств или солей для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, где желательна модуляция активности фермента 11βHSD1 или ингибирование 11βHSD1. В документе WO 2004/089471 раскрываются пиразоло(1,5-a)пиримидиновые производные следующей общей формулы (C):

В WO 2003/037900 описаны другие конкретные пиразолопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов ионных каналов в клетках человека. В этом документе описаны соединения следующей общей формулы (X):

где

R¹ представляет собой, например, алкил; R² представляет собой, например, водород или алкил; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они необязательно связаны, образуют 4-8-членное гетероциклоарильное кольцо;

R³ представляет собой, например, водород, алкил, галоген, амино или арил;

R⁴ представляет собой, например, водород, галоген, алкил или арил; и

R⁵ представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;

R⁶ представляет собой, например, водород, галоген или арил; и

X представляет собой член, выбранный из O и S.

Однако при испытании некоторых пиразолопиримидиновых соединений по настоящему изобретению было обнаружено, что они не обладают существенной активностью в качестве ингибиторов ионных каналов в клетках человека. В этом документе, WO 2003/037900, соединения следующих двух структур указаны в качестве примеров соединений (B308) и (B310), которые, однако, не показали особой активности в качестве модуляторов метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5):

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-пиперидин-1-ил-метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-морфолин-4-ил-метанон.

В WO 2003/101993 раскрываются некоторые типы пиразолопиримидиновых соединений и их применение для лечения инфекционного гепатита. WO 2003/101993 относится к соединениям следующей общей формулы (Z).

где:

G¹ выбирают, например, из группы -OH, циано, -C(O)-OH, -C(O)-NR²R³, где R² и R³, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероароматическое или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, или

G² независимо выбирают из группы, состоящей из, например, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического радикала, трифторметила,

G³ может отсутствовать, или независимо выбран из группы, состоящей, например, из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического радикала,

G² и G³, взятые вместе, присоединены в любых двух положениях из C7, C8 и C9 пиримидинового кольца, при этом оставшееся положение необязательно замещено алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, фторалкилом, гидроксилом, алкокси или циано; где кольцевая часть любого из указанных циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила или гетероциклического радикала в G¹, G² или G³ может быть необязательно замещенной.

В документе WO 2003/091256 описаны конкретные пиразолопиримидиновые производные, которые обладают активностью ингибиторов NADPH-оксидазы. Эти соединения имеют следующую общую формулу (Y).

где R_1a, R_2a, R₃-R₅ представляют собой водород, галоген, низший алкил, который может быть замещен, низший алкенил, который может быть замещен, низший алкинил, который может быть замещен, циклоалкил, который может быть замещен, циклоалкенил, который может быть замещен, циклоалкинил, который может быть замещен, арил, который может быть замещен, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, гидроксил, алкокси, который может быть замещен, арилокси, который может быть замещен, гетероциклилокси, который может быть замещен, ацил, который может быть замещен, монозамещенный карбонилокси, который может быть замещен, карбамоил, который может быть замещен, диазо, амидино, который может быть замещен, азидо, нитрозо, нитро, амино, который может быть замещен, имино, который может быть замещен, циано, меркапто, монозамещенный сульфинил, который может быть замещен, монозамещенный сульфонил, который может быть замещен, сульфо или тризамещенный силил, и любые сочетания R_1a, R_2a, R₃-R₅ могут вместе образовывать кольцевую структуру.

Следующее пиразолопиримидиновое соединение, которое уже было описано в литературе как химическое вещество (см. ChemBridge Corporation; Registry Nr. 833441-66-0; of February 18, 2005), имеет следующую структуру (M):

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)метанон. Это соединение, однако, обладает более ограниченной активностью в качестве модулятора метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5) и обладает меньшей селективностью. Однако, в соответствии с настоящим изобретением, это соединение можно использовать в качестве лекарственного средства. Типичные медицинские показания такие, как указано выше.

В WO 2006/015737 раскрываются другие гетероциклические соединения, которые могут содержать функциональную группу амида карбоновой кислоты, которые обладают активностью на допаминовых рецепторах, и которые можно использовать для лечения заболеваний ЦНС. В качестве одного примера структуры указаны пиразолопиримидины.

В WO 2002/088088 раскрывается синтез тетрагидроизохинолиновых соединений, которые могут служить в качестве промежуточных соединений для синтеза фармацевтически активных соединений.

В настоящее время обнаружено, что некоторые пиразолопиримидиновые производные, которые являются структурно отличными от известных пиразолопиримидинов, являются сильными модуляторами mGluR5 рецепторов. Поэтому эти вещества могут быть терапевтически выгодными для лечения состояний, которые включают аномальную глутаматную нейротрансмиссию или в которых модуляция mGluR5 рецепторов дает терапевтически благоприятный результат.

Такие вещества предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции, где они присутствуют вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или эксципиентами.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых фармацевтических соединений, которые являются модуляторами mGluR5, и содержащих их фармацевтических композиций. Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение новых способов лечения, устранения, облегчения, временного облегчения или уменьшения интенсивности симптомов нежелательного расстройства ЦНС, которое включает аномальную глутаматную нейротрансмиссию, путем применения соединения по настоящему изобретению или содержащей его фармацевтической композиции.

Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение способов получения пиразолопиримидиновых производных.

В общем, настоящее изобретение касается соединений, представляющих собой следующие: соединение, выбранное из соединений формулы (Ig).

где

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;

R⁸ представляет собой водород или C₁-₆алкил;

R⁹ представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

и его оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы; при этом подразумевается, что: соединение формулы Ig не может представлять собой следующее: (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.

Кроме того, соединение формулы (Ig), где R⁸ представляет собой водород или метил; R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;

R⁹ представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁹ представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, где гетероарильное кольцо содержит от 1 до 4 (т.е. 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где фенильное или гетероарильное кольцо, необязательно, может быть замещено одним-тремя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆лкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил; и

R⁸ представляет собой водород или метил.

Такое соединение формулы (Ig), где R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород или метил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и

один из R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой метил, а остальные группы R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую 6 атомов углерода, где от 0 до 2 (т.е. 0, 1 или 2) атомов углерода кольцевой системы, образованной R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или метил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Кроме того, соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или этил или трифторметил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и

один из R² и R³ представляет собой метил, а остальные группы R² и R³ и R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Кроме того, соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и

один из R² и R³ представляет собой этил или трифторметил, а остальные группы R² и R³ и R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую 5 атомов углерода, где от 0 до 3 (т.е. 0, 1, 2 или 3) атомов углерода кольца, образованного группами R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), которое выбрано из тех соединений формулы (IgA),

где

Y представляет собой NH, S или O;

R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонил, C₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси или C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы IgA, где Y представляет собой NH, S или O;

R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонил, C₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси или C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или метил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (IgA), где Y представляет собой NH, S или O;

R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонил, C₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси или C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и один из R² и R³ представляет собой метил, а остальные группы R² и R³ и R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Кроме того, соединение, выбранное из таких соединений формулы (Ig).

где

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;

R⁸ предс