Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения и предупреждения потери слуха

Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения и предупреждения потери слуха

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению индивидуума с диагностированной потерей слуха, включающему введение индивидууму эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана.

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов, страдающих потерей слуха, и предупреждения потери слуха у пациентов.

Потеря слуха и/или нарушение слуха могут быть вызваны широким диапазоном биологических и экологических факторов. Потеря слуха также имеет варьирующуюся и сложную этиологию. Формы потери слуха/нарушения слуха включают акустическую травму, вызванную шумом потерю слуха, нейросенсорную потерю слуха, смешанную потерю слуха, не уточненную потерю слуха, ототоксическую потерю слуха, потерю слуха, вызванную лекарственным средством, потерю слуха, вызванную химическими соединениями окружающей среды, потерю слуха, вызванную раком, потерю слуха, вызванную хирургическим вмешательством, потерю слуха, вызванную облучением, потерю слуха, вызванную инфекцией, внезапную (идиопатическую) потерю слуха, расстройство обработки слуховых сигналов и старческую тугоухость.

Вызванная шумом потеря слуха может быть вызвана острыми или хроническими состояниями. Длительное воздействие избыточного шума является более частой причиной потери слуха, вызванной шумом; однако такая потеря слуха может быть также вызвана крайне громкими звуками.

Нейросенсорная потеря слуха возникает вследствие нечувствительности внутреннего уха или нарушения функции слуховой нервной системы. Нейросенсорная потеря слуха может быть вызвана аномалиями слуховых клеток кортиевого органа в улитке.

Ототоксическая потеря слуха может быть вызвана лекарственными средствами, которые повреждают слух (т.е. потеря слуха, вызванная лекарственными средствами). Такие лекарственные средства включают химиотерапевтические (т.е. антинеопластические или противораковые) средства (такие как цисплатин), аминогликозиды (такие как гентамицин), диуретики (такие как нуметанид), салицилаты (такие как аспирин), хинины, NSAIDS (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) и макролидные антибиотики.

Потеря слуха, вызванная химическими соединениями окружающей среды, может быть обусловлена средствами (т.е. химическими соединениями окружающей среды), которые повреждают слуховые органы (такими как бутилнитрит, ртуть или толуол).

Вызванная раком потеря слуха может быть обусловлена опухолями в среднем ухе, а также другими формами рака, которые поражают слуховые органы и/или мозг.

Потеря слуха, вызванная хирургическими вмешательствами, может возникнуть после отологических или не отологических операций, однако механизм(ы), связанные с такой потерей слуха, являются неясными.

Вызванная облучением потеря слуха может быть обусловлена преднамеренным (например, при лучевой терапии) или непреднамеренным воздействием излучения.

Вызванная инфекцией потеря слуха может быть обусловлена инфекциями, поражающими внутреннее ухо и слуховой нерв, а также инфекциями, поражающими среднее ухо. Кроме того, имеется ряд других типов инфекций (например, эпидемический паротит, лаймская болезнь, менингит, инфекции вирусом герпеса, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, СПИД и туберкулез), которые могут привести к потере слуха.

Представляется, что старческая тугоухость частично связана с воздействием шума и характеризуется повышением жесткости основной мембраны и разрушением волосяных клеток, сосудистых полосок, клеток ганглиев и ядер улитки.

Определенные препараты (т.е. ницерголин (опубликованная заявка на патент США № 2007/0123555), циталопрам (Cruz, et al., Laryngoscope, 2004, 114, 1656-1659), L-карнитин (Derin, et al., CHn. Otolaryngol., 2004, 29, 238-241) и D-метионин (Campbell, et al., Hearing Reasearch, 1996, 102, 90-98)) были предложены в качестве возможных средств для лечения различных типов потери слуха; однако существует потребность в фармацевтических продуктах и усовершенствованных способах лечения потери слуха.

Было обнаружено, что 1-аминоалкилциклогексаны, такие как нерамексан (также известный как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан), можно применять при лечении различных заболеваний, в частности при определенных неврологических заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и нейропатическую боль. 1-Аминоалкилциклогексаны, такие как нерамексан, детально описаны в патентах США № 6034134 и 6071966, предмет которых включен в настоящее описание путем ссылки. Считается, что терапевтическое действие 1-аминоалкилциклогексанов, таких как нерамексан, связан с ингибированием воздействий избыточного глутамата на рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) нервных клеток, и по этой причине соединение также классифицируется как антагонист NMDA, или антагонист рецепторов NMDA. Конкретнее, представляется, что нерамексан представляет собой неконкурентный антагонист рецепторов NMDA со сродством от низкого до умеренного, который, как считают, селективно блокирует эксцитотоксические эффекты, связанные с аномальной передачей глутамата.

В патенте США № 6034134 указано, что 1-аминоалкилциклогексаны могут применяться при лечении шума в ушах ввиду их активности в качестве антагонистов рецепторов NMDA.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лечению индивидуума с диагностированной потерей слуха, включающему введение индивидууму эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана).

Еще один аспект изобретения относится к применению производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) для получения лекарственного средства для лечения индивидуума с диагностированной потерей слуха.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения или предупреждения потери слуха у нуждающегося в нем индивидуума, включающему введение эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) в фармацевтически приемлемом носителе.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где потеря слуха выбрана из легкой потери слуха, умеренной потери слуха, тяжелой потери слуха, глубокой потери слуха и глухоты.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где потеря слуха выбрана из акустической травмы, потери слуха, вызванной шумом, нейросенсорной потери слуха, смешанной потери слуха, потери слуха неустановленной этиологии, ототоксической потери слуха, потери слуха, вызванной лекарственными средствами, потери слуха, вызванной химическими соединениями окружающей среды, потери слуха, вызванной раком, потери слуха, вызванной хирургическими вмешательствами, потери слуха, вызванной излучением, потери слуха, вызванной инфекцией, внезапной (идиопатической) потери слуха, расстройства обработки слуховых сигналов и старческой тугоухости.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана представляет собой нерамексан мезилат.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где нерамексан мезилат вводится в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 150 мг/день, или где нерамексан мезилат вводится в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 100 мг/день, или где нерамексан мезилат вводится в дозе от примерно 5 мг до примерно 75 мг/день, или где нерамексан мезилат вводится в дозе от примерно 50 мг до примерно 75 мг/день.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) вводится 1 раз в день, 2 раза в день (2 р/д) или 3 раза в день.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) вводится 2 раза в день.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) вводится в препаративной форме немедленного высвобождения.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) вводится в препаративной форме с модифицированным высвобождением.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения потери слуха, содержащей терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения потери слуха, содержащей терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения потери слуха, содержащей терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) в препаративной форме с немедленным высвобождением.

Еще один аспект изобретения относится к лечению индивидуума с диагностированной потерей слуха, включающему введение индивидууму производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) и, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое средство, которое, как было показано, эффективно при лечении потери слуха.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения или предупреждения потери слуха у нуждающегося в нем индивидуума, включающему введение эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) и дополнительного фармацевтического средства, которое, как было показано, эффективно при лечении или предупреждения потери слуха.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) и дополнительное фармацевтическое средство вводятся совместно.

Еще один аспект изобретения относится к такому способу, где производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) и дополнительное фармацевтическое средство вводятся в одной препаративной форме.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством, которое, как было показано, эффективно для лечения или предупреждения потери слуха и, необязательно, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) в комбинации с другими терапевтическими средствами, и, необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показаны результаты анализа изменения слухового порога после лечения нерамексаном в течение 16 недель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемый в настоящем описании термин «потеря слуха» синонимичен «нарушению слуха» и включает несколько степеней потери слуха (легкую потерю слуха, умеренную потерю слуха, тяжелую потерю слуха, глубокую потерю слуха и глухоту), а также несколько специфических форм, таких как акустическая травма, вызванная шумом потеря слуха, нейросенсорная потеря слуха, смешанная потеря слуха, потеря слуха неопределенной этиологии, ототоксическая потеря слуха, потеря слуха, вызванная лекарственными средствами, внезапная (идиопатическая) потеря слуха, расстройство обработки слуховых сигналов, старческая тугоухость, потеря слуха, вызванная химическими соединениями окружающей среды, потеря слуха, вызванная хирургическим вмешательством, потеря слуха, вызванная раком, потеря слуха, вызванная облучением, и потеря слуха, вызванная инфекцией.

Термин «производное 1-аминоалкилциклогексана» используется в настоящем описании для определения соединения, которое представляет собой 1-аминоалкилциклогексан или соединение, полученное из 1-аминоалкилциклогексана, например, фармацевтически приемлемые соли 1-аминоалкилциклогексанов. Настоящие производные 1-аминоалкилциклогексана могут быть также описаны как «производные 1-аминоциклогексана».

Производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению могут быть представлены общей формулой (I):

где R* представляет -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹,

где n+m=0, 1 или 2,

где R¹-R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-₆алкила, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-₆алкила, или вместе представляют низший алкилен-(CH₂)_x-, где x=2-5, включая его оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.

Неограничивающие примеры 1-аминоалкилциклогексанов, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, включают

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1(транс),3(транс),5-триметилциклогексан,

1-амино-1(цис),3(цис),5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан (нерамексан),

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-3-этил-l,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламин,

1-амино-1,3,3,5(транс)-тетраметилциклогексан (осевая аминогруппа),

Полугидрат 3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина,

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметил-3(цис)-пропилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,

цис-3-этил-1(транс)-3(транс)-5-триметилциклогексамин,

1-амино-1,3(транс)-диметилциклогексан,

1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)-пропилциклогексан,

1-метил-3(цис)-пропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-трметил-5(транс)-этилциклогексан,

цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламин,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1-метилциклогексан,

N.N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламин,

2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амин,

Полугидрат 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)этиламина,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексан,

1-амино-1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)-изопропилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)-изопропилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)-этилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)-метилциклогексан,

1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,5-триметилциклогексил))пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-цис-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1R,5S)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

и их оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) описаны в патентах США № 6034134 и 6071966. Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) могут применяться в соответствии с изобретением в форме любых их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов и пролекарств, и любые ссылки на производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) в этом описании следует понимать также как относящиеся к таким солям, сольватам, изомерам, конъюгатам и пролекарствам.

Фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения кислотно-аддитивные соли, такие как соли, полученные с хлористоводородной, метилсульфоновой, бромистоводородной, йодистоводородной, перхлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, карбоновой, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, пара-толуолсульфоновой, циклогексансульфоновой, салициловой, пара-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной. Все эти соли (или другие подобные соли) могут быть получены обычными средствами. Природа соли не имеет решающего значения при условии, что она не токсична и по существу не препятствует желательной фармакологической активности.

Термин «аналог» или «производное» используется в настоящем описании в обычном фармацевтическом смысле для обозначения молекулы, которая структурно напоминает эталонную молекулу (такую как нерамексан), но была модифицирована нацеленным и контролируемым методом для замещения одного или более определенных заместителей исходной молекулы альтернативным заместителем, посредством этого генерируя молекулу, которая структурно аналогична эталонной молекуле. Синтез и скрининг аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации слегка модифицированных вариантов известного соединения, которые могут иметь улучшенные или смещенные признаки (такие как более высокая активность и/или селективность воздействия на специфический тип рецептор-мишень, меньшее количество побочных эффектов и т.д.), представляет собой подход к конструированию лекарственного средства, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Термин «лечить» используется в настоящем описании для обозначения ослабления или облегчения, по меньшей мере, одного симптома заболевания у индивидуума. В пределах значения настоящего изобретения термин «лечить» также обозначает остановить, отсрочить начало (т.е. период перед клиническим проявлением заболевания) и/или снизить риск развития или усугубления заболевания.

Термин «терапевтически эффективная» применительно дозы или количества относится к тому количеству соединения или фармацевтической композиции, которое достаточно для получения желательной активности после введения нуждающемуся в нем млекопитающему.

Фраза «фармацевтически приемлемые», используемая в связи с композициями по изобретению, относится к молекулярным структурным элементам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). Предпочтительно, используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые» означает утвержденные регулирующим агентством Федерального правительства или правительства штата или перечисленные в Фармакопее США или в другой признанной фармакопее для применения у млекопитающих, а конкретнее, у людей.

Термин «носитель» применительно к фармацевтическим композициям по изобретению относится к разбавителю, эксципиенту или основе, с которыми вводится активное соединение (например, нерамексан). Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, масло соевых бобов, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобные. Подходящие фармацевтические носители описаны в руководстве "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20^th Edition.

Термин «примерно» или «приблизительно» обычно означает в пределах 20%, альтернативно, в пределах 10%, включая в пределах 5% данной величины или диапазона. Альтернативно, особенно в биологических системах, термин «примерно» означает нахождение примерно внутри определенного распределения (т.е. порядок величины), включая нахождение в пределах фактора из двух значений данной величины.

В сочетании со способами по настоящему изобретению также предоставляются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана). Композиции по изобретению могут, кроме того, содержать носитель или эксципиент (все фармацевтически приемлемые). Композиции могут составляться для введения 1 раз в день, введения 2 раза в день или введения 3 раза в день.

Активный ингредиент (например, нерамексан) композиции по настоящему изобретению может применяться для получения лекарственного средства для лечения, по меньшей мере, одного из указанных расстройств, где лекарственное средство адаптировано или соответствующим образом подготовлено для определенного введения, как раскрыто в настоящем описании (например, для введения 1 раз в день, 2 раза в день или 3 раза в день). С этой целью этикетка упаковки и/или информация для пациента содержит соответствующую информацию.

В соответствии с настоящим изобретением лекарственная форма производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) может представлять собой твердую, полутвердую или жидкую препаративную форму в соответствии со следующим.

Производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению (например, нерамексан) могут вводиться внутрь, местно, парентерально или через слизистые оболочки (например, буккально, путем ингаляции или ректально) в стандартных лекарственных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. В другом варианте осуществления для введения детям производное 1-аминоалкилциклогексана может быть составлено в виде ароматизированной жидкости (например, отдушкой мяты перечной). Производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению могут вводиться перорально в виде капсулы, таблетки или тому подобной лекарственной формы или в виде полутвердой или жидкой препаративной формы (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro).

Для перорального введения в форме таблетки или капсулы производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению (например, нерамексан) могут комбинироваться с нетоксичными, фармакологически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или гидрофосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и тому подобные); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрий-крахмалгликолят); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия), охлаждающие и ароматизирующие агенты, желатин, подслащивающие агенты, натуральные и синтетические смолы (такие как акация, трагакант или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобные.

Таблетки могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и тому подобные. Альтернативно, таблетки могут быть покрыты полимером, который растворяется в легко летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В определенных вариантах осуществления нерамексан включается в состав таблеток немедленного высвобождения (IR) или модифицированного высвобождения (MR). Твердые лекарственные формы немедленного высвобождения обеспечивают возможность высвобождения большей части или всего активного ингредиента в течение короткого периода времени, такого как 60 минут или менее, и делают возможным быстрое поглощение лекарственного средства (препаративные формы немедленного высвобождения 1-аминоалкилциклогексанов, таких как нерамексан, описаны в опубликованных заявках на патент США № 2006/0002999 и 2006/0198884, предмет которых включен в настоящее описание путем ссылки). Твердые пероральные лекарственные формы модифицированного высвобождения обеспечивают возможность длительного высвобождения активного ингредиента в течение продолжительного периода времени для поддержания терапевтически эффективных уровней в плазме в течение аналогичных продолжительных интервалов времени и/или для модификации других фармакокинетических свойств активного ингредиента (препаративные формы модифицированного высвобождения нерамексана описаны в опубликованной заявке на патент США № 2007/0141148, предмет которой включен в настоящее описание путем ссылки). Например, нерамексан мезилат может быть включен в состав лекарственной формы модифицированного высвобождения (включая таблетки модифицированного высвобождения) для обеспечения дозы нерамексана мезилата 50 мг.

Для составления мягких желатиновых капсул производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению (например, нерамексан) может смешиваться, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием указанных выше эксципиентов для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбит, маннит, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы могут также заполняться жидкостями или полутвердыми материалами лекарственного средства.

Производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению (например, нерамексан) могут также вводиться в микросферы или микрокапсулы, например, изготовленные из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA) (см., например, патенты США № 5814344; 5100669 и 4849222; публикации PCT № WO 95/11010 и WO 93/07861). Биологически совместимые полимеры, которые могут использоваться при достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, включают, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляную кислоту, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно-сшитые или амфифатические блок-сополимеры гидрогелей.

Может также применяться препаративная форма производных 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению в полутвердой или жидкой форме. Производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) может составлять от 0,1 до 99 мас.% препаративной формы, конкретнее, от 0,5 до 20 мас.% препаративной формы, предназначенной для инъекций и от 0,2 до 50 мас.% для препаративных форм, подходящих для перорального введения.

В одном варианте осуществления изобретения производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) вводится в препаративной форме модифицированного высвобождения. Лекарственные формы модифицированного высвобождения обеспечивают средство для улучшения соблюдения пациентами предписанного лечения и для гарантии эффективного и безопасного лечения путем снижения частоты неблагоприятных реакций, вызванных лекарственным средством. По сравнению с лекарственными формами немедленного высвобождения лекарственные формы модифицированного высвобождения могут применяться для продления фармакологического действия после введения и для снижения вариабельности концентрации лекарственного средства в плазме в течение интервала между введениями доз посредством этого устраняя или снижая острые пики.

Лекарственная форма модифицированного высвобождения может содержать сердцевину, или покрытую лекарственным средством, или содержащую его. Причем сердцевина затем покрывается полимером, модифицирующим высвобождение, внутри которого диспергировано лекарственное средство. Полимер, модифицирующий высвобождение, постепенно разрушается, высвобождая лекарственное средство с течением времени. Таким образом, самый наружный слой композиции эффективно замедляет и посредством этого регулирует диффузию лекарственного средства через слой покрытия, когда на композицию воздействует водная среда, т.е. желудочно-кишечный тракт. Точная скорость диффузии лекарственного средства главным образом зависит от способности желудочной жидкости проникать через слой покрытия или матрицу и от растворимости самого лекарственного средства.

В другом варианте осуществления изобретения производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) составляется в пероральную, жидкую препаративную форму. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления растворением водой или других подходящим носителем перед применением. Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом составлены для обеспечения контролируемого или отсроченного высвобождения активного соединения. Пероральные жидкие препаративные формы 1-аминоалкилциклогексанов, таких как нерамексан, описаны в международной заявке РСТ № PCT/US2004/037026, предмет которой включен в настоящее описание путем ссылки.

Для перорального введения в жидкой форме производные 1-аминоалкилциклогексана по настоящему изобретению (например, нерамексан) могут комбинироваться с нетоксичными, фармацетически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), супендирующими агентами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрированными пищевыми жирами), эмульгирующими агентами (например, лецитином или акацией), неводными основами (например, миндальным маслом, сложными масляными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил или пропил-пара-гидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и тому подобными. Могут также добавляться стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты (BHA, BHT), пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота)), для стабилизации лекарственных форм. Например, растворы могут содержать от примерно 0,2% до примерно 20 мас.% нерамексана, причем остальное составляет сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно, такие жидкие препаративные формы могут содержать красящие агенты, ароматизирующие агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты.

В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) вводится в пероральном растворе, содержащем консервант, подслащивающий агент, солюбилизатор и растворитель. Пероральный раствор может включать один или более буферов, отдушек или дополнительных эксципиентов. В еще одном варианте осуществления мята перечная или другая отдушка добавляется к пероральной жидкой препаративной форме производного нерамексана.

Для введения путем ингаляции производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) по настоящему изобретению могут быть подходящим образом доставлены в форме подачи аэрозольного спрея из контейнеров или распылителя под избыточным давлением с использованием подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторметана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под избыточным давлением единица дозировки может быть определена обеспечением клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и кассеты, например из желатина, для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут составляться с содержанием порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Растворы для парентеральных видов применения путем инъекции могут быть получены в водном растворе растворимой в воде фармацевтически приемлемой соли активных веществ, предпочтительно, в концентрации примерно от 0,5% до примерно 10 мас.%. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или зубуферивающие агенты и могут быть подходящим образом представлены в ампулах со стандартными дозировками.

Препаративные формы по изобретению могут быть доставлены парентерально, т.е. внутривенным (в/в), интрацеребровентрикулярным (в/ц.в.), подкожным (п/к), внутрибрюшинным (в/б), внутримышечным (в/м), субдермальным (с/д) или внутридермальным (в/д) введением прямой инъекцией, например, посредством болюсной инъекции или непрерывного вливания. Препаративные формы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме порошка для восстановления растворением подходящим носителем, например, стерильной лишенной пирогенов водой, перед применением.

Изобретение также предоставляет фармацевтическую упаковку или набор, содержащий один или несколько контейнеров, содержащих производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) и, необязательно, другие ингредиенты препаративной формы. В определенном варианте осуществления нерамексан представлен в виде перорального раствора (2 мг/мл) для введения с использованием шприца емкостью 2 чайные ложки (дозировка KORC®). Каждый шприц для осуществления перорального введения имеет синие штриховые метки для измерения, причем линии на правой стороне шприца (при обращенном вниз наконечнике) представляют единицы в чайных ложках, а линии слева представляют единицы в мл.

Оптимальное терапевтически эффективное количество может быть определено экспериментально с учетом точного способа введения, формы, в которой вводится лекарственное средство, показания, по которому рекомендуется введение, подвергаемого лечению индивидуума (например, массы тела, состояния здоровья, возраста, пола и т.д.), и предпочтения и опыта ответственного врача или ветеринара.

Стандартные лекарственные формы для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или могут быть получены в форме суппозиториев или удерживающих клизм, содержащих нерамексан в смеси с нейтральной жировой основой, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активные вещества в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Токсичность и терапевтическая эффективность композиций по изобретению могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами у экспериментальных животных, например, определением LD₅₀ (дозы, летальной для 50% популяции) и ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной у 50% популяции). Соотношение между дозами терапевтического и токсического эффектов представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения LD₅₀/E