Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Известно рентгеноконтрастное диагностическое средство, применяемое для рентгеноскопии - «Рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом» (Уразлина О.И. Разработка и исследование рентгеноконтрастных и лечебно-диагностических систем с левомицетином, используемых при стенозах тонкого кишечника. Дисс. … канд. фарм. наук. Уфа 1998. С.78-82), при следующих соотношениях ингредиентов: бария сульфат для рентгеноскопии до 2,0; спиртоацетоновый раствор АФЦ - 5%; раствор НМПЭ в гексане 10% 1-3 слоя; медицинский клей «Сульфакрилат» 1-2 слоя.

Наиболее близким аналогом изобретения по составу и достигаемому результату является лечебное средство «Дюспаталин» компании Solvay Pharma, представляющее собой капсулы пролонгированного действия, которые содержат микросферы мебеверина, покрытые двумя слоями (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 2009 г.Издание 15. АстраФармСервис. Стр. Б-567-568). Внешний слой кислотоустойчив, а внутренний состоит из препарата пролонгированного действия. Такое строение позволяет мебеверину высвобождаться на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая ободочную кишку, что очень важно в лечении симптомов синдрома раздраженного кишечника. «Дюспаталин» (мебеверин), содержит на одну капсулу: в качестве действующего вещества 200 мг мебеверина гидрохлорида, в качестве вспомогательных веществ: магния стеарат, метилметакрилата и этилакрилата сополимер (2:1), тальк, гипромеллоза, метакриловой кислоты и этакрилата сополимер (1:1), триацетин, а твердая желатиновая капсула содержит: желатин, титана диоксид (Е171); состав чернил: шеллак (Е904), железа оксид черный (Е172), лецитин соевый (Е 322), пеногаситель. Мебеверин - миотропный спазмолитик, обладающий избирательным действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта: снимает спазм и гиперактивность гладкой мускулатуры. Особенностью препарата является то, что гладкомышечные сокращения подавляются не полностью, благодаря чему сохраняется нормальная перистальтика после подавления гипермоторики. Применение «Дюспаталина» не сопровождается развитием рефлекторной гипотонии кишечника.

Использование препарата позволяет оказывать лечебное воздействие при симптоматическом лечении боли, спазмов, дисфункции и дискомфорта в области кишечника, связанных с синдромом раздраженного кишечника, симптоматическом лечении спазмов органов желудочно-кишечного тракта (в т.ч. обусловленных органическими заболеваниями).

Однако данное средство имеет следующие недостатки. Средство способно оказывать симптоматическое лечебное воздействие на участок кишечника только за счет мебеверина, не обеспечивая при этом одновременно противовоспалительное, стимулирующее регенерацию тканей действие, средство высвобождает мебеверин в кишечнике пролонгировано до 16 часов.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств лечебного действия для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Технический результат при использовании изобретения - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме драже, содержащего оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид, обладающего противовоспалительным, регенерирующим, спазмолитическим и антиоксидантным действиями, с равномерным распределением в кишечнике, с высвобождением действующих веществ в течение 15 минут или контролированным высвобождением действующих веществ в течение 1 часа, полным растворением драже через 2 часа после приема, удобным в использовании, с эффектом пролонгации (ретард).

Указанный технический результат достигается тем, что лечебное средство в форме драже с растворимостью в кишечнике через 2 часа, с ретард-действием в течение 1 часа, характеризуется тем, что состоит из ядра, представляющего собой сахарную крупку, на которое нанесены последовательно слои крахмала картофельного и молочного сахара в соотношении 1:1 с раствором увлажнителя 1: 5% спиртоацетонового раствора ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ), 10% водного раствора картофельного крахмала и 0,1% водного раствора сополимера стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) в соотношении 1:1:1 до диаметра драже 3 мм, слой мебеверина гидрохлорида и 2-3 слоя увлажнителя 1 до диаметра 4 мм, слой крахмала картофельного и молочного сахара в соотношении 1:1 с увлажнителем 1 до диаметра 4,5 мм, слой оксиметилурацила с увлажнителем 1 до диаметра 5 мм, 2-3 слоя 3% водного раствора Коллидона 90F повидона и 0,1% водного раствора ССМА в соотношении 1:1 в качестве увлажнителя 2, 2 слоя мебеверина гидрохлорида с увлажнителем 1 до диаметра 5,5 мм, слой увлажнителя 2, слой оксиметилурацила с увлажнителем 1 до диаметра 6 мм, слой крахмала картофельного и молочного сахара в соотношении 1:1 до диаметра 8 мм, 2-3 слоя раствора АФЦ 5% в качестве увлажнителя 3; 2-3 слоя 64% раствора сахарного сиропа и 1% водного раствора коллидона 25 в соотношении 5:1 в качестве увлажнителя 4 до диаметра драже 8,5-9 мм при следующем соотношении компонентов на 1 драже:

Оксиметилурацил	0,250 г
Мебеверина гидрохлорид	0,200 г
Смесь крахмала картофельного и
молочного сахара в соотношении 1:1	до массы 0,56-0,60 г

Сущность изобретения поясняется следующими иллюстрациями: на фиг.1 изображена структурная схема драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом; на фиг.2 - фото драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом; на фиг.3 - кинетика высвобождения оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида из драже по примеру 1; на фиг.4 - кинетика высвобождения оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида из драже по примеру 2; на табл.1 - показатели хемилюминесценции в модельной системе, генерирующей активные формы кислорода (АФК) при добавлении препаратов по примеру 1; на табл.2 - показатели хемилюминесценции в модельной системе перекисного окисления липидов (ПОЛ) при добавлении препаратов по примеру 1.

Предлагаемые драже предназначены для лечения в месте локализации, так как одновременно высвобождают два действующих вещества оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид. Драже содержат действующее вещество мебеверина гидрохлорид, обладающий спазмолитическим действием, это миотропный спазмолитик, оказывающий прямое действие на гладкую мускулатуру ЖКТ (главным образом толстого отдела кишечника), и устраняющий спазм без влияния на нормальную перистальтику кишечника, и оксиметилурацил, обладающий противовоспалительным, иммуномодулирующим и ускоряющим регенерацию действием; обеспечивают пролонгированное действие лекарственного комплекса за счет поверхностно-активных свойств. В процессе исследований драже с мебеверина гидрохлоридом и оксиметилурацилом выявлено сверхдействие - суммарный антиоксидантный эффект. В целом драже, содержащие оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид, предназначены для функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта с ретард-действием, обладают механизмом высвобождения оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида отсрочено до 2 часов прохождения по тонкому кишечнику и затем равномерно продленным - в течение 1 часа, поскольку время высвобождения действующих веществ программировано. В данном случае драже многослойны: слои действующих веществ чередуются со слоями экспериментально подобранных вспомогательных веществ, которые препятствуют высвобождению оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида до своего разрушения под действием различных факторов в ЖКТ, а именно pH, ферментного состава и температуры. Контролируемое высвобождение действующих веществ обусловлено многослойностью драже, то есть удлиняется время их поступления в биофазу, в свою очередь контролированное высвобождение напрямую зависит от количества высвободившихся действующих веществ - оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида и от параметров, влияющих на процесс высвобождения.

Все компоненты, входящие в состав комплексных драже, разрешены для медицинского применения. Оксиметилурацил (ВФС 42-2730-96). Мебеверина гидрохлорид П-8-242 №009143 17.02.97. Коллидон F90 повидон (НД 42-8482-98) применяется в качестве пролонгирующего и пленкообразующего вещества (производство немецкой фирмой BASF). Коллидон F90 образует матрицу, как гидрофильный компонент регулирует высвобождение лекарственных веществ, улучшает биодоступность действующих веществ. Коллидон 25 (НД 42-8482-98) применяется в качестве пленкообразующего вещества (производство немецкой фирмой BASF). Коллидон 25 применяется в качестве покрытия драже. Сополимер стирола с малеиновым ангидридом или модифицированный стиромаль «Пластигель» редкосшитый водонабухающий полимер (патент №2135187, 1996 г.), (ТУ 6-01-02274010913-01) - продукт сополимеризации стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком, представляет собой порошок белого цвета. Внешний вид 1% раствора сополимера стирола в воде - прозрачная или слегка мутноватая жидкость - гель. Растворим в воде - набухает, растворяется в глицерине, спирте. Молочный сахар (лактоза) (ТУ 9229-128-04610209-2003). Сахар (ГОСТ 21-94). Ацетилфталилцеллюлоза (ФС 42-1263-79). Ацетон (ГОСТ 2603). Спирт этиловый 95% (ФС 42-3072-94). Крахмал картофельный (ГОСТ 7699).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что АФЦ, ССМА и крахмал картофельный благодаря повышенной адгезии к поверхностям обеспечивают надежную фиксацию слоев крахмала картофельного и молочного сахара (1:1) (до массы 0,56-0,60 г), а 3% водный раствор коллидона 90F повидона в сочетании с ССМА 0,1% (1:1) регулирует, обеспечивает пролонгированное ретард-высвобождение, улучшает биодоступность оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида, которые впоследствии накатываются и принимают вид драже, 5% раствор АФЦ обеспечивает кишечнорастворимое покрытие. Сочетание сахарного сиропа 64% и коллидона 25 (5:1) обеспечивает глянцевое прочное сахарное покрытие (коллидон 25 препятствует растрескиванию сахарного покрытия в драже с потерей влаги при высушивании). Придание формы драже с ретард-высвобождением обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Вышеперечисленные компоненты в приведенных соотношениях позволяют получить новый состав лекарственной формы, обладающей стабильностью и регулируемой заданной повременной распадаемостью через 2 часа с контролированным ретард-высвобождением в течение 1 часа оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида, обладающих противовоспалительным действием в кишечнике, иммуномодулирующим, ускоряющим регенерацию и антиоксидантным действием.

Получают предлагаемые комплексные драже следующим образом.

1 стадия. Наращивание слоя крахмала картофельного и молочного сахара (1:1) с раствором увлажнителя 1: АФЦ 5%, крахмал картофельный 10% и водный раствор ССМА 0,1% в соотношении (1:1:1) на сахарную крупку (ядра) до диаметра драже 3 мм в дражировочном котле. Загрузка 25 ядер, скорость вращения 72 об/мин, угол наклона 90°, принудительная подача теплого воздуха для подсушивания. Ядра равномерно увлажняют заранее приготовленным раствором связывающего вещества - увлажнителя 1.

2 стадия. Нанесение 1 слоя мебеверина гидрохлорида (100 мг на 1 драже), и, увлажняя 2-3 раза увлажнителем 1, диаметр 4 мм, драже подсушивают.

3 стадия. Накатка слоя крахмала картофельного и молочного сахара (1:1) с увлажнителем 1, после чего драже подсушивают, диаметр 4,5 мм.

4 стадия. Далее наносят 1-й слой оксиметилурацила (150 мг на 1 драже оксиметилурацил предварительно измельченный и просеянный через сито №61) с увлажнителем 1 и периодически подсушивают теплым воздухом, диаметр драже 5 мм.

5 стадия. Далее наносят слой раствора коллидона 90F повидона - 3% и ССМА 0,1% (1:1) - 2-3 слоя (увлажнитель 2).

6 стадия. Нанесение 2-го слоя мебеверина гидрохлорида (100 мг на 1 драже) с увлажнителем 1 2-3 раза, после чего драже подсушивают, диаметр 5,5 мм.

7 стадия. Покрывают слоем увлажнителя 2 и далее наносят 2-й слой оксиметилурацила (100 мг на 1 драже) с увлажнителем 1, диаметр 6 мм.

Подсушенные драже стандартизировали путем отсеивания от пыли и взвешивания, загружали в дражировочный котел для продолжения технологического процесса. На увлажненные драже в несколько приемов наносили порошок оксиметилурацила при периодическом подсушивании теплым воздухом.

8 стадия. Нанесение слоя наполнителя - крахмала картофельного и молочного сахара (1:1) до диаметра драже 8 мм, драже периодически подсушивают теплым воздухом.

9 стадия. Нанесение слоев раствора АФЦ 5% - 2-3 слоя (увлажнитель 3), драже подсушивают.

10 стадия. Нанесение слоя сахарного покрытия с раствором коллидона 25 1% (увлажнитель 4) - 2-3 слоя, драже подсушивают, диаметр драже 8,5-9 мм.

11 стадия. Оценку качества полученных драже с оксиметилурацилом и мебеверином гидрохлоридом проводят по следующим показателям: внешний вид, подлинность и количественное содержание оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида в драже, средняя масса, диаметр, целостность и прочность, время их распадаемости в искусственных пищеварительных соках, а также скорость высвобождения оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида из лекарственной формы. В многослойной лекарственной форме слои действующих веществ чередуются со слоями вспомогательных веществ, которые препятствуют высвобождению оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида под действием факторов ЖКТ, создавая при этом заданное и контролируемое высвобождение с эффектом пролонгации. Готовую продукцию упаковывают в банки из стекла НС-1 с натягиваемой укупорочной крышкой. Банки упаковывают в групповую или транспортную тару в соответствии с ГОСТ 17768-90, ОСТ 64-071-89 и РД 00001910-6-92.

Полученные драже правильной шарообразной формы, диаметром 7,5-8,5 мм, с гладкой и ровной поверхностью однородного белого цвета или со слегка желтоватым оттенком (Фиг.1, Фиг.2).

Пример 1. Состав на 1 драже массой 0,56-0,60 г: оксиметилурацил - 0,25; мебеверина гидрохлорид - 0,2; молочный сахар и картофельный крахмал (1:1); увлажнитель 1: 10% раствор картофельного крахмала; 0,1% водный раствор ССМА; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% (1:1:1) - 10-15 слоев; увлажнитель 2: 3% водный раствор Коллидона 90F повидона и водный раствор ССМА 0,1% (1:1) - 2-3 слоя; увлажнитель 3: спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 2-3 слоя; увлажнитель 4: раствор сахарного сиропа 64%; раствор коллидона 25 1% (5:1) 2-3 слоя. Драже растворяются через 2 часа, высвобождение оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида пролонгировано - ретард - в течение 1 часа (Фиг.3).

Исследовано влияние на процессы свободнорадикального окисления (СРО) оксиметилурацила (ОМУ) и мебеверина гидрохлорида. Исследуемые препараты в дозировках, сопоставимых с терапевтической - оксиметилурацил 250 мг и мебеверина гидрохлорид 200 мг, добавлялись в модельные системы, в которых инициировалось образование АФК и ПОЛ. В качестве контроля использовали исходные модельные системы без добавления препаратов. Антиокислительная активность (АОА) определялась по степени угнетения хемилюминесценции (ХЛ) (Фархутдинов P.P., Ерохина А.И., Баимбетов Ф.Л. Использование метода регистрации хемилюминесценции для оценки антиокислительной активности пространственно затрудненных фенолов // Фармакология и токсикология антиоксидантов. Сб. научн. тр. - Уфа, 1983. - С.9-13), в присутствии исследуемых веществ, и пересчитывалось в процентном отношении от контроля. В модельной системе, где генерировались АФК, ОМУ и мебеверина гидрохлорид при конечной концентрации вещества 1 мг/мл, достоверно угнетали показатели ХЛ. Наибольший АО эффект, в данной системе, проявил оксиметилурацил, снижая светосумму свечения на 92%. Мебеверина гидрохлорид снижал показатели ХЛ на 34%. При одновременном добавлении в модельную систему ОМУ и мебеверина гидрохлорида показатели хемилюминесценции снижались на 94%. Контроль был принят за 100% (Табл.1).

Для оценки действия ОМУ и мебеверина гидрохлорида на ПОЛ их добавляли к липидам куриного желтка, сходным по составу с липидами крови. В модельной системе липосом препараты в концентрации 1 мг/мл проявили себя по-разному: ОМУ снижал показатели ХЛ на 70%, мебеверина гидрохлорид снизил показатели свечения на 40%. При одновременном добавлении в модельную систему ПОЛ ОМУ и мебеверина гидрохлорида показатели хемилюминесценции снижались на 45%. Контроль был принят за 100% (Табл.2).

Методом регистрации ХЛ модельных систем, в которых протекают реакции СРО - генерация АФК и ПОЛ - была оценена антиокислительная активность оксиметилурацила и мебеверина. Впервые было выявлено, что изученные нами препараты обладают антиоксидантными свойствами и могут быть рекомендованы помимо основного лечебного действия еще и для профилактики и коррекции процессов свободнорадикального окисления.

Пример 2. Состав на 1 драже массой 0,56-0,60 г: оксиметилурацил - 0,25; мебеверина гидрохлорид - 0,2; молочный сахар и картофельный крахмал (1:1); увлажнитель 1: 10% раствор картофельного крахмала; 0,1% водный раствор ССМА; (1:1) - 10-15 слоев; увлажнитель 2: 3% водный раствор Коллидона 90F повидона и водный раствор ССМА 0,1% (1:1) - 2-3 слоя; увлажнитель 4: раствор сахарного сиропа 64%; раствор коллидона 25 1% (5:1) 2-3 слоя. Изготавливают драже аналогичным образом, но отсутствует кишечнорастворимое покрытие. Драже растворяется через 15 минут, драже не растворяется в кишечнике, а растворяется в желудке (Фиг.4). Антиоксидантное действие драже аналогичное.

Пример 3. Состав на 1 драже массой 0,56-0,60 г: оксиметилурацил - 0,25; мебеверина гидрохлорид - 0,2; молочный сахар и картофельный крахмал (1:1); увлажнитель 1: 10% раствор картофельного крахмала; 0,1% водный раствор ССМА; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% (1:1:1) - 10-15 слоев; увлажнитель 3: спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 2-3 слоя; увлажнитель 4: раствор сахарного сиропа 64%; раствор коллидона 25 1% (5:1) 2-3 слоя. Изготавливают драже аналогичным образом, но отсутствует 3% водный раствор коллидона 90F повидона. Драже растворяется через 1 час, высвобождение оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида начинается через 1 час после попадания в кишечник и продолжается в течение 15 минут, растворение драже через 1,5 часа также позволяет достичь местное лечебное действие оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида при комплексной терапии функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Пример 4. Состав на 1 драже массой 0,56-0,60 г: оксиметилурацил - 0,25; мебеверина гидрохлорид - 0,2; молочный сахар и картофельный крахмал (1:1); увлажнитель 1: 10% раствор картофельного крахмала; 0,1% водный раствор ССМА; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% (1:1:1) - 10-15 слоев; увлажнитель 2: 3% водный раствор Коллидона 90F повидона и водный раствор ССМА 0,1% (1:1) - 2-3 слоя; увлажнитель 3: спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 2-3 слоя; увлажнитель 4: раствор сахарного сиропа 64% 2-3 слоя. Драже растворяются через 2 часа, высвобождение оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида пролонгировано - ретард - в течение 1 часа. Изготавливают драже аналогичным образом, но покрытие производят сахарным сиропом 64% без раствора коллидона 25 1%, в результате чего при высушивании драже отмечены трещины на их поверхности, что объясняется потерей влаги в процессе сушки, появляются кристаллы сахара и неравномерное покрытие. Растворимость драже через 2 часа, высвобождение оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида пролонгировано, в течение 1 часа.

Пример 5. Состав на 1 драже массой 0,56-0,60 г: оксиметилурацил - 0,25; мебеверина гидрохлорид - 0,2; молочный сахар и картофельный крахмал (1:1); увлажнитель 1: 0,3% водный раствор ССМА; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% (1:1) - 10-15 слоев; увлажнитель 2: 5% водный раствор Коллидона 90F повидона и водный раствор ССМА 0,3% (1:1) - 2-3 слоя; увлажнитель 3: спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 2-3 слоя; увлажнитель 4: раствор сахарного сиропа 64%; раствор коллидона 25 1% (5:1) 2-3 слоя. Изготавливают драже аналогичным образом, но отмечены затруднения при наслаивании действующих и вспомогательных веществ, неудовлетворительная адгезия. Драже при высушивании были хрупкие и растрескивались. Драже неудовлетворительно растворяется, имеет неудовлетворительный внешний вид.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения растворимости и эффективности лечения является состав комплексных драже, описанный в примере 1.

Клинические испытания показали, что количество используемого препарата при данном соотношении компонентов и пролонгированное высвобождение оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу, в практической медицине - в абдоминальной хирургии, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать пациентам индивидуально необходимое количество драже с контролированным временем растворения для самостоятельного лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта и коррекции процессов свободнорадикального окисления, что делает заявляемые драже перспективной лекарственной формой в практической хирургии. После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества разработанных драже планируется оформление фармакопейной статьи.

Таблица 1
ДРАЖЕ С ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ И МЕБЕВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Проба	Светосумма, %	Максимальная светимость, %
Контроль	100%	100%
Оксиметилурацил	8±2	7±2
Мебеверина гидрохлорид	66±3	74±8
Оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид	6±2	6±2

Таблица 2
ДРАЖЕ С ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ И МЕБЕВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Проба	Светосумма, %	Максимальная светимость, %
Контроль	100%	100%
Оксиметилурацил	30±2	29±2
Мебеверина гидрохлорид	60±3	63±3
Оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид	55±3	57±3

Лечебное средство в форме драже с растворимостью в кишечнике через 2 ч, с ретард действием в течение 1 ч, характеризующееся тем, что оно состоит из ядра, представляющего собой сахарную крупку, на которое нанесены последовательно слои крахмала картофельного и молочного сахара в соотношении 1:1 с раствором увлажнителя 1: 5%-ного спиртоацетонового раствора ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ), 10%-ного водного раствора картофельного крахмала и 0,1%-ного водного раствора сополимера стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) в соотношении 1:1:1 до диаметра драже 3 мм, слой мебеверина гидрохлорида и 2-3 слоя увлажнителя 1 до диаметра 4 мм, слой крахмала картофельного и молочного сахара в соотношении 1:1 с увлажнителем 1 до диаметра 4,5 мм, слой оксиметилурацила с увлажнителем 1 до диаметра 5 мм, 2-3 слоя 3%-ного водного раствора Коллидона 90F повидона и 0,1%-ного водного раствора ССМА в соотношении 1:1 в качестве увлажнителя 2, 2 слоя мебеверина гидрохлорида с увлажнителем 1 до диаметра 5,5 мм, слой увлажнителя 2, слой оксиметилурацила с увлажнителем 1 до диаметра 6 мм, слой крахмала картофельного и молочного сахара в соотношении 1:1 до диаметра 8 мм, 2-3 слоя раствора АФЦ 5%-ного в качестве увлажнителя 3, 2-3 слоя 64%-ного раствора сахарного сиропа и 1%-ного водного раствора коллидона 25 в соотношении 5:1 в качестве увлажнителя 4 до диаметра драже 8,5-9 мм при следующем соотношении компонентов на 1 драже, г:

Оксиметилурацил	0,250
Мебеверина гидрохлорид	0,200

Смесь крахмала картофельного и молочного

сахара в соотношении 1:1

до массы 0,56-0,60