Контрастные вещества для детекции рака предстательной железы

Контрастные вещества для детекции рака предстательной железы

Реферат

Область техники

Изобретение относится к соединению для диагностики рака предстательной железы у человека или животного, где соединение содержит направляющий модуль, который способен взаимодействовать со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы, и детектируемый компонент.

Изобретение также относится к диагностическим композициям, содержащим вышеупомянутые соединения.

Далее изобретение относится к применению таких соединений и диагностических композиций для изготовления лекарственного средства для диагностики рака предстательной железы у человека или животного.

Настоящее изобретение также относится к способу диагностики in vivo рака предстательной железы у человека или животного с использованием вышеупомянутых соединений и диагностических композиций.

Предпосылки изобретения

Рак предстательной железы является наиболее распространенным злокачественным заболеванием у мужчин и второй ведущей причиной связанной с раком смерти у мужчин в США (Jemal et al. (2003) в Cancer Statistics in CA Cancer J. Clin., 53:5-26). Он несет ответственность за 29% всех случаев рака у мужчин и 11% связанной с раком смерти у мужчин. Небольшие карциномы предстательной железы детектировали у 30% мужчин в возрасте от 30 до 49 лет, 40% мужчин в возрасте свыше 50 и 64% мужчин в возрасте от 60 до 70 лет (Sakr et al. (1993) in J. Urol., 150:379-385).

Частота случаев с поправкой на возраст неуклонно возрастала в течение последних нескольких десятилетий, при этом значительное увеличение связано с широким распространением использования скрининга на специфический антиген предстательной железы (PSA) в поздние 1980-е и ранние 1990-е.

Как правило, карциномы предстательной железы представляют собой хорошо дифференцированные опухоли и, как правило, только медленно растущие. Как следствие, существует значительное количество бессимптомных и латентных случаев. По топографической анатомии карциномы предстательной железы можно дифференцировать по четырем категориям:

- Бессимптомная/латентная карцинома предстательной железы, как правило, остается необнаруженной, и ее часто детектируют только при осуществлении аутопсии. Таким образом, этот тип рака не играет роли в обычной клинической практике.

- Случайная карцинома предстательной железы (T1-опухоль) не может быть выявлена с помощью клинических исследований, пальпации и ультразвуковой эхографии. Ее можно выявить только по гистологии ткани при резекции предстательной железы. Терапевтическое лечение зависит от возраста пациента, стадии и степени опухоли.

- Бессимптомная карцинома предстательной железы возникает клинически и симптоматически в виде метастаза. У первичной опухоли отсутствуют симптомы, и наличие карциномы предстательной железы можно детектировать только при повышенных уровнях PSA в метастатических клетках. Идентификация участка первичного озлокачествления часто затруднена, в частности, когда размер опухоли слишком мал.

- Клинически выраженная карцинома предстательной железы (T2-T4-опухоли) может быть диагностирована пальпацией, ультразвуковой эхографией и по гистологии. Повышенный уровень PSA может представлять собой важный индикатор наличия клинически выраженной опухоли предстательной железы.

В свете вышеперечисленных характеристик и частоты случаев рака предстательной железы, как правило, рекомендуют ежегодное обследование всех мужчин в возрасте свыше 50. Такое крупномасштабное обследование требует неинвазивных способов детекции и использования надежных, клинически опробованных маркеров.

В настоящее время скрининг рака предстательной железы основан на сочетании трех разных диагностических подходов, а именно физического обследования, биохимического исследования и анализа изображения.

Физическое обследование обычно осуществляют пальцевым исследованием прямой кишки (DRE). Пальцевое исследование прямой кишки обязательно для любого пациента с симптомами инфравезикальной обструкции. Этот тип обследования используют для оценки размера и консистенции предстательной железы. Другие подходы включают обследование живота путем осмотра, перкуссии и пальпации для детекции любого вздутия, пальпируемых почечных масс и увеличения мочевого пузыря или болезненности.

В то время как опытный врач может хорошо детектировать опухоль путем, например, пальцевого исследования прямой кишки, этот тип диагностики никоим образом не подходит для исключения наличия опухолей на особенно ранней стадии, не говоря уже о том, чтобы провести отчетливое и надежное разграничение между злокачественными или доброкачественными опухолями.

Биохимический анализ в значительной степени основан на обследовании в отношении содержания в сыворотке специфического антигена предстательной железы. В норме приемлемый верхний уровень для PSA в сыворотке, который определяют иммунологическим анализом с использованием моноклональных антител, составляет 4 нг/мл. Однако некоторые мужчины с раком предстательной железы могут обладать нормальными уровнями PSA, и повышение уровней PSA может также происходить вследствие других факторов, таких как возраст, наличие инфаркта и т.д. Таким образом, исследование PSA само по себе не является достаточным или для исключения, или для подтверждения наличия опухоли. Исследование PSA также не позволяет провести различие между злокачественностью и доброкачественностью детектируемой опухоли.

Гематологическое измерение может дополнять исследование PSA, и оно включает полный анализ крови, измерения вязкости плазмы, определение скорости оседания эритроцитов и т.д. С другой стороны, ни один из этих биохимических подходов не может, с определенностью, исключить отсутствие или наличие опухоли.

Таким образом, два вышеупомянутых диагностических подхода, а именно DRE и исследование PSA, необходимо подкреплять анализом биопсии под контролем трансректальной ультразвуковой эхографии (TRUS).

Большинство мужчин с выявленной патологией при пальцевом исследовании прямой кишки и/или повышенном значении PSA следует подвергать трансректальному ультразвуковому исследованию с биопсией патологической области ткани. До настоящего момента биопсия, как правило, нацелена на область очага патологической эхогенности или на область пальпируемой патологии. Поскольку область развития опухоли может не быть легко идентифицируемой в трансректальном ультразвуковом исследовании, берут 12 или несколько больше биоптатов из разных областей предстательной железы в ходе обычного ультразвукового сканирования. Эти прицельные биоптаты затем часто сочетают с систематическими биопсиями у конкретного пациента, за которыми следует последующий гистологический анализ.

Даже если гистологический анализ при осуществлении опытным гистопатологом может дать хорошее указание на то, является ли опухоль злокачественной или доброкачественной, все же морфологическое проявление и экспрессия некоторых молекулярных маркеров во множественных образцах ткани, полученных из разных областей пораженной раком предстательной железы, значительно различаются. Таким образом, каждая биопсия может не выявлять наличие рака предстательной железы, включая даже наиболее активные очаги. Пункционная биопсия под контролем TRUS может не выявлять вплоть до 34% случаев клинически выявленного рака предстательной железы, и приблизительно у 10-19% пациентов с первоначально отрицательной пункционной биопсией диагностировали рак предстательной железы при повторной биопсии (Keetch et al. (1994) in J. Urol. 151:1571-1574).

Взятые вместе, ни один из вышеупомянутых общепринятых способов не является достаточно чувствительным и специфическим для надежной диагностики рака предстательной железы, что делает трудной раннюю детекцию этого вида рака. Опухоли предстательной железы на ранней стадии не пальпируются по определению, и приблизительно одна третья часть всех опухолей предстательной железы не доступна для выявления посредством DER. Повышение уровня PSA не является специфичным для рака; кроме того, мужчины с раком предстательной железы часто обладают нормальными уровнями PSA. Биопсии под контролем TRUS могут не выявлять характерные участки ткани и приводить к ложноотрицательным результатам.

Более того, даже в случае успешной биопсии под контролем TRUS и получения образцов опухолевой ткани, гистологическая оценка того, является ли ткань злокачественной или доброкачественной, может быть обременительной, и для нее потребуется опытный, специально назначенный гистопатолог. Интерпретация образцов становится еще более сложной из-за вариабельности нормальной и злокачественной гистопатологии ткани предстательной железы. В дополнение к преобладающим злокачественным участкам повреждения, т.е. аденокарциноме, дермальные предраковые участки повреждения также обнаруживают по отдельности или в сочетании с существующим инвазионным заболеванием. Эти участки повреждения, которые группируют под термином «интраэпителиальная гиперплазия предстательной железы (PIN)», могут варьировать от низкой до высокой степени PIN.

Прогноз для пациентов со злокачественной или предраковой гистопатологией до некоторой степени будет зависеть от степени, размера и стадии любой наличествующей инвазивной опухоли. Гистологическое определение степени рака предстательной железы осуществляют путем оценки дифференцировки железы. Наиболее общепринятая система определения степени представляет собой так называемую систему Глисона. «Шкала Глисона» принимает во внимание, в числе других, отсутствие однородности. На основе шкалы Глисона можно дифференцировать пять степеней развития опухоли, на основе которой можно принять решение о лечении.

В настоящее время ситуация с диагностикой рака предстательной железы такова, что общее количество детектируемых карцином превышает количество клинически выраженных случаев, в то же время, существует значительное количество ложноотрицательных результатов. Более того, решение о злокачественности или доброкачественности опухоли не является непосредственным.

В свете довольно обременительного и запутанного взаимодействия диагностических подходов, которые необходимо осуществлять для диагностики рака предстательной железы, продолжает существовать потребность в способах диагностики, которые увеличивают вероятность получения биоптатов из пораженных опухолью тканей и которые подкрепляют гистопатологическое решение о злокачественности и доброкачественности опухолевой ткани.

Цели и сущность изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении соединений, которые можно применять для диагностики рака предстательной железы. Другая цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа диагностики для детекции рака предстательной железы.

Эти и другие цели настоящего изобретения, как это станет очевидным из последующего описания, достигаются объектами независимых пунктов формулы изобретения. Зависимые пункты формулы изобретения относятся к предпочтительным вариантам осуществления изобретения.

Настоящее изобретение в одном из аспектов относится к соединению для диагностики рака предстательной железы у человека или животного, где соединение содержит, по меньшей мере, один направляющий модуль и, по меньшей мере, один детектируемый компонент, где указанный направляющий модуль способен к взаимодействию со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы. Такие соединения могут функционировать в качестве контрастных веществ.

Такие специфические маркеры рака предстательной железы могут быть выбраны из группы, содержащей хромогранин A (GRN-A), глутатион-S-трансферазу π (GSTPI), антиген стволовых клеток предстательной железы (PSCA), специфический мембранный антиген предстательной железы (PSMA), DD3^PCA3 (DD3) и теломеразную обратную транскриптазу (теломеразу, TERT). Предпочтительным специфическим маркером рака является теломераза.

Направляющий модуль может представлять собой любую молекулу, которая способна специфически взаимодействовать со специфическими молекулярными маркерами рака предстательной железы. Как правило, направляющий модуль будет представлять собой, по меньшей мере, одну из молекул, выбранных из группы, включающей антитела, полипептиды, пептиды, пептидомиметики и низкомолекулярные органические соединения. Как правило, такие направляющие модули должны быть способны к легкому проникновению в предстательную железу, ткань предстательной железы и клетки, пораженные раком предстательной железы. Предпочтительно применение пептидов, пептидомиметиков и низкомолекулярных органических соединений, о которых известно, что они легко проникают через клеточные мембраны и тканевые барьеры, и которые взаимодействуют с вышеупомянутыми специфическими молекулярными маркерами рака предстательной железы. В случае TERT направляющий модуль можно предпочтительно выбрать из низкомолекулярных ингибиторов, таких как 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин, дизамещенные антрахиноны, флуореноны, акридины, соединения на основе тетрациклов, G-квадруплексные ингибиторы на основе порфирина и диимид перилентетракарбоновой кислоты.

Эти соединения описаны подробно в Strahl et al. (Mol. Cell. Biol. (1996), 16:53-56), Sun et al. (J. Med. Chem. (1997), 40:2113-2116), Perry et al., (J. Med. Chem. (1998), 14:3253-3260), Perry et al. (J. Med. Chem. (1999), 42:2679-2684), Harrison et al. (Biororgan. Med. Chem. Lett (1999), 9:2463-2568), Perry et al. (Anticancer Drug Des (1999), 14:373-382), Wheelhouse et al. (J. Am. Chem. Soc (1998), 120:3261-3262), Izbicka et al. (Anticancer Drugs (1999), 59:539-644) и Fedoroff et al. (Biochemistry (1998), 12367-12374). Дополнительные ссылки и примеры низкомолекулярных ингибиторов TERT можно найти у Gowan et al. (Mol. Pharmacology (2001), 60(5):981-988) или Fletcher et al. (Expert opinion on therapeutic agents (2001), 5(3):363-378).

Детектируемый компонент может представлять собой любой тип молекулы, которую можно детектировать хорошо известными способами детекции, такими как магнитная резонансная томография (MRI), способы оптической детекции, такие как, например, микроскопия и, предпочтительно, флуоресцентная микроскопия, ультразвук, рентгеновская детекция, позитронно-эмиссионная томография (PET), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография (PET-CT) и т.д. Предпочтительными в настоящее время являются улучшающие контраст вещества, которые можно детектировать посредством PET, такие как ¹¹C и ¹⁸F, посредством SPECT, такие как ^99mTc, ^123/5/131I, ⁶⁷Ga, посредством оптической детекции, такие как люминесцентные вещества, например, нанофосфоры или полупроводящие нанокристаллы, карбоцианиновые красители, красители на основе тетрапиррола, дельта-аминолевулиновая кислота, флуоресцентные хелаты лантанидов, флуоресцеин или родственные флуоресцеину флуорофоры, или посредством ультразвуковой эхографии, такие как (инкапсулированные газовые) пузыри, заключенные в капсулу капли или наночастицы. Особенно предпочтительно применение флуоресцеина или родственных флуоресцеину и/или производных от него флуорофоров.

В особенно предпочтительном варианте осуществления соединения основаны на направляющих модулях, которые распознают TERT и выбраны из группы, состоящей из пептидов, пептидомиметиков и низкомолекулярных ингибиторов, таких как 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин, дизамещенные антрахиноны, флуореноны, акридины, соединения на основе тетрациклов, G-квадруплексные ингибиторы на основе порфирина и диимид перилентетракарбоновой кислоты. Детектируемый компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из флуоресцеина или других родственных флуоресцеину и/или производных от него флуорофоров, таких как 5-аминофлуоресцеин или флуоресцеин-изотиоцианат (FITC), орегоновый зеленый, техасский красный, Attodye, Cydye, Alexa647, Cy5, Cy3 или нафтофлуоресцеин.

Настоящее изобретение также относится к диагностическим композициям, которые содержат вышеупомянутые соединения и, необязательно, фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Такие композиции предпочтительно основаны на соединениях с направляющими модулями, которые распознают TERT и выбраны из группы, состоящей из пептидов, пептидомиметиков и низкомолекулярных ингибиторов, таких как 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин, дизамещенные антрахиноны, флуореноны, акридины, соединения на основе тетрациклов, G-квадруплексные ингибиторы на основе порфирина и диимид перилентетракарбоновой кислоты. Детектируемый компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из флуоресцеина или других родственных флуоресцеину и/или производных от него флуорофоров, таких как 5-аминофлуоресцеин или флуоресцеин-изотиоцианат (FITC), орегоновый зеленый, техасский красный, Attodye, Cydye, Alexa647, Cy5, Cy3 или нафтофлуоресцеин.

Другой вариант осуществления относится к применению вышеупомянутых соединений для изготовления фармацевтической композиции для диагностики рака предстательной железы у человека или животного. Предпочтительно эти фармацевтические композиции применяют для диагностики in vivo рака предстательной железы у человека или животного. Соединение, которое содержит направляющий модуль и детектируемый маркер, может быть таким же, как описано выше. Таким образом, детектируемый направляющий модуль будет способен к взаимодействию со специфическими молекулярными маркерами рака предстательной железы, такими как вышеупомянутые GRN-A, GSTPI, PSCA, PSMA, DD3 и TERT. Направляющий модуль, кроме того, будет предпочтительно выбран из группы, содержащей антитела, полипептиды, пептиды, пептидомиметики и низкомолекулярные органические соединения, и компонент для детекции может быть также выбран согласно таким же критериям, как упомянуто выше. Такие композиции более предпочтительно основаны на соединениях с направляющими модулями, которые распознают TERT и выбраны из группы, состоящей из пептидов, пептидомиметиков и низкомолекулярных ингибиторов, таких как 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин, дизамещенные антрахиноны, флуореноны, акридины, соединения на основе тетрациклов, G-квадруплексные ингибиторы на основе порфирина и диимид перилентетракарбоновой кислоты. Детектируемый компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из флуоресцеина или других родственных флуоресцеину и/или производных от него флуорофоров, таких как 5-аминофлуоресцеин или флуоресцеин-изотиоцианат (FITC), орегоновый зеленый, техасский красный, Attodye, Cydye, Alexa647, Cy5, Cy3 или нафтофлуоресцеин.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу диагностики in vivo рака предстательной железы у человека или животного, включающему стадии:

a) введение соединения, содержащего направляющий модуль и детектируемый маркер, указанному человеку или животному, где направляющий модуль способен к взаимодействию со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы;

b) взаимодействие направляющего модуля указанного соединения со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы;

c) детекция взаимодействия между специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы и указанным соединением путем измерения сигнала, который может производиться детектируемым маркером; и

d) принятие решения о наличии рака предстательной железы на основе сигнала, измеренного на стадии c).

На стадии c) сигнал может быть предпочтительно измерен вне организма человека или животного.

Соединение, которое содержит направляющий модуль и детектируемый маркер, может быть таким же, как описано выше. Таким образом, детектируемый направляющий модуль будет способен к взаимодействию со специфическими молекулярными маркерами рака предстательной железы, такими как вышеупомянутые GRN-A, GSTPI, PSCA, PSMA, DD3 и TERT. Направляющий модуль, кроме того, будет выбран предпочтительно из группы, содержащей антитела, полипептиды, пептиды, пептидомиметики и низкомолекулярные органические соединения, и компонент для детекции может быть также выбран согласно таким же критериям, как упомянуто выше.

В предпочтительном аспекте эти способы диагностики основаны на соединениях с направляющими модулями, которые распознают TERT и выбраны из группы, состоящей из пептидов, пептидомиметиков и низкомолекулярных ингибиторов, таких как 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин, дизамещенные антрахиноны, флуореноны, акридины, соединения на основе тетрациклов, G-квадруплексные ингибиторы на основе порфирина и диимид перилентетракарбоновой кислоты. Детектируемый компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из флуоресцеина или других родственных флуоресцеину и/или производных от него флуорофоров, таких как 5-аминофлуоресцеин или флуоресцеин-изотиоцианат (FITC), орегоновый зеленый, техасский красный, Attodye, Cydye, Alexa647, Cy5, Cy3 или нафтофлуоресцеин.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу детекции in vivo специфического молекулярного маркера рака предстательной железы у человека или животного, включающему стадии:

a) введение соединения, содержащего направляющий модуль и детектируемый маркер, указанному человеку или животному, где направляющий модуль способен к взаимодействию со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы;

b) взаимодействие направляющего модуля указанного соединения со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы; и

c) детекция взаимодействия между специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы и указанным соединением путем измерения сигнала, который может производиться детектируемым маркером.

Природа соединения направляющего модуля, детектируемого компонента и специфического молекулярного маркера рака предстательной железы может быть такой же, как описано выше.

Подробное описание изобретения

Как описано выше, диагностика рака предстательной железы в настоящее время страдает различными недостатками. Рак предстательной железы эффективно можно диагностировать только сочетанием способов, включающих, как правило, DRE, определение концентрации PSA в сыворотке, биопсию под контролем TRUS и гистологический анализ образцов биопсии. Тем не менее, биопсия под контролем TRUS может приводить к ложноотрицательным результатам приблизительно в 30% всех случаев, и в настоящее время трудно определить на ранней стадии, является ли развивающаяся опухоль доброкачественной или злокачественной.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что определенные молекулярные маркеры, которые сверхэкспрессируются при раке предстательной железы, можно использовать для упрощения диагностики in vivo рака предстательной железы.

Известно, что специфические факторы могут сверхэкспрессироваться при определенных типах рака. Это будет приводить к повышению уровня экспрессии белка специфического фактора в опухолевой ткани, и такой специфичный в отношении рака характер повышения уровня белка можно принять в качестве надежного индикатора продолжающегося развития рака.

Из публикаций Tricoli et al. (Clinical Cancer Research, (2004), 10:3943-3953) и deKok et al. (Cancer Research, (2002), 62:2695-2698) известно, что рак предстательной железы характеризуется повышением экспрессии различных молекулярных маркеров. Сверхэкспрессию хромогранина A (GRN-A), глутатион-S-трансферазы π (GSTPI), PSCA, PSMA, DD3 и TERT рассматривают в качестве индикатора развития рака предстательной железы. В частности, для TERT известно, что она в основном сверхэкспрессируется в злокачественных карциномах предстательной железы. Однако ранняя диагностика рака предстательной железы in vivo на основе повышения уровней белка этих вышеупомянутых факторов до настоящего времени не рассматривалась.

Важный аспект изобретения состоит в том, что можно детектировать наличие злокачественной ткани рака предстательной железы у пациента с высокой точностью как в отношении локализации, так и в отношении доброкачественности или злокачественности опухоли, если сочетать направляющий модуль, который способен к взаимодействию со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы, таким как вышеупомянутые белки, с молекулярным компонентом, который можно детектировать по технологии анализа изображений.

По существу, такие соединения составляют контрастные вещества, которые можно использовать для анализа изображений in vivo. Вследствие того, что эти контрастные вещества специфически распознают и позволяют локализовать специфические молекулярные мишени рака предстательной железы, их можно использовать для визуализации областей ткани в предстательной железе, которые, вероятно, содержат опухоли. Поскольку молекулярные мишени преимущественно экспрессируются в злокачественной ткани, также можно дифференцировать типы опухоли на ранней стадии. Более того, путем детекции таких областей с вероятным продолжающимся развитием рака можно сосредоточить проведение биопсий под контролем трансректальной сонографии в этих областях предстательной железы и, таким образом, снизить вероятность ложноотрицательных результатов, как описано выше. Поскольку соединения можно вводить человеку или животному, таким образом, по существу можно детектировать рак предстательной железы in vivo уже на ранней стадии.

Изобретение в одном из аспектов, таким образом, относится к контрастным веществам для детекции рака предстательной железы у человека или животного. Соединения, которые могут быть использованы в качестве таких контрастных веществ, содержат, по меньшей мере, один направляющий модуль и, по меньшей мере, один детектируемый компонент. Направляющий модуль отличается своей способностью взаимодействовать со специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы.

Термин «специфический молекулярный маркер рака предстательной железы» относится к любому клеточному фактору, о котором известно, что он обладает повышенным уровнем в ходе развития рака предстательной железы. Специалисту в данной области будет понятно, что такие специфические молекулярные мишени рака предстательной железы могут также сверхэкспрессироваться при других типах рака. Соответственно, применимость или пригодность такого молекулярного маркера будет основана на наблюдении того, что маркер наблюдают в повышенных количествах в канцерогенной ткани предстательной железы по сравнению с нормальной неканцерогенной тканью. Такие маркеры можно выбрать из группы, состоящей из A2M, Akt-1, AMACR, аннексина-2, Bax, Bcl-2, кадхерина-1, каспазы-8, катенина, Cav-1, CD34, CD44, Clar1, Cox-2, CTSB, циклина D1, DD3, DRG-1, EGFR, EphA2, ERGL, ETK/BMK, EZH2, Fas, GDEP, GRN-A, GRP78, GSTP1, гепсина, Her-2/Neu, HSP27, HSP70, HSP90, Id-1, IGF-1, IGF-2, IGFBP-2, IGFBP-3, IL-6, IL-8, KAI1, Ki67, KLF6, KLK2, маспина, MSR1, MXI1, MYC, NF-каппаB, NKX3.1, OPN, p16, p21, p27, p53, PAP, PART-1, PATE, PC-1, PCGEM1, PCTA-1, PDEF, P13K p85, P13K p110, PIM-1, PMEPA-1, PRAC, простазы, простатина, простеина, PSA, PSCA, PSDR1, PSGR, PSMA, PSP94, PTEN, RASSF1, RB1, РНКазы-L, RTVP-1, ST7, STEAP, TERT, TIMP1, TIMP2, TMPRSS2, TRPM2, Trp-p8, UROC28, VEGF (Tricoli et al., см. выше, deKok et al., см. выше). Их также можно выбрать из группы, состоящей из PTRF, EB1, интегрина-5-альфа, киназы P13, PAK3, ABP280, MCAM, TROY, миозина VI, AMACR, HSP60, CDK7, TPD52, BRG1, BUB3, PSA, MSH2, GS28, plCln, аурора-киназы A, RBBP, CK1, ERAB, XIAP (Varambally et al., (2005) Cancer Cell, 8, 393-406).

В предпочтительном варианте осуществления такая специфическая молекулярная мишень рака предстательной железы будет представлять собой белок, такой как вышеупомянутые GRN-A, GSTPI, PSCA, PSMA, DD3 и TERT, которые не только сверхэкспрессируются в ткани рака предстательной железы, но присутствуют в основном в злокачественной канцерогенной ткани.

Особенно предпочтительной специфической молекулярной мишенью рака предстательной железы для детекции рака предстательной железы является повышенная экспрессия TERT. Известно, что большое количество видов рака, включая рак предстательной железы, до некоторой степени характеризуется повышением экспрессии фермента теломеразной обратной транскриптазы (теломеразы, TERT), который в норме обеспечивает стабильность и целостность генома в клетках, но который отсутствует в нереплицирующихся клетках.

Термин «направляющий модуль» относится к любому молекулярному компоненту, который способен специфически взаимодействовать с одним из вышеупомянутых специфических структур молекулярных мишеней рака предстательной железы. Таким образом, такие направляющие модули могут представлять собой антитела, которые специфически распознают специфические молекулярные мишени рака предстательной железы, такие как GRN-A, GSTPI, PSCA, PSMA, DD3 и TERT. Такие антитела могут быть моноклонального или поликлонального происхождения. Если используют моноклональные антитела, то они могут происходить от мыши или крысы. Антитела могут также быть химерными, гуманизированными антителами, антителами человека, Fab-фрагментами, одноцепочечными антителами, или димерными антителами, или химерными антителами человек-мышь.

Аналогично антителам, полипептиды или пептиды можно использовать в качестве направляющего модуля при условии, что (поли)пептиды способны к взаимодействию со специфической молекулярной мишенью рака предстательной железы, такой как вышеупомянутые белки. Особенно предпочтительно использование полипептидов и пептидов, которые могут взаимодействовать с TERT.

Для целей настоящего изобретения полипептид, как правило, будет обозначать полипептиды и белки, которые содержат более 20 аминокислот, соединенных пептидными связями. Пептиды будут содержать от 2 до 19 аминокислот, соединенных пептидными связями. Предпочтительно, пептиды могут быть короче, и предпочтительная длина пептида будет находиться в диапазоне приблизительно от 5 до 17 и от 10 до 15 аминокислот, соединенных пептидными связями. Следует понимать, что это не означает, что термины «полипептиды» и «пептиды» ограничены существующими в природе аминокислотами. Более того, использование терминов «полипептиды» и «пептиды» также предусматривает использование аминокислот, которые дополнительно модифицированы, например, для придания повышенной стабильности или новых химических реакционных способностей. Также предусмотрено использование гликозилированных пептидов и полипептидов. Направляющий модуль может также содержать пептидомиметики.

Аналогично, направляющий модуль может быть выбран из макромолекул, таких как гиалуроновая кислота, апатит и дерматансульфат.

Специалист в данной области может также рассмотреть использование нуклеиновых кислот в качестве направляющих модулей при условии, что эти нуклеиновые кислоты способны к взаимодействию со специфическими молекулярными мишенями рака предстательной железы. Такие нуклеиновые кислоты могут представлять собой аптамеры, антисмысловые ДНК/РНК, пептидные нуклеиновые кислоты (ПНК), малые интерферирующие РНК и т.д. Специалист в данной области будет также предусматривать использование направляющих модулей, полученных из нуклеиновых кислот, в которых используют другие связи по сравнению с фосфатными связями в их остове. Направляющие модули, которые основаны на меченых нуклеиновых кислотах с меткой, являющейся контрастным веществом для MRI, веществом для ¹⁹F-магнитной резонансной томографии или ¹⁹F-NMR, радиоактивным фармацевтическим средством, веществом для ультразвукового исследования, веществом для оптического анализа изображений или веществом для рентгенографии, и для которых TERT является мишенью, не являются частью изобретения, при условии, что рассматриваются контрастные вещества. Они, однако, являются частью изобретения при условии, что рассматривается применение таких соединений для изготовления фармацевтических препаратов для диагностики рака предстательной железы или в способах диагностики рака предстательной железы.

Липиды, такие как фосфолипиды, лектины, такие как, например, лейкозид-стимулирующий лектин, и сахариды можно также использовать в качестве направляющего модуля.

Конечно, можно также использовать низкомолекулярные органические соединения, которые специфически взаимодействуют со специфическими молекулярными мишенями рака предстательной железы, такими как описанные выше. Эти низкомолекулярные органические соединения могут быть получены из коммерчески доступных библиотек соединений.

Таким образом, любой тип молекулярного объекта, который способен к взаимодействию со специфической молекулярной мишенью рака предстательной железы, можно использовать в качестве направляющего модуля. Предпочтительно, специалист в данной области будет рассматривать такие направляющие модули, о которых известно, что они легко проникают через клеточную мембрану или тканевые барьеры, и которые, таким образом, могут легко проникать в предстательную железу и ткани предстательной железы. По этой причине особенно предпочтительно использование довольно коротких полипептидов и, в частности, пептидов, пептидомиметиков и низкомолекулярных органических соединений.

При использовании TERT в качестве специфической молекулярной мишени рака предстательной железы можно применять, например, низкомолекулярные ингибиторы ферментативной активности TERT. Такие предпочтительные направляющие модули включают, например, 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин, дизамещенные антрахиноны, флуореноны, акридины, соединения на основе тетрациклов, G-квадруплексные ингибиторы на основе порфирина и диимид перилентетракарбоновой кислоты.

Понятно, что в случае других специфических молекулярных мишеней рака предстательной железы, таких как вышеупомянутые GRN-A, GSTPI, PRCA, PCMA и DD3, использование направляющего модуля, который получен из пептида или низкомолекулярного органического соединения, также предпочтительно при условии, что такие направляющие модули более подходят для легкого проникновения в ткань предстательной железы.

Соединения согласно изобретению, которые можно применять в качестве контрастного вещества для детекции рака предстательной железы, не только содержат вышеописанный направляющий модуль, но также, по меньшей мере, один компонент для детекции. Этот детектируемый компонент может представлять собой молекулярный компонент, который можно детектировать с использованием технологий анализа молекулярных изображений как тех, которые известны в данной области.

Для целей настоящего изобретения «анализ молекулярных изображений» в широком смысле обозначает характеристику и измерение биологических процессов и структур у живых животных, в органах, в ткани и на клеточном или молекулярном уровне. Разновидности анализа молекулярных изображений, которые, в частности, можно использовать для целей настоящего изобретения, основаны на радионуклидном, магнитно-резонансном и оптическом анализе изображений.

Нуклидные технологии в медицине включают однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), позитронно-эмиссионную томографию (PET) и позитронно-эмиссионную томографию-компьютерную томографию (PET-CT). Оптический анализ изображений основан в значительной степени на использовании компонентов для детекции, которые излучают при подходящем возбуждении, предпочтительно в видимом или ультрафиолетовом спектре. Для оптического анализа изображений можно использовать микроскопию, такую как, например, лазерную сканирующую электронную микроскопию или флуоресцентную микроскопию. Использование оптической когерентной томографии можно также применять для визуальной оценки индивидуальных клеток или молекулярных событий, такой как детекция специфической молекулярной мишени рака предстательной железы, как описано в данном документе. Таким образом, для целей настоящего изобретения детектируемый компонент может представлять собой любой молекулярный компонент, который можно детектировать с использованием вышеупомянутых технологий, включая MRI, PET, SPECT, PET-CT, ультразвуковые, рентгеновские и оптические способы, такие как, например, флуоресцентная микроскопия. Некоторые из этих способов будут описаны более подробно.

Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

Один из предпочтительных вариантов осуществления детекции взаимодействия между направляющим модулем и специфическим молекулярным маркером рака предстательной железы основан на использовании конфокальной лазерной сканирующей микроскопии, в которой в дополнительном предпочтительном варианте осуществления можно использовать источники УФ-излучения. Конфокальная микроскопия предоставляет несколько преимуществ по сравнению с общепринятой оптической микроскопией, где одним из наиболее важных преимуществ является устран