Антагонисты trpv1 и их применение

Антагонисты trpv1 и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I: или его фармацевтически приемлемые производные, где Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR₁₀;W представляет собой N или С;пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R₄ отсутствует, в противном случае R₄ представляет собой -Н, -ОН, -OCF₃, -галоген, -(C₁-C₆)алкил, -CH₂OH, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂F, -СН(галоген)₂, -CF₃, -OR₁₀, -SR₁₀, -COOH, -COOR₁₀, -C(O)R₁₀, -С(O)Н, -OC(O)R₁₀, -OC(O)NHR₁₀, -NHC(O)R₁₃, -CON(R₁₃)₂, -S(O)₂R₁₀ или -NO₂;R₁₀ представляет собой -(C₁-C₄)алкил;каждый R₁₃ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкенил, -(C₁-C₄)алкинил или -фенил;Ar₁ представляет собой , , , , , , , , , или ;Ar₂ представляет собой , , , , , , , или ;с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;Y₁, Y₂, Y₃ независимо представляют собой С, N или О;где не более чем один из Y₁, Y₂ или Y₃ может быть О и для каждого Y₁, Y₂ и Y₃, который представляет собой N, N связан с одной RZ₁ группой и для каждого Y₁, Y₂ и Y₃, который представляет собой С, С связан с двумя R₁₀ группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (C₁-C₆)алкильных групп, замещенных по всем Y₁, Y₂ и Y₃;R_12a и R_12b независимо представляют собой -Н или -(C₁-C₆)алкил;Е представляет собой =O,=S,=СН(C₁-C₅)алкил, =СН(C₁-C₅)алкенил, -NH(C₁-C₆)алкил или =N-OR₂₀;R₁ представляет собой -Н, -галоген, -(C₁-C₄)алкил, -NO₂, -CN, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -С(галоген)₂, -СН(галоген)₂, -CH₂(галоген), -ОС(галоген)₃, -ОСН(галоген)₂ или -OCH₂(галоген);каждый R₂ независимо представляет собой:(a) -галоген, -ОН, -O(C₁-C₄)алкил, -CN, -NO₂, -NH₂, -(С₁-C₁₀)алкил, -(С₂-C₁₀)алкенил, -(С₂-C₁₀)алкинил, -фенил, или(b) группу формулы Q;где Q представляет собой , , , , , , , , , , или ;Z₁ представляет собой -Н, -OR₇, -SR₇, -CH₂-OR₇, -CH₂-SR₇, -CH₂-N(R₂₀)₂ или -галоген;Z₂ представляет собой -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -CH₂-OR₇, -фенил или -галоген;каждый Z₃ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил или -фенил;Z₄ представляет собой -Н, -ОН, -OR₁₀, -(C₁-C₆)алкил или -N(R₂₀)₂;J представляет собой -OR₂₀, -SR₂₀, -N(R₂₀)₂ или -CN;при условии, что по крайней мере одна R₂ группа представляет собой группу формулы Q и при условии, что когда Z₁ представляет собой -OR₇ или -SR₇, тогда Z₂ не является -галогеном;каждый R₃ независимо представляет собой:(a) -Н, (C₁-C₆)алкил или CH₂OR₇; или(b) две R₃ группы вместе образуют (С₂-С₆)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R₈ групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С₂-С₆)мостика; или(c) две R₃ группы вместе образуют -CH₂-N(R_a)-CH₂- мостик, R_a выбирают из -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(С₃-С₈)циклоалкила, -CH₂-C(O)-R_c, -(CH₂)-C(O)-OR_c, -(CH₂)-C(O)-N(R_c)₂, -(CH₂)₂-O-R_c, -(CH₂)₂-S(O)₂-N(R_c)₂ или -(CH₂)₂-N(R_c)S(O)₂-R_c;R_b выбирают из:(a) -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(С₃-С₈)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(R_c)₂, -N(R_c)-(С₃-С₈)циклоалкила или -N(R_c)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(R_c)-фенила или -N(R_c)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R₇ групп;каждый R_c независимо выбирают из -Н или -(C₁-C₄)алкила;каждый R₇ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₃-C₈)циклоалкил, -(C₅-C₈)циклоалкенил, -фенил, -(C₁-C₆)галогеналкил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-N(R₂₀)₂ или -CON(R₂₀)₂;каждый R₈ и R₉ независимо представляет собой:(a) -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₈)циклоалкил, -(C₅-C₈)циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или(b) -Н, -CH₂C(галоген)₃, -С(галоген)₃, -СН(галоген)₂, -CH₂(галоген), -ОС(галоген)₃, -ОСН(галоген)₂, -OCH₂(галоген), -SC(галоген)₃, -SCH(галоген)₂, -SCH₂(галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N₃, -NO₂, -CH=NR₇, -N(R₇)₂, -NR₇OH, -OR₇, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -OC(O)OR₇, -SR₇, -S(O)R₇ или -S(O)₂R₇;каждый R₁₁ независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -галоген, -N₃, -NO₂, -N(R₇)₂, -CH=NR₇, -NR₇OH, -OR₇, -C(O)R₇, -OC(O)R₇ или -OC(O)OR₇;каждый R₁₄ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₈)циклоалкил, -(C₅-C₈)циклоалкенил, -(C₁-C₆)алкокси-(C₁-C₆)алкил, -фенил, -С(галоген)₃, -СН(галоген)₂, -CH₂(галоген), -(от 3- до 7-членный)гетероцикл, -(C₁-C₆)галогеналкил, -(С₂-С₆)галогеналкенил, -(С₂-С₆)галогеналкинил, -(С₂-С₆)гидроксиалкенил, -(С₂-С₆)гидроксиалкинил, -(C₁-C₆)алкокси(С₂-С₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси(С₂-С₆)алкенил, -(C₁-C₆)алкокси(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкокси(С₃-С₈)циклоалкил, -CN, -ОН, -галоген, -ОС(галоген)₃, -N₃, -NO₂, -CH=NR₇, -N(R₇)₂, -NR₇OH, -OR₇, -SR₇, -O(CH₂)_bOR₇, -O(CH₂)_bSR₇, -O(CH₂)_bN(R₇)₂, -N(R₇)(CH₂)_bOR₇, -N(R₇)(CH₂)_bSR₇, -N(R₇)(CH₂)_bN(R₇)₂, -N(R₇)COR₇, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -OC(O)OR₇, -S(O)R₇ или -S(O)₂R₇, -S(O)₂N(R₇)₂, -SO₂C(галоген)₃, -SO₂ (от 3- до 7-членного)гетероцикл, -CON(R₇)₂, -(C₁-C₅)алкил-С=NOR₇, -(C₁-C₅)алкил-C(O)-N(R₇)₂, -(C₁-C₆)алкил-NHSO₂N(R₇)₂ или -(C₁-C₆)алкил-С(=NH)-Н(R₇)₂;каждый R₂₀ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₆)алкил или -(С₃-С₈)циклоалкил;каждый R₂₁ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₆)алкил, , , или ;каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;n представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;р представляет собой целое число, равное 1 или 2;каждый b независимо представляет собой 1 или 2;q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;r представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;s представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3; и m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

2. Соединение формулы II: или его фармацевтически приемлемое производное, гдеХ представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR₁₀;W представляет собой N или С;пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R₄ отсутствует, в противном случае R₄ представляет собой -Н, -ОН, -OCF₃, -галоген, -(C₁-C₆)алкил, -CH₂OH, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂F, -СН(галоген)₂, -CF₃, -OR₁₀, -SR₁₀, -COOH, -COOR₁₀, -C(O)R₁₀, -С(O)Н, -OC(O)R₁₀, -OC(O)NHR₁₀,-NHC(O)R₁₃,-CON(R₁₃)₂,-S(O)₂R₁₀ или -NO₂;R₁₀ представляет собой -(C₁-C₄)алкил;каждый R₁₃ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкенил, -(C₁-C₄)алкинил или -фенил;Ar₁ представляет собой , , , , , или ;Ar₂ представляет собой , , , , , , , или ;с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;Y₁, Y₂, Y₃ независимо представляют собой С или N;где для каждого Y₁, Y₁ и Y₃, который представляет собой N, N связан с одной R₁₀ группой и для каждого Y₁, Y₂ и Y₃, который представляет собой С, С связан с двумя R₂₀ группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (С₁-С₆)алкильных групп, замещенных по Y₁, Y₂ и Y₃;R_12a и R_12b независимо представляют собой -Н или -(C₁-C₆)алкил;Е представляет собой =O, =S, =СН(C₁-C₅)алкил, =СН(C₁-C₅)алкенил, -NH(C₁-C₆)алкил или =N-OR₂₀;R₁ представляет собой -Н, -галоген, -(C₁-C₄)алкил, -NO₂, -CN, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -С(галоген)₃, -СН(галоген)₂, -CH₂(галоген), -ОС(галоген)₃, -ОСН(галоген)₂ или -OCH₂(галоген);каждый R₂ независимо представляет собой:(a) -галоген, -ОН, -O(C₁-C₄)алкил, -CN, -NO₂, -NH₂, -(С₁-C₁₀)алкил, -(С₂-C₁₀)алкенил, -(С₂-C₁₀)алкинил, -фенил, или(b) группу формулы Q;где Q представляет собой ;Z₁ представляет собой -ОН, -SH, -N(R₂₀)₂, -CH₂-ОН, -CH₂-SH или -CH₂-N(R₂₀)₂;Z₂ представляет собой -Н, -СН₃ или CH₂OR₇ и каждый Z₃ независимо представляет собой -Н или -СН₃;J представляет собой -ОН, -SH или -N(R₂₀)₂;при условии, что по крайней мере одна R₂ группа представляет собой группу формулы Q;каждый R₃ независимо представляет собой:(а) -Н или (C₁-C₆)алкил; или(b) две R₃ группы вместе образуют (С₂-С₆)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R₈ групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С₂-С₆)мостика; или(c) две R₃ группы вместе образуют -CH₂-N(R_a)-CH₂- мостик, R_a выбирают из -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(C₃-C₈)циклоалкила, -CH₂-C(O)-R_c, -(CH₂)-C(O)-OR_c, -(CH₂)-C(O)-N(R_c)₂, -(CH₂)₂-O-R_c, -(CH₂)₂-S(O)₂-N(R_c)₂ или -(CH₂)₂-N(R_c)S(O)₂-R_c;R_b выбирают из:(a) -Н, -(C₁-C₆)алкила, -(С₃-С₈)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(R_c)₂, -N(R_c)-(С₃-С₈)циклоалкила или -N(R_c)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(R_c)-фенила или -N(R_c)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R₇ групп;каждый R_c независимо выбирают из -Н или -(C₁-C₄)алкила;каждый R₇ независимо представляет собой -Н, -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₃-C₈)циклоалкил, -(C₅-C₈)циклоалкенил, -фенил, -(C₁-C₆)галогеналкил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-N(R₂₀)₂ или CON(R₂₀)₂;каждый R₈ и R₉ независимо представляет собой:(a) -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₈)циклоалкил, -(C₅-C₈)циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или(b) -Н, -CH₂C(галоген)₃, -С(галоген)₃, -СН(галоген)₂, -CH₂(галоген), -ОС(галоген)₃, -ОСН(галоген)₂, -OCH₂(галоген), -SC(галоген)₃, -SCH(галоген)₂, -SCH₂(галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N₃, -NO₂, -CH=NR₇, -N(R₇)₂, -NR₇OH, -OR₇, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -OC(O)OR₇, -SR₇, -S(O)R₇ или -S(O)₂R₇;каждый R₁₁ независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C₁-C₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -г