Пептидные эпоксикетоны для ингибирования протеасомы

Пептидные эпоксикетоны для ингибирования протеасомы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

В эукариотах деградация белка преимущественно опосредована через метаболический путь убиквитина, в котором белки, нацеливаемые для деструкции, лигированы с 76 аминокислотой полипептида убиквитина. Затем, после нацеливания, убиквитинированные белки служат в качестве субстратов для 26S протеасомы, поликаталитической протеазы, которая расщепляет белки на короткие пептиды посредством воздействия трех главных протеолитических активностей. Наряду с имеющейся главной функцией в функциональном внутриклеточном белковом цикле, опосредованная протеасомой деградация также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса, апоптоз и жизнеспособность клеток, процессинг антигена, активация NF-kB и трансдукция провоспалительных сигналов.

20S Протеасома представляет собой поликаталитический комплекс протеазы, имеющий цилиндрическую форму, 700 кДa, включающий 28 субъединиц, классифицируемых как α- и β-тип, который скомпонован в виде 4 стекированных (сложенных в стопку) гептамерных колец. В дрожжах и других эукариотах, 7 различных α субъединиц образуют внешние кольца, и 7 различных β субъединиц включают внутренние кольца. Субъединицы α служат в качестве связывающих сайтов для регуляторных комплексов 19S (РА700) и 11S (РА28), а также в качестве физического барьера для внутренней протеолитической камеры, образованной кольцами двух β субъединиц. Поэтому полагают, что in vivo протеасома существует в виде 26S частицы («26S протеасома»). Эксперименты in vivo показали, что ингибирование 20S формы протеасомы может быть легко коррелировано с ингибированием 26S протеасомы.

Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей β субъединиц во время образования частицы раскрывает аминоконцевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Следовательно, субъединицы, ответственные за каталитическую активность в протеасоме, имеют аминоконцевой нуклеофильный остаток, и такие субъединицы принадлежат семейству N-концевых нуклеофильных (Ntn) гидролаз (где нуклеофильный N-концевой остаток представляет собой, например, Cys, Ser, Thr и другие нуклеофильные фрагменты). Такое семейство включает, например, пенициллин G ацилазу (PGA), пенициллин V ацилазу (PVA), глутамин PRPP амидотрансферазу (GAT) и бактериальную гликозиласпарагиназу. Кроме экспрессируемых убиквитином β субъединиц высшие позвоночные животные также имеют три интерферон-γ-индуцибельные β субъединицы (LMP7, LMP2 и MECL1), которые заменяют их собственные заменяемые части, β5, β1 и β2, соответственно. Когда присутствуют все три IFN-γ-индуцибельные субъединицы, протеасому называют “иммунопротеасомой”. Поэтому эукариотические клетки могут иметь две формы протеасомы в различных соотношениях.

С помощью применения различных пептидных субстратов установлены три главные протеолитические активности для эукариотических 20S протеасом: химотрипсин-подобная активность (СТ-L), которая расщепляет последующие большие гидрофобные остатки; трипсино-подобная активность (Т-L), которая расщепляет последующие остатки основного характера, и пептидилглутамилпептидная гидролизующая активность (PGPH), которая расщепляет последующие кислотные остатки. Описаны также две дополнительные менее охарактеризованные активности для протеасомы: активность BrAAP, которая расщепляет последующие аминокислоты с разветвленной цепью, и активность SNAAP, которая расщепляет последующие небольшие нейтральные аминокислоты. Хотя обе формы протеасомы обладают всеми пятью ферментативными активностями, на основании специфических субстратов описаны различия в величине активностей между формами. По-видимому, для обеих форм протеасомы, главные протеолитические активности протеасомы вносят вклад через различные каталитические сайты внутри ядра 20S.

Имеется несколько примеров малых молекул, которые используют для ингибирования активности протеасомы, однако такие соединения обычно недостаточно специфичны для трансдифференцировки между двумя формами протеасомы. Поэтому не представляется возможным изучение и исследование роли каждой специфической формы протеасомы на клеточном и молекулярном уровне. Следовательно, необходимо создание ингибитора(ов) малой молекулы, который предпочтительно ингибирует одну форму протеасомы, чтобы сделать возможным исследование роли каждой формы протеасомы на клеточном и молекулярном уровне.

Сущность изобретения

Один аспект изобретения относится к ингибиторам, которые предпочтительно ингибируют активность иммунопротеасомы по сравнению с активностью конститутивной протеасомы. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к лечению относящихся к иммунным заболеваний, включающему введение соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к лечению рака, включающему введение соединения изобретения.

Один аспект изобретения относится к соединениям, имеющим структуру формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли,

где каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;

каждый А независимо выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, С=О, или

А необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежной по отношению к присутствующему Z;

В отсутствует или представляет собой N(R⁹)R¹⁰, предпочтительно, отсутствует;

L отсутствует или выбран из С=О, C=S или SO₂, предпочтительно, SO₂ или С=О;

М отсутствует или представляет собой С_1-12алкил, предпочтительно, С_1-8алкил;

Q отсутствует или выбран из О, NH или N-С_1-6алкила;

Х выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О;

Y отсутствует или представляет собой С=О и SO₂;

каждый Z независимо выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О; или

Z необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему А;

R¹ выбран из Н, -С_1-6алкил-В, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6алкоксиалкила, арила и С_1-6арилалкила;

R² и R³ каждый независимо выбран из арила, С_1-6арилалкила, гетероарила и С_1-6гетероарилалкила;

R⁴ представляет собой N(R⁵)L-Q-R⁶;

R⁵ выбран из водорода, ОН, С_1-6арилалкила и С_1-6алкила, предпочтительно, водорода;

R⁶ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С_1-6арилалкила, гетероарила, С_1-6гетероарилалкила, R¹¹ZАZ-C_1-8алкила-, R¹⁴Z-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, R¹¹ZAZ-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, гетероциклилМZAZ-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкила-, (R¹³)₂N-C_1-12алкила-, (R¹³)₃N⁺-С_1-12алкила-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, R¹⁴SO₂C_1-8алкила- и R¹⁴SO₂NH, предпочтительно, N-кэппирующей группы, или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой С_1-6алкил-Y-С_1-6алкил, С_1-6алкил-ZAZ-С_1-6алкил, ZAZ-C_1-6алкил-ZAZ-С_1-6алкил, ZAZ-С_1-6алкил-ZAZ или С_1-6алкил-А, тем самым образуя кольцо;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила и С_1-6арилалкила, предпочтительно, водорода;

R⁹ выбран из водорода, ОН и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁰ представляет собой N-концевую защитную группу;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, катиона металла, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила, предпочтительно, из водорода, катиона металла и С_1-6алкила, или R¹¹ и R¹² вместе представляют собой С_1-6алкил, тем самым образуя кольцо;

каждый R¹³ независимо выбран из водорода и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁴ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила;

R¹⁵ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6алкокси,

-С(О)ОС_1-6алкила, -С(О)NHC_1-6алкила и С_1-6арилалкила;

при условии, что в любом случае присутствия последовательности ZAZ по меньшей мере один член последовательности должен быть другим, чем ковалентная связь.

Другой аспект изобретения относится к соединениям, имеющим структуру формулы (II), или их фармацевтически приемлемой соли

где каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;

каждый А независимо выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, С=О, или

А необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему Z;

В отсутствует или представляет собой N(R⁹)R¹⁰, предпочтительно, отсутствует;

L отсутствует или выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, SO₂ или С=О;

М отсутствует или представляет собой С_1-12алкил, предпочтительно, С_1-8алкил;

Q отсутствует или выбран из О, NH и N-С_1-6алкила;

Х выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О;

Y отсутствует или выбран из С=О и SO₂;

каждый Z независимо выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О; или

Z необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему А;

R² и R³ каждый независимо выбран из арила, С_1-6арилалкила, гетероарила и С_1-6гетероарилалкила;

R⁴ представляет собой N(R⁵)L-Q-R⁶;

R⁵ выбран из водорода, ОН, С_1-6арилалкила и С_1-6алкила, предпочтительно, водорода;

R⁶ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С_1-6арилалкила, гетероарила, С_1-6гетероарилалкила, R¹¹ZAZ-C_1-8алкила-, R¹⁴Z-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, R¹¹ZAZ-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, гетероциклилМZAZ-С_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкила-, (R¹³)₂N-C_1-12алкила-, (R¹³)₃N⁺-C_1-12алкила-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, R¹⁴SO₂C_1-8алкила- и R¹⁴SO₂NH, предпочтительно, N-кэппирующей группы, или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой С_1-6алкил-Y-С_1-6алкил, С_1-6алкил-ZAZ-C_1-6алкил, ZAZ-C_1-6алкил-ZAZ-C_1-6алкил, ZAZ-С_1-6алкил-ZAZ или С_1-6алкил-А, тем самым образуя кольцо;

R⁸ выбран из водорода, С_1-6алкила и С_1-6арилалкила, предпочтительно, водорода;

R⁹ выбран из водорода, ОН и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁰ представляет собой N-концевую защитную группу;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, катиона металла, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила, предпочтительно, из водорода, катиона металла и С_1-6алкила, или R¹¹ и R¹² вместе представляют собой С_1-6алкил, тем самым образуя кольцо;

каждый R¹³ независимо выбран из водорода и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила; и

R¹⁴ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила;

R¹⁵ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6алкокси, -С(О)ОС_1-6алкила, -С(О)NHС_1-6алкила и С_1-6арилалкила;

при условии, что в любом случае присутствия последовательности ZAZ по меньшей мере один член из последовательности должен быть другим, чем ковалентная связь.

Другой аспект изобретения относится к соединениям, имеющим структуру формулы (III), или их фармацевтически приемлемой соли,

где каждый А независимо выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, С=О, или

А необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему Z;

В отсутствует или представляет собой N(R⁹)R¹⁰, предпочтительно, отсутствует;

L отсутствует или выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, SO₂ или С=О;

М отсутствует или представляет собой С_1-12алкил, предпочтительно, С_1-8алкил;

W выбран из -СНО и -В(OR¹¹)₂;

Q отсутствует или выбран из О, NH и N-С_1-6алкила;

Y отсутствует или выбран из С=О и SO₂;

каждый Z независимо выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О; или

Z необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему А;

R¹ выбран из Н, -С_1-6алкил-В, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6алкоксиалкила, арила и С_1-6арилалкила;

R² и R³ каждый независимо выбран из арила, С_1-6арилалкила, гетероарила и С_1-6гетероарилалкила;

R⁴ представляет собой N(R⁵)L-Q-R⁶;

R⁵ выбран из водорода, ОН, С_1-6арилалкила и С_1-6алкила, предпочтительно, водорода;

R⁶ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С_1-6арилалкила, гетероарила, С_1-6гетероарилалкила, R¹¹ZAZ-C_1-8алкила-, R¹⁴Z-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-С_1-8алкил-ZAZ-С_1-8алкила-, R¹¹ZAZ-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, гетероциклилМZAZ-C_1-8алкила-, (R¹¹)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкила, (R¹³)₂N-C_1-12алкила-, (R¹³)₃N⁺-С_1-12алкила-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, R¹⁴SO₂C_1-8алкила- и R¹⁴SO₂NH, предпочтительно, N-кэппирующей группы, или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой С_1-6алкил-Y-С_1-6алкил, С_1-6алкил-ZAZ-C_1-6алкил, ZAZ-C_1-6алкил-ZAZ-C_1-6алкил, ZAZ-C_1-6алкил-ZAZ или С_1-6алкил-А, тем самым образуя кольцо;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила и С_1-6арилалкила, предпочтительно, водорода;

R⁹ выбран из водорода, ОН и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁰ представляет собой N-концевую защитную группу;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, катиона металла, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила, предпочтительно, из водорода, катиона металла и С_1-6алкила, или R¹¹ и R¹² вместе представляют собой С_1-6алкил, тем самым образуя кольцо;

каждый R¹³ независимо выбран из водорода и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁴ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила;

каждый R¹⁶ независимо выбран из водорода и С_1-6алкила, или присутствие двух R¹¹ вместе может представлять собой С_1-6алкил, тем самым образуя кольцо вместе с находящимися атомами бора и кислорода, к которым они присоединены;

при условии, что в любом случае присутствия последовательности ZAZ по меньшей мере один член последовательности должен быть другим, чем ковалентная связь.

Другой аспект изобретения относится к соединениям, имеющим структуру формулы (IV), или их фармацевтически приемлемой соли,

где каждый А независимо выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, С=О, или

А необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему Z;

L отсутствует или выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, SO₂ или С=О;

М отсутствует или представляет собой С_1-12алкил, предпочтительно, С_1-8алкил;

W выбран из -СНО и В(OR¹¹)₂;

Q отсутствует или выбран из О, NH и N-С_1-6алкила;

Y отсутствует или выбран из С=О и SO₂;

каждый Z независимо выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О; или

Z необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему A;

R² и R³ каждый независимо выбран из арила, С_1-6арилалкила, гетероарила и С_1-6гетероарилалкила;

R⁴ представляет собой N(R⁵)L-Q-R⁶;

R⁵ выбран из водорода, ОН, С_1-6арилалкила и С_1-6алкила, предпочтительно, водорода;

R⁶ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С_1-6арилалкила, гетероарила, С_1-6гетероарилалкила, R¹¹ZAZ-C_1-8алкила, R¹⁴Z-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, R¹¹ZAZ-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, гетероциклилМZAZ-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкила-, (R¹³)₂N-C_1-12алкила-, (R¹³)₃N⁺-C_1-12алкила-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, R¹⁴SO₂C_1-8алкила- и R¹⁴SO₂NH, предпочтительно, N-кэппирующей группы, или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой С_1-6алкил-Y-С_1-6алкил, С_1-6алкил-ZAZ-С_1-6алкил, ZAZ-C_1-6алкил-ZAZ-C_1-6алкил, ZAZ-C_1-6алкил-ZAZ или С_1-6алкил-А, тем самым образуя кольцо;

R⁸ выбран из водорода, С_1-6алкила и С_1-6арилалкила, предпочтительно, водорода;

R⁹ выбран из водорода, ОН и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁰ представляет собой N-концевую защитную группу;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, катиона металла, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила, предпочтительно, из водорода, катиона металла и С_1-6алкила, или R¹¹ и R¹² вместе представляют собой С_1-6алкил, тем самым образуя кольцо;

каждый R¹³ независимо выбран из водорода и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила; и

R¹⁴ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила;

каждый R¹⁶ независимо выбран из водорода и С_1-6алкила, или присутствие двух R¹¹ вместе может представлять собой С_1-6алкил, тем самым образуя кольцо вместе с находящимися атомами бора и кислорода, к которым они присоединены;

при условии, что в любом случае присутствия последовательности ZAZ, по меньшей мере один член последовательности должен быть другим, чем ковалентная связь.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показан уровень экспрессии иммунопротеасомы некоторых клеточных линий и образцов из организма пациента, включающих множественную миелому, лейкозы, лимфомы и солидные опухоли.

На фиг.2(А) показано действие соединения 14 на развитие заболевания на мышиных моделях ревматоидного артрита (RA), где дозирование начинали, когда животные впервые проявляли симптомы заболевания (показано стрелками), и демонстрируемые данные представляют собой средний количественный показатель заболевания (±SEM; N=7/группа) и являются репрезентативными для трех независимых экспериментов.

На фиг.2(В) показано действие соединения 14 на развитие заболевания на мышиных моделях RA, где RA индуцировали на день 0 у самки DBA/1 мыши иммунизацией коровьим коллагеном типа II в CFA, где дозирование начинали, когда животные впервые проявляли симптомы заболевания (показано стрелками), и демонстрируемые данные представляют собой средний количественный показатель заболевания (±SEM; N=10/группа).

Подробное описание изобретения

Изобретение включает соединения, полезные в качестве ингибиторов фермента. Такие соединения в основном полезны для ингибирования ферментов, имеющих нуклеофильную группу у N-конца. Например, активности ферментов или субъединиц ферментов, имеющих N-концевые аминокислоты с нуклеофилами в боковых цепях, такие как треонин, серин или цистеин, можно успешно ингибировать описываемыми в данном описании ингибиторами фермента. Активности ферментов или субъединиц ферментов, имеющих неаминокислотные нуклеофильные группы у N-концов, такие как, например, защитные группы или углеводы, также можно успешно ингибировать описываемыми в данном описании ингибиторами фермента.

Не основываясь на какой-либо конкретной теории действия, полагают, что такие N-концевые нуклеофилы Ntn образуют ковалентные аддукты с эпоксидом, азиридином, альдегидом или боратной функциональной группой описываемых ингибиторов фермента. Например, полагают, что в субъединице β5/Pre2 20S протеасомы N-концевой треонин необратимо образует морфолино или пиперазино аддукт после взаимодействия с пептидным эпоксидом или азиридином, таким как описано ниже. Такое образование аддукта может включать расщепление с раскрытием кольца эпоксида или азиридина.

В отношении стереохимии, применяют правила Кэна-Ингольда-Прелога для определения абсолютной стереохимии. Эти правила описаны, например, в Organic Chemistry, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Section 5-6, pp.177-178, который, таким образом, включен в настоящее описание посредством ссылки. Пептиды могут иметь повторяющуюся структуру основной цепи с боковыми цепями, отходящими от единиц основной цепи. Обычно, каждая единица основной цепи имеет связанную с ней боковую цепь, хотя в некоторых случаях боковая цепь представляет собой атом водорода. В других вариантах осуществления не каждая единица основной цепи имеет присоединенную боковую цепь. Пептиды, применяемые в пептидных эпоксидах или пептидных азиридинах, имеют две или более единиц основной цепи. В некоторых вариантах осуществления, применяемых для ингибирования химотрипсиноподобной (СТ-L) активности протеасомы, присутствует от двух до восьми единиц основной цепи, и в некоторых предпочтительных вариантах осуществления для ингибирования CT-L присутствует от двух до шести единиц основной цепи.

Боковые цепи, отходящие от единиц основной цепи, могут включать боковые цепи природных алифатических или ароматических аминокислот, такие как водород (глицин), метил (аланин), изопропил (валин), втор-бутил (изолейцин), изобутил (лейцин), фенилметил (фенилаланин), и боковую цепь, составляющую аминокислоту пролин. Боковые цепи могут быть также другими алифатическими или ароматическими группами разветвленного или неразветвленного строения, такими как этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, и арилзамещенными производными, такими как 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, (1-нафтил)метил, (2-нафтил)метил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил и подобные. Арильные группы могут быть дополнительно замещены С_1-6алкильными группами разветвленного или неразветвленного строения или замещенными алкильными группами, ацетилом и тому подобным, или дополнительными арильными группами, или замещенными арильными группами, такими как бензоил и тому подобное. Гетероарильные группы также могут быть применимы в качестве заместителей боковых цепей. Гетероарильные группы включают азот-, кислород- и серосодержащие арильные группы, такие как тиенил, бензотиенил, нафтотиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, индолил, пуринил, хинолил и тому подобное.

В некоторых вариантах осуществления полярные или заряженные остатки могут быть введены в пептидные эпоксиды или пептидные азиридины. Например, могут быть введены природные аминокислоты, такие как гидроксисодержащие (Thr, Tyr, Ser) или серосодержащие (Met, Cys), а также аминокислоты, не являющиеся незаменимыми, например таурин, карнитин, цитруллин, цистин, орнитин, норлейцин и другие. Могут быть также включены заместители боковых цепей неприродного происхождения с заряженными или полярными группами, такие как, например, С_1-6алкильные цепи или С_6-12арильные группы с одной или несколькими гидроксигруппами, имеющими короткую цепь алкокси, сульфидными, тио, карбоксильными, сложноэфирными, фосфо, амидо или аминогруппами, или такие заместители, замещенные одним или несколькими атомами галогена. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления имеется по меньшей мере одна арильная группа, присутствующая в боковой цепи пептидного фрагмента.

В некоторых вариантах осуществления единицы основной цепи представляют собой амидные единицы [-NH-CHR-C(=O)-], в которых R представляет собой боковую цепь. Такое обозначение не исключает природную аминокислоту пролин или другие неприродные циклические вторичные аминокислоты, которые будут очевидны для специалистов в данной области.

В других вариантах осуществления единицы основной цепи представляют собой N-алкилированные амидные единицы (например, N-метил и тому подобное), олефиновые аналоги (в которых одна или несколько амидных связей заменены олефиновыми связями), аналоги тетразола (в которых кольцо тетразола вводит цис-конфигурацию в основную цепь) или сочетания таких связей основной цепи. Еще в других вариантах осуществления α-углеродный атом аминокислоты модифицирован α-алкильным замещением, например аминоизомасляной кислотой. В некоторых следующих вариантах осуществления боковые цепи представляют собой локально модифицированные, например, ΔЕ или ΔZ дегидромодификацией, в которой двойная связь присутствует между α и β атомами боковой цепи, или, например, ΔЕ или ΔZ циклопропильной модификацией, в которой циклопропильная группа присутствует между α и β атомами боковой цепи. Еще в следующих вариантах осуществления с использованием аминокислотных групп могут применяться D-аминокислоты. Следующие варианты осуществления могут включать циклизацию боковой цепи с основной цепью, образование дисульфидной связи, образование лактама, азосвязи и другие модификации, обсуждаемые в “Peptides and Mimics, Design of Conformationally Constrained” Hruby and Boteju, в “Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference”, ed. Robert A.Meyers, VCH Publishers (1995), pp.658-664, которые включены в данное описание посредством ссылки.

Один аспект изобретения относится к соединениям, имеющим структуру формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли,

где каждый Ar независимо представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями;

каждый А независимо выбран из С=О, C=S и SO₂, предпочтительно, С=О, или

А необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему Z;

В отсутствует или представляет собой N(R⁹)R¹⁰, предпочтительно, отсутствует;

L отсутствует или выбран из С=О, C=S или SO₂, предпочтительно, SO₂ или С=О;

М отсутствует или представляет собой С_1-12алкил, предпочтительно, С_1-8алкил;

Q отсутствует или выбран из О, NH или N-С_1-6алкила;

Х выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О;

Y отсутствует или представляет собой С=О и SO₂;

каждый Z независимо выбран из О, S, NH и N-С_1-6алкила, предпочтительно, О; или

Z необязательно представляет собой ковалентную связь, когда является смежным по отношению к присутствующему А;

R¹ выбран из Н, -С_1-6алкил-В, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6алкоксиалкила, арила и С_1-6арилалкила;

R² и R³ каждый независимо выбран из арила, С_1-6арилалкила, гетероарила и С_1-6гетероарилалкила;

R⁴ представляет собой N(R⁵)L-Q-R⁶;

R⁵ выбран из водорода, ОН, С_1-6арилалкила и С_1-6алкила, предпочтительно, водорода;

R⁶ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, Ar-Y-, карбоциклила, гетероциклила, N-концевой защитной группы, арила, С_1-6арилалкила, гетероарила, С_1-6гетероарилалкила, R¹¹ZАZ-C_1-8алкила-, R¹⁴Z-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, R¹¹ZAZ-C_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-, гетероциклилМZAZ-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкила-, (R¹³)₂N-C_1-12алкила-, (R¹³)₃N⁺-С_1-12алкила-, гетероциклилМ-, карбоциклилМ-, R¹⁴SO₂C_1-8алкила- и R¹⁴SO₂NH, предпочтительно, N-кэппирующей группы, более предпочтительно, трет-бутоксикарбонила или бензилоксикарбонила, или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой С_1-6алкил-Y-С_1-6алкил, С_1-6алкил-ZAZ-С_1-6алкил, ZAZ-C_1-8алкил-ZAZ-С_1-6алкил, ZAZ-С_1-6алкил-ZAZ или С_1-6алкил-А, тем самым образуя кольцо;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила и С_1-6арилалкила, предпочтительно, водорода;

R⁹ выбран из водорода, ОН и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁰ представляет собой N-концевую защитную группу;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, катиона металла, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила, предпочтительно, из водорода, катиона металла и С_1-6алкила, или R¹¹ и R¹² вместе представляют собой С_1-6алкил, тем самым образуя кольцо;

каждый R¹³ независимо выбран из водорода и С_1-6алкила, предпочтительно, С_1-6алкила, и

R¹⁴ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила;

R¹⁵ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6алкокси,

-С(О)ОС_1-6алкила, -С(О)NHC_1-6алкила и С_1-6арилалкила, предпочтительно, С_1-6алкила и С_1-6гидроксиалкила, более предпочтительно, метила, этила, гидроксиметила и 2-гидроксиэтила;

при условии, что в любом случае присутствия последовательности ZAZ по меньшей мере один член последовательности должен быть другим, чем ковалентная связь.

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из -С_1-6алкил-В и С_1-6арилалкила. В некоторых таких вариантах осуществления R¹ замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включающего сложный С_1-6алкиловый эфир, сложный С_1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или простого тиоэфира. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R¹ замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбоновой кислоты и сложного эфира. В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из метила, этила, изопропила, карбоксиметила и бензила. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -С_1-6алкил-В и С_1-6арилалкил. В некоторых предпочтительных таких вариантах осуществления В отсутствует.

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила. В некоторых таких вариантах осуществления R² выбран из С_1-6алкилфенила, С_1-6алкилиндолила, С_1-6алкилтиенила, С_1-6алкилтиазолила и С_1-6алкилизотиазолила, где алкильный фрагмент может содержать шесть, пять, четыре, три, два или один атом углерода, предпочтительно, один или два. В некоторых таких вариантах осуществления R² замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включающего сложный С_1-6алкиловый эфир, сложный С_1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или простого тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления R² замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления R² выбран из С_1-6алкилфенила и С_1-6алкилиндолила. В некоторых таких предпочтительных вариантах осуществления R² выбран из:

где D выбран из Н, ОМе, O-трет-Bu, OH, CN, CF₃ и СН₃. В некоторых вариантах осуществления D выбран из Н, OMe, OH, CN, CF₃ и СН₃.

В некоторых предпочтительных таких вариантах осуществления, где D присоединен к шестичленному кольцу, D присоединен в положении 4 относительно места присоединения, предпочтительно, исключая варианты осуществления, где положение 4 кольца занято азотом пиридинового кольца.

В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила, где алкильный фрагмент может содержать шесть, пять, четыре, три, два или один атом углерода, предпочтительно, один или два. В некоторых таких вариантах осуществления R³ замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амида, амина, карбоновой кислоты (или ее соли), сложного эфира (включающего сложный С_1-6алкиловый эфир, сложный С_1-5алкиловый эфир и сложный ариловый эфир), тиола или простого тиоэфира. В некоторых таких вариантах осуществления R³ замещен заместителем, выбранным из алкила, тригалогеналкила, алкокси, гидрокси или циано. В некоторых таких вариантах осуществления R³ выбран из С_1-6алкилфенила и С_1-6алкилиндолила. В некоторых предпочтительных таких вариантах осуществления R³ выбран из:

где D выбран из Н, ОМе, О-трет-Bu, OH, CN, CF₃ или СН₃. В некоторых вариантах осуществления D выбран из Н, ОМе, ОН, CN, CF₃ или СН₃.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, L представляет собой С=О или SO₂, R⁶ представляет собой Ar-Y-, и каждый Ar независимо выбран из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и тому подобного. В некоторых таких вариантах осуществления Ar может быть замещен Ar-E-, где Е выбран из прямой связи, -О- и С_1-6алкила. В некоторых других вариантах осуществления, где Q представляет собой С_1-6алкил, Q может быть замещен, предпочтительно, Ar, например фенилом.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, Q отсутствует, L представляет собой С=О или SO₂, и R⁶ выбран из Ar-Y и гетероциклила. В некоторых предпочтительных таких вариантах осуществления гетероциклил выбран из хромонила, хроманила, морфолино и пиперидинила. В некоторых других предпочтительных таких вариантах осуществления Ar выбран из фенила, индолила, бензофуранила, нафтила, хинолинила, хинолонила, тиенила, пиридила, пиразила и тому подобного.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, L представляет собой С=О или SO₂, Q отсутствует, и R⁶ представляет собой С_1-6алкенил, где С_1-6алкенил представляет собой замещенную винильную группу, где заместитель представляет собой предпочтительно арильную или гетероарильную группу, более предпочтительно, фенильную группу, необязательно замещенную одним-четырьмя заместителями.

В некоторых вариантах осуществления L и Q отсутствуют, и R⁶ выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6арилалкила и С_1-6гетероарилалкила. В некоторых таких вариантах осуществления R⁵ представляет собой С_1-6алкил, и R⁶ выбран из бутила, аллила, пропаргила, фенилметила, 2-пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила.

В других вариантах осуществления L представляет собой SO₂, Q отсутствует, и R⁶ выбран из С_1-6алкила и арила. В некоторых таких вариантах осуществления R⁶ выбран из метила и фенила.

В некоторых вариантах осуществления L представляет собой С=О, и R⁶ выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, арила,

С_1-6арилалкила, гетероарила, С_1-6гетероарилалкила,

R¹¹ZA-C_1-8алкила-, R¹⁴Z-C_1-8алкила-, (R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-С_1-8алкила,

(R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-С_1-8алкил-ZAZ-C_1-8алкила-,

(R¹¹O)(R¹²O)P(=O)O-C_1-8алкил-Z-C_1-8алкила-,

R¹¹ZA-C_1-8алкил-ZAZ-C