Замещенные гидрированные тиено-пирроло [3,2-c] пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения

Замещенные гидрированные тиено-пирроло [3,2-c] пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, «молекулярных инструментов» и лекарственных кандидатов, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим темплейты 5,6,7,8-тетрагидро-4H-[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина А и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина В, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения, биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам», активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).

С целью разработки новых биологически активных веществ авторами изобретения выполнены широкие исследования по синтезу новых 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, которые обладают широким спектром биологической активности, включающей GPCR рецепторы (GPCR), ионные каналы и нейротрансмиттерные транспортеры.

В литературе авторы не обнаружили примеров соединений, включающих 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридиновый темплейт B, а среди соединений, включающих темплейт A, известно одно соединение - этиловый эфир 2,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено [2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбоновой кислоты (А1) [В.И.Шведов, Ю.И.Трофимкин, В.К.Васильева. А.Н.Гринев, «Функциональные производные тиофена». Химия гетероциклических соединений, 1975, №10, 1324-1327]. Соответственно в научной и патентной литературе отсутствуют какие-либо сведения о биологической активности этих гетероциклических соединений.

В результате проведенных исследований изобретатели впервые синтезировали большую группу неизвестных ранее замещенных 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, обладающих физиологической активностью. Настоящее изобретение относится к новым 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, их рацематам, их оптическим изомерам, их геометрическим изомерам их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые составляют один из аспектов настоящего изобретения, к биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам», активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные: арилциклоалкил, гетероарилциклоалкил, арилциклоалкенил, гетероарилциклоалкенил, арилгетероциклил, гетероарилгетеоциклил, арилгетероцикленил, гетероарилгетероцикленил.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированные: гетероарилциклоалкенил, гетероарилциклоалкил, гетероарилгетероцикленил, гетероарилгетероциклил, арилциклоалкенил, арилциклоалкил, арилгетероцикленил;

гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Аралкенил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой.

«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.

Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями арила являются галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, CF₃, OCF₃.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.

«1,2-Винильный радикал» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определены в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. Предпочтительными заместителями гетероарила являются галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, CF₃, OCF₃.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает HO-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей аминогруппы» определено в данном разделе.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aN=, R_k ^aR_k+1 ^aN-алкил-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)- или R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R_k ^aR_k+1 ^aN-, в котором R_k ^a может быть ацил или ароил, а значение R_k+1 ^a определено выше, или «заместителей циклической системы» являются R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)- или R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, в котором R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.

«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный C₁-C₇алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C₁-C₇алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «Защитные группы» описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-C₇алкил, C₂-C₇алкенил, C₂-C₇алкинил, C₁-C₇алкокси, C₇-C₁₂аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C₇-C₁₂гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C₇-C₁₂алкарил, C₃-C₁₀циклоалкил, C₃-C₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂акоксиалкил, C₂-C₁₀алкилсульфинил, C₂-C₁₀алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇алкил)_n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями, арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C₁-C₇алкил, C₂-C₇алкенил, C₂-C₇алкинил, C₁-C₇алкокси, C₇-C₁₂аралкил, C₇-C₁₂алкарил, C₃-C₁₀циклоалкил, C₃-C₁₀циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C₁-C₇алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇алкил)_n, арил, замещенный инертными арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

«Лиганды» представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Метиленовый радикал» означает -CH₂- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«1,3-Пропиленовый радикал» означает -CH₂-CH₂-CH₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.

«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или R_k ^aR_k+1 ^aN, значение которых определено в данном разделе.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.

«1,2-Этиленовый радикал» означает -CH₂-CH₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

Целью настоящего изобретения являются неизвестные ранее замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, обладающие биологической активностью.

Поставленная цель достигается замещенными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами общей формулы 1, их геометрическими изомерами, смесями их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемыми солями,

где Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл;

W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2-ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой;

R1 и R2 представляют собой водород, C₁-C₄алкил, галоген или CH₂OH;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный азагетероарил;

R4 представляет собой C₁-C₄алкил, CO₂C₂H₅ или CO₂C(CH₃)₃;

R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C₁-C₄алкил, или

R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, а R7 представляют собой водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, а R6 представляют собой водорода.

Предпочтительными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами являются замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4H-[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 2 и замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-5H-[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 3,

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

Предпочтительными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами являются соединения общей формулы 1.1-1.14, 2.1-2.14, 3.1-3.14

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинами являются:

2,7-диметил-4-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(1),

4-бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1),

2,7-диметил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1),

(7-метил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-метанол 2.6(2),

2,7-диметил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(3),

4-(3-метилбензил)-3-метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(3),

3,5,7-триметил-4-[2-(пиридин-3-ил)этил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(4),

2-(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенил-этанол 2.7(1),

(E)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(1),

(Z)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(1),

2-(2,5,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(6-метилпиридин-3-ил)-этанол 2.7(3),

(E)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(3),

(Z)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(3),

2,7-диметил-4-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1),

2-метил-7-(3-фторбензил)-4-циннамил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(1)

(E)-3,7-диметил-4-[3-(п-толил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(2)

(E)-2,7-диметил-4-[3-(3-хлорфенил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(3)

2,7-диметил-4-(3-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(1),

3,7-диметил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил)]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(3),

2,6,7,8-тетраметил-4-[3-(3-хлорфенил)пропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(4),

7-метил-4-(пиридил-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(2),

4-бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2),

7-метил-4-фенетил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3),

2-(7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенил-этанол 2.7(2),

7-метил-4-п-толил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(4),

4-(6-метилпиридин-3-илметил)-6,7,8-триметил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(4),

7-метил-4-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(5),

2-(5,7-диметил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 2.7(4),

(E)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(2),

(Z)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(2),

7-метил-4-фенилэтинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(2),

(Е)-7-метил-4-[3-(м-толил)аллил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(4),

(E)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(4),

(Z)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3:4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(4),

6,7,8-триметил-4-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(3),

(E)-7-метил-4-[3-(п-толил)аллил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(5)

7-метил-4-(3-фенилпропил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(2),

7-метил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(5),

7-метил-4-[3-(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(6),

2,10-диметил-4-(пиридин-3-илметил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9-эпиминоциклогепта[b]тиено[2,3-d]пиррол 2.13(1)

9-бензил-4-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8,-тетрагидро-4H-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(1)

2-хлор-9-метил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(2)

Более предпочтительными 4,5,6,7-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинами являются:

2,5-диметил-8-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(1),

8-бензил-2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(1),

2,5-диметил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(1),

(5-метил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-метанол 3.6(2),

2,5-диметил-8-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(3),

8-(пиридин-4-илметил)-3-метил-5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(3),

2,5,7-триметил-8-(4-хлорфенетил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(4),

2-(2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-фенил-этанол 3.7(1),

(E)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1),

(Z)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(1),

2-(2,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-п-толил-этанол 3.7(3),

(E)-2-метил-5-этил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(3),

(Z)-2-метил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(3),

2,5-диметил-8-фенилэтинил-4,5,6,